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Receptor de dopamina D2

El receptor de dopamina D2 , también conocido como D2R , es una proteína que, en los humanos, está codificada por el gen DRD2 . Después de que el trabajo del laboratorio de Paul Greengard sugiriera que los receptores de dopamina eran el lugar de acción de los fármacos antipsicóticos, varios grupos, incluidos los de Solomon Snyder y Philip Seeman, utilizaron un fármaco antipsicótico radiomarcado para identificar lo que ahora se conoce como el receptor de dopamina D 2 . . [5] El receptor de dopamina D 2 es el receptor principal de la mayoría de los fármacos antipsicóticos . Se ha determinado la estructura de DRD2 en complejo con el antipsicótico atípico risperidona . [6] [7]

Función

Los receptores D2 están acoplados al subtipo Gi de proteína G. Este receptor acoplado a proteína G inhibe la actividad de la adenilil ciclasa . [8]

En ratones, la regulación de la expresión superficial de D2R por el sensor 1 de calcio neuronal (NCS-1) en la circunvolución dentada está implicada en la exploración, la plasticidad sináptica y la formación de la memoria. [9] Los estudios han demostrado funciones potenciales para D2R en la recuperación de recuerdos de miedo en la corteza prelímbica [10] y en el aprendizaje de discriminación en el núcleo accumbens . [11]

En moscas, la activación del autorreceptor D 2 protegió a las neuronas de dopamina de la muerte celular inducida por MPP + , una toxina que imita la patología de la enfermedad de Parkinson . [12]

Si bien los niveles óptimos de dopamina favorecen la estabilización cognitiva del D1R, es el D2R el que media la flexibilidad cognitiva en los humanos. [13] [14] [15]

Isoformas

El corte y empalme alternativo de este gen da como resultado tres variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas . [dieciséis]

La forma larga ( D2Lh ) tiene la secuencia "canónica" y funciona como un receptor postsináptico clásico . [17] La ​​forma corta ( D2Sh ) es presináptica y funciona como un autorreceptor que regula los niveles de dopamina en la hendidura sináptica. [17] El agonismo de los receptores D2sh inhibe la liberación de dopamina; el antagonismo aumenta la liberación dopaminérgica . [17] Una tercera forma D2 (más larga) difiere de la secuencia canónica donde 270V se reemplaza por VVQ. [18]

Formas activas e inactivas.

Los confórmeros D2R están equilibrados entre dos estados completamente activo (D 2 High R) e inactivo (D 2 Low R), mientras están en complejo con un ligando agonista y antagonista , respectivamente.

El confórmero monomérico inactivo de D 2 R en la unión con risperidona se informó en 2018 ( PDB ID: 6CM4). Sin embargo, la forma activa, que generalmente está unida a un agonista, aún no está disponible y en la mayoría de los estudios se implementa el modelado de homología de la estructura. La diferencia entre el receptor acoplado a proteína G activo e inactivo se observa principalmente como cambios conformacionales en la mitad citoplasmática de la estructura, particularmente en los dominios transmembrana (TM) 5 y 6. Las transiciones conformacionales ocurridas en los extremos citoplasmáticos se deben a el acoplamiento de la proteína G al bucle citoplasmático entre las TM 5 y 6. [19]

Se observó que los ligandos agonistas o antagonistas de D 2 R revelaron mejores afinidades de unión dentro del dominio de unión a ligando del D 2 R activo en comparación con el estado inactivo. Demostró que el dominio de unión al ligando de D 2 R se ve afectado por los cambios conformacionales que ocurren en los dominios citoplasmáticos de TM 5 y 6. En consecuencia, la activación de D 2 R refleja una cooperación positiva en el dominio de unión al ligando.

En los estudios de descubrimiento de fármacos, para calcular las afinidades de unión de los ligandos D2R dentro del dominio de unión, es importante trabajar en qué forma de D2R. Se sabe que se recomienda utilizar los estados activo e inactivo completo para los estudios de agonistas y antagonistas, respectivamente.

Cualquier trastorno en el equilibrio de los estados D2R, que cause problemas en la transferencia de señales entre los sistemas nerviosos, puede conducir a diversos trastornos graves, como la esquizofrenia , [20] el autismo {{citation need}} y la enfermedad de Parkinson {{citation need}}. Para ayudar en el manejo de estas condiciones, el equilibrio entre los estados D2R se controla mediante la implementación de ligandos D2R agonistas y antagonistas {{cita requerida}}. En la mayoría de los casos, se observó que los problemas relacionados con los estados D2R pueden tener raíces genéticas y están controlados por terapias farmacológicas {{cita requerida}}. Hasta el momento, no existe un tratamiento seguro para estos trastornos mentales.

Bolsillo alostérico y bolsillo ortostérico.

Hay un sitio de unión ortostérico (OBS), así como un bolsillo de unión secundario (SBP) en el receptor de dopamina 2, y la interacción con el SBP es un requisito para la farmacología alostérica. El compuesto SB269652 es un modulador alostérico negativo del D2R. [21]

Oligomerización de D2R

Se observó que D2R existe en formas diméricas u oligómeros de orden superior. [22] Hay algunas evidencias experimentales y de modelado molecular que demostraron que los monómeros D2R se reticulan desde sus TM 4 y TM 5 para formar confórmeros diméricos. [23] [24]

Genética

Variantes alélicas :

Algunos investigadores han asociado previamente el polimorfismo Taq 1A (rs1800497) al gen DRD2 . Sin embargo, el polimorfismo reside en el exón 8 del gen ANKK1 . [28] Se ha informado que el polimorfismo DRD2 TaqIA está asociado con un mayor riesgo de desarrollar fluctuaciones motoras, pero no alucinaciones en la enfermedad de Parkinson. [29] [30] Se encontró que una variante de empalme en el receptor de dopamina D2 (rs1076560) estaba asociada con discinesia tardía troncal de las extremidades y factor de expresión disminuido de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS) en sujetos con esquizofrenia . [31]

Ligandos

La mayoría de los fármacos antipsicóticos más antiguos , como la clorpromazina y el haloperidol , son antagonistas del receptor D 2 de dopamina , pero, en general, son muy poco selectivos y, en el mejor de los casos, sólo son selectivos para los receptores de la "familia tipo D 2 " y, por tanto, se unen a D 2 . D 3 y D 4 , y a menudo también a muchos otros receptores como los de la serotonina y la histamina , lo que da lugar a una serie de efectos secundarios y los convierte en malos agentes para la investigación científica. De manera similar, los agonistas de dopamina más antiguos utilizados para la enfermedad de Parkinson , como la bromocriptina y la cabergolina , son poco selectivos para un receptor de dopamina sobre otro y, aunque la mayoría de estos agentes actúan como agonistas D 2 , también afectan a otros subtipos. Sin embargo, ahora se encuentran disponibles varios ligandos D 2 selectivos y es probable que este número aumente a medida que avancen las investigaciones.

Agonistas

Agonistas parciales

Antagonistas

D2sh selectivo (autoreceptores presinápticos)

Moduladores alostéricos

Ligandos heterobivalentes

Ligandos duales D 2 AR / A 2A AR

Ligandos funcionalmente selectivos

Interacciones proteína-proteína

Se ha demostrado que el receptor de dopamina D 2 interactúa con EPB41L1 , [50] PPP1R9B [51] y NCS-1 . [52]

Oligómeros receptores

El receptor D2 forma heterodímeros de receptor in vivo (es decir, en animales vivos) con otros receptores acoplados a proteína G ; estos incluyen: [53]

Se ha demostrado que el receptor D2 forma hetorodímeros in vitro (y posiblemente in vivo ) con DRD 3 , [56] DRD 5 , [57] y 5-HT 2A . [58]

Ver también

Notas explicatorias

  1. ^ D2sh-TAAR1 es un heterodímero presináptico que implica la reubicación de TAAR1 desde el espacio intracelular a D2sh en la membrana plasmática , aumento de la afinidad de unión del agonista de D2sh y transducción de señales a través de la vía calcio- PKC - NFAT y PKB independiente de proteína G - GSK3 ruta. [54] [55]

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enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .