Convulsiones tónico-clónicas : Utilizado principalmente en el manejo profiláctico de convulsiones tónico-clónicas con sintomatología compleja (convulsiones psicomotoras). Puede ser necesario un período de dosificación de 5 a 10 días para lograr efectos anticonvulsivos.
Crisis focales : Se utiliza principalmente para proteger contra el desarrollo de crisis focales con sintomatología compleja ( crisis psicomotoras y del lóbulo temporal ). También eficaz en el control de convulsiones focales con síntomas autonómicos.
Crisis de ausencia : No se utiliza en el tratamiento de las crisis de ausencia puras debido al riesgo de aumento de la frecuencia de las crisis. Sin embargo, se puede utilizar en combinación con otros anticonvulsivos durante las convulsiones combinadas de ausencia y tónico-clónicas.
Convulsiones durante la cirugía: un metanálisis de 2018 encontró que el tratamiento antiepiléptico temprano con fenitoína o fenobarbital reducía el riesgo de convulsiones en la primera semana después de la neurocirugía por tumores cerebrales. [12]
Aunque la fenitoína se ha utilizado para tratar las convulsiones en bebés, hasta 2023, su eficacia en este grupo de edad se ha evaluado en un solo estudio. Debido a la falta de un grupo de comparación, la evidencia no es concluyente. [14]
La fenitoína tiene un índice terapéutico estrecho . Su rango terapéutico para el efecto anticonvulsivo y antiarrítmico es de 10 a 20 μg/ml.
Evite administrar formulación intramuscular a menos que sea necesario debido a la muerte de las células de la piel y la destrucción del tejido local.
Los pacientes de edad avanzada pueden mostrar signos más tempranos de toxicidad.
En las personas obesas, se debe utilizar el peso corporal ideal para calcular la dosis.
Embarazo: Embarazo categoría D por riesgo de síndrome de hidantoína fetal y sangrado fetal. Sin embargo, el control óptimo de las convulsiones es muy importante durante el embarazo, por lo que se puede continuar con el medicamento si los beneficios superan los riesgos. Debido a la disminución de las concentraciones del fármaco como resultado de la expansión del volumen plasmático durante el embarazo , es posible que sea necesario aumentar la dosis de fenitoína si solo es una opción para el control de las convulsiones.
Lactancia materna: El fabricante no recomienda la lactancia materna ya que bajas concentraciones de fenitoína se excretan en la leche materna. [17]
Enfermedad hepática: No utilice dosis de carga oral. Considere utilizar una dosis de mantenimiento reducida.
Enfermedad renal: No utilice dosis de carga oral. Puede comenzar con la dosis de mantenimiento estándar y ajustarla según sea necesario.
Se puede observar presión arterial baja grave y ritmos cardíacos anormales con la infusión rápida de fenitoína intravenosa. La infusión intravenosa no debe exceder los 50 mg/min en adultos o 1 a 3 mg/kg/min (o 50 mg/min, lo que sea más lento) en niños. La monitorización cardíaca debe realizarse durante y después de la infusión intravenosa. Debido a estos riesgos, si es posible se debe utilizar fenitoína oral. [18]
Neurológico
En dosis terapéuticas, la fenitoína puede producir nistagmo en la mirada lateral. En dosis tóxicas, los pacientes experimentan nistagmo vertical, visión doble , sedación , dificultad para hablar, ataxia cerebelosa y temblor . [19] Si se suspende abruptamente la fenitoína, esto puede resultar en un aumento de la frecuencia de las convulsiones, incluido el estado epiléptico . [18] [17]
La fenitoína puede acumularse en la corteza cerebral durante largos períodos de tiempo, lo que puede provocar atrofia del cerebelo . El grado de atrofia está relacionado con la duración del tratamiento con fenitoína y no con la dosis del medicamento. [20]
Se sabe que la fenitoína es un factor causal en el desarrollo de la neuropatía periférica . [21]
La fenitoína es un teratógeno conocido , ya que los niños expuestos a la fenitoína tienen un mayor riesgo de sufrir defectos de nacimiento que los niños nacidos de mujeres sin epilepsia y de mujeres con epilepsia no tratada. [27] [28] Los defectos congénitos, que ocurren en aproximadamente el 6% de los niños expuestos, incluyen defectos del tubo neural , defectos cardíacos y anomalías craneofaciales , incluido un puente nasal ancho, labio leporino y paladar hendido y una cabeza más pequeña de lo normal . [28] [29] El efecto sobre el coeficiente intelectual no se puede determinar ya que ningún estudio involucra la fenitoína como monoterapia; sin embargo, las habilidades de lenguaje más deficientes y el desarrollo motor retrasado pueden haberse asociado con el uso materno de fenitoína durante el embarazo. [27] Este síndrome se parece al bien descrito síndrome de alcoholismo fetal . [30] y se ha denominado " síndrome de hidantoína fetal ". Algunos recomiendan evitar la politerapia y mantener la dosis mínima posible durante el embarazo, pero reconocen que los datos actuales no demuestran un efecto de la dosis sobre el riesgo de defectos congénitos. [27] [28] Los datos que actualmente recopila el Registro de Epilepsia y Embarazo con Medicamentos Antiepilépticos algún día podrían responder esta pregunta de manera definitiva.
Cáncer
No hay pruebas convincentes que sugieran que la fenitoína sea un carcinógeno humano . [31] [32] Sin embargo, se han observado anomalías en los ganglios linfáticos, incluidas neoplasias malignas. [33]
Boca
La fenitoína se ha asociado con el agrandamiento gingival (crecimiento excesivo de las encías) inducido por fármacos, probablemente debido a la deficiencia de folato antes mencionada; de hecho, la evidencia de un ensayo controlado aleatorio sugiere que la suplementación con ácido fólico puede prevenir el agrandamiento gingival en niños que toman fenitoína. [34] Las concentraciones plasmáticas necesarias para inducir lesiones gingivales no se han definido claramente. Los efectos consisten en los siguientes: sangrado al sondaje, aumento del exudado gingival , respuesta inflamatoria gingival pronunciada a los niveles de placa, asociada en algunos casos con pérdida ósea pero sin desprendimiento de dientes.
La terapia con fenitoína se ha relacionado con reacciones cutáneas potencialmente mortales, síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Estas afecciones son significativamente más comunes en pacientes con un alelo HLA-B particular , HLA-B*1502 . [35] Este alelo ocurre casi exclusivamente en pacientes con ascendencia en amplias áreas de Asia, incluidos los indios del sur de Asia.
La fenitoína se metaboliza principalmente a su forma inactiva por la enzima CYP2C9 . Las variaciones dentro del gen CYP2C9 que resultan en una disminución de la actividad enzimática se han asociado con mayores concentraciones de fenitoína, así como con informes de toxicidad de medicamentos debido a estas mayores concentraciones. [36] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) señala en la etiqueta del medicamento con fenitoína que, dado que existe evidencia sólida que vincula el HLA-B*1502 con el riesgo de desarrollar SJS o NET en pacientes que toman carbamazepina , se debe considerar evitar la fenitoína como una alternativa a la carbamazepina en pacientes portadores de este alelo. [37]
Sistema inmunitario
Se sabe que la fenitoína causa lupus inducido por fármacos . [38]
La fenitoína puede aumentar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas. Las personas que toman fenitoína deben ser monitoreadas para detectar cualquier cambio en el estado de ánimo, el desarrollo o empeoramiento de la depresión y/o cualquier pensamiento o comportamiento suicida. [17]
Huesos
El uso crónico de fenitoína se ha asociado con una disminución de la densidad ósea y un aumento de las fracturas óseas. La fenitoína induce enzimas metabolizadoras en el hígado. Esto conduce a un aumento del metabolismo de la vitamina D y, por tanto, a una disminución de los niveles de vitamina D. La deficiencia de vitamina D , así como los niveles bajos de calcio y fosfato en la sangre, provocan una disminución de la densidad mineral ósea. [17]
Interacciones
La fenitoína es un inductor de las familias CYP3A4 y CYP2C9 de la enzima P450 responsable de la degradación hepática de diversos fármacos. [40]
Un estudio realizado en 1981 por los Institutos Nacionales de Salud demostró que los antiácidos administrados concomitantemente con fenitoína "alteraban no sólo el grado de absorción sino que también parecían alterar la tasa de absorción. Los antiácidos administrados en un régimen de úlcera péptica pueden disminuir el AUC de una dosis única de Se debe advertir a los pacientes contra el uso concomitante de antiácidos y fenitoína". [41]
La warfarina y la trimetoprima aumentan los niveles séricos de fenitoína y prolongan la vida media sérica de la fenitoína al inhibir su metabolismo. Considere utilizar otras opciones si es posible. [42]
En general, la fenitoína puede interactuar con los siguientes fármacos:
L-DOPA (la fenitoína puede hacer desaparecer el efecto beneficioso de la levodopa).
Farmacología
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de la fenitoína sódica. Los canales de sodio son: 1) Cerrados 2) Abiertos 3) Inactivos (efecto fenitoína)
Se cree que la fenitoína protege contra las convulsiones al provocar un bloqueo dependiente del voltaje de los canales de sodio regulados por voltaje . [43] Esto bloquea la activación repetitiva sostenida de alta frecuencia de potenciales de acción . Esto se logra reduciendo la amplitud de los potenciales de acción dependientes del sodio mediante la mejora de la inactivación en estado estacionario. Los canales de sodio existen en tres conformaciones principales: estado de reposo, estado abierto y estado inactivo.
La fenitoína se une preferentemente a la forma inactiva del canal de sodio. Debido a que el fármaco unido tarda un tiempo en disociarse del canal inactivo, se produce un bloqueo del canal que depende del tiempo. Dado que la fracción de canales inactivos aumenta por la despolarización de la membrana , así como por la activación repetitiva, la unión al estado inactivo por la fenitoína sódica puede producir un bloqueo de los potenciales de acción dependientes del sodio dependiente del voltaje, del uso y del tiempo. [44]
El principal sitio de acción parece ser la corteza motora , donde se inhibe la propagación de la actividad convulsiva. [45] Posiblemente al promover la salida de sodio de las neuronas, la fenitoína tiende a estabilizar el umbral contra la hiperexcitabilidad causada por una estimulación excesiva o cambios ambientales capaces de reducir el gradiente de sodio de la membrana. Esto incluye la reducción de la potenciación post-tetánica en las sinapsis, lo que evita que los focos de convulsiones corticales detonen áreas corticales adyacentes. La fenitoína reduce la actividad máxima de los centros del tronco encefálico responsables de la fase tónica de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas. [18]
Farmacocinética
La cinética de eliminación de fenitoína muestra un comportamiento de eliminación no lineal de orden mixto en concentraciones terapéuticas. Cuando la fenitoína está en baja concentración, se elimina mediante una cinética de primer orden , y en concentraciones altas, mediante una cinética de orden cero . Un pequeño aumento de la dosis puede provocar un gran aumento de la concentración del fármaco a medida que la eliminación se satura. El tiempo para alcanzar el estado estable suele ser superior a 2 semanas. [46] [47] [48] [49]
Historia
La fenitoína (difenilhidantoína) fue sintetizada por primera vez por el químico alemán Heinrich Biltz en 1908. [50]
Biltz vendió su descubrimiento a Parke-Davis, que no le encontró un uso inmediato. En 1938, otros médicos, entre ellos H. Houston Merritt y Tracy Putnam , descubrieron la utilidad de la fenitoína para controlar las convulsiones, sin los efectos sedantes asociados al fenobarbital . [51]
Según las bases farmacológicas de la terapéutica de Goodman y Gilman :
En contraste con el descubrimiento accidental anterior de las propiedades anticonvulsivas del bromuro de potasio y el fenobarbital, la fenitoína fue producto de una búsqueda entre parientes estructurales no sedantes del fenobarbital de agentes capaces de suprimir las convulsiones por electroshock en animales de laboratorio. [52]
Fue aprobado por la FDA en 1953 para su uso en convulsiones.
Jack Dreyfus , fundador del Fondo Dreyfus , se convirtió en uno de los principales defensores de la fenitoína como medio para controlar el nerviosismo y la depresión cuando recibió una receta de Dilantin en 1966. Ha afirmado haber suministrado grandes cantidades de la droga a Richard Nixon a lo largo de los últimos años. década de 1960 y principios de la de 1970, aunque esto es cuestionado por ex asistentes de la Casa Blanca [53] e historiadores presidenciales. [54]
La experiencia de Dreyfus con la fenitoína se describe en su libro, A Remarkable Medicine Has Been Overlooked . [55] A pesar de más de $70 millones en financiamiento personal, su presión para que se evalúe la fenitoína para usos alternativos ha tenido poco efecto duradero en la comunidad médica. Esto se debió en parte a que Parke-Davis se mostró reacio a invertir en un medicamento que se acercaba al final de la vida de su patente, y en parte a los resultados mixtos de varios estudios.
En 2008, el medicamento fue incluido en la Lista de Señales Potenciales de Riesgos Graves de la FDA para ser evaluado más a fondo para su aprobación. La lista identifica medicamentos con los que la FDA ha identificado posibles problemas de seguridad, pero aún no ha identificado una relación causal entre el medicamento y el riesgo enumerado. Para abordar esta preocupación, en noviembre de 2011 se actualizó la sección de Advertencias y Precauciones de la etiqueta de la inyección de Dilantin para incluir información adicional sobre el síndrome del guante morado. [56]
sociedad y Cultura
Ciencias económicas
La fenitoína está disponible como medicamento genérico. [9]
Desde septiembre de 2012, la licencia de comercialización en el Reino Unido está en manos de Flynn Pharma Ltd, de Dublín, Irlanda , y el producto, aunque idéntico, se denomina fenitoína sódica xx mg Flynn Hard Capsules. (Los xx mg en el nombre se refieren a la concentración; por ejemplo, "Fenitoína sódica 25 mg Flynn Hard Capsules"). [57] Las cápsulas todavía se fabrican en la planta de la filial Goedecke de Pfizer en Friburgo , Alemania, y todavía tienen Epanutin impreso en ellas. [58] Después de que Pfizer vendiera la licencia de comercialización en el Reino Unido a Flynn Pharma, el precio de un paquete de 28 cápsulas de fenitoína sódica de 25 mg marcadas con Epanutin aumentó de 66 peniques (alrededor de $0,88) a £15,74 (alrededor de $25,06). Las cápsulas de otras concentraciones también aumentaron de precio por el mismo factor: 2.384%, [59] costando al Servicio Nacional de Salud del Reino Unido £43 millones adicionales (alrededor de $68,44 millones) al año. [60] Las empresas fueron remitidas a la Autoridad de Competencia y Mercados (CMA), que concluyó que habían explotado su posición dominante en el mercado para cobrar precios "excesivos e injustos". [61]
La CMA impuso una multa récord de 84,2 millones de libras al fabricante Pfizer y una multa de 5,2 millones de libras al distribuidor Flynn Pharma y ordenó a las empresas que redujeran sus precios. [62]
Nombres de marca
La fenitoína se comercializa bajo muchas marcas en todo el mundo. [1]
En Estados Unidos, Viatris comercializa Dilantin después de que Upjohn se escindiera de Pfizer. [63] [64] [65]
Investigación
La evidencia provisional sugiere que la fenitoína tópica es útil para la cicatrización de heridas en personas con heridas cutáneas crónicas. [66] [67] Un metanálisis también apoyó el uso de fenitoína en el tratamiento de diversas úlceras. [68]
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Otras lecturas
Dean L, Kane M (2016). "Terapia con fenitoína y genotipos HLA-B * 15:02 y CYP2C9". En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resúmenes de genética médica. Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID 28520374. ID de estantería: NBK385287.
enlaces externos
Traducción al inglés del artículo alemán de 1908 sobre la síntesis de fenitoína de Heinrich Biltz Archivado el 18 de octubre de 2020 en Wayback Machine.
