El diferencial de glóbulos blancos es una prueba de laboratorio que proporciona información sobre los tipos y las cantidades de glóbulos blancos en la sangre de una persona. La prueba, que generalmente se solicita como parte de un hemograma completo (CSC), mide las cantidades de los cinco tipos normales de glóbulos blancos ( neutrófilos , linfocitos , monocitos , eosinófilos y basófilos ), así como los tipos de células anormales si están presentes. Estos resultados se informan como porcentajes y valores absolutos, y se comparan con rangos de referencia para determinar si los valores son normales, bajos o altos. Los cambios en las cantidades de glóbulos blancos pueden ayudar en el diagnóstico de muchas afecciones de salud, incluidas las infecciones virales , bacterianas y parasitarias y los trastornos sanguíneos como la leucemia .
El recuento diferencial de glóbulos blancos se puede realizar con un analizador automático (una máquina diseñada para realizar pruebas de laboratorio) o manualmente, examinando frotis de sangre bajo un microscopio. La prueba se realizaba manualmente hasta que se introdujeron los analizadores diferenciales de glóbulos blancos en la década de 1970, lo que hizo posible el recuento diferencial automático . En el recuento diferencial automático, se carga una muestra de sangre en un analizador, que toma una muestra de un pequeño volumen de sangre y mide varias propiedades de los glóbulos blancos para producir un recuento diferencial. El recuento diferencial manual , en el que se cuentan los glóbulos blancos en un portaobjetos de microscopio teñido , ahora se realiza para investigar resultados anormales del recuento diferencial automático o a pedido del proveedor de atención médica. El recuento diferencial manual puede identificar tipos de células que no se cuentan con métodos automáticos y detectar cambios clínicamente significativos en la apariencia de los glóbulos blancos.
En 1674, Antonie van Leeuwenhoek publicó las primeras observaciones microscópicas de células sanguíneas. Las mejoras en la tecnología de microscopios a lo largo de los siglos XVIII y XIX permitieron identificar y contar los tres componentes celulares de la sangre. En la década de 1870, Paul Ehrlich inventó una técnica de tinción que podía diferenciar entre cada tipo de glóbulo blanco. Dmitri Leonidovich Romanowsky modificó posteriormente la tinción de Ehrlich para producir una gama más amplia de colores, creando la tinción de Romanowsky , que todavía se utiliza para teñir frotis de sangre para diagnóstico diferencial manual.
La automatización del recuento diferencial de glóbulos blancos comenzó con la invención del contador Coulter , el primer analizador hematológico automatizado , a principios de la década de 1950. Esta máquina utilizaba mediciones de impedancia eléctrica para contar las células y determinar sus tamaños, lo que permitía enumerar los glóbulos blancos y rojos. En la década de 1970, se desarrollaron dos técnicas para realizar recuentos diferenciales automatizados: el procesamiento digital de imágenes de portaobjetos de microscopio y las técnicas de citometría de flujo mediante dispersión de luz y tinción celular. Estos métodos siguen utilizándose en los analizadores hematológicos modernos.
El recuento diferencial de glóbulos blancos es un análisis de sangre común que suele solicitarse junto con un hemograma completo . La prueba puede realizarse como parte de un examen médico de rutina ; para investigar ciertos síntomas, en particular aquellos que sugieren una infección o trastornos hematológicos ; [5] [6] o para controlar afecciones existentes, como trastornos sanguíneos y enfermedades inflamatorias. [7]
Cinco tipos de glóbulos blancos se encuentran normalmente en la sangre: neutrófilos , linfocitos , monocitos , eosinófilos y basófilos . [8] Los cambios marcados en las proporciones de estos tipos de células, medidos por el diferencial automático o manual, pueden indicar varias condiciones de salud. [9] Además, los tipos de células que normalmente no se encuentran en la sangre, como las células blásticas , se pueden identificar mediante el diferencial manual. Estos tipos de células se pueden encontrar en trastornos sanguíneos y otros estados patológicos. [10] [11] El diferencial manual también puede identificar cambios en la apariencia de los glóbulos blancos, como los linfocitos reactivos , [12] o características como la granulación tóxica y la vacuolización en los neutrófilos. [13] Los resultados del diferencial de glóbulos blancos se informan como porcentajes y valores absolutos. Los recuentos absolutos generalmente se informan en unidades de células por microlitro (μL) o 10 9 células por litro (L). [6] Luego, los resultados se comparan con los rangos de referencia , que son definidos por laboratorios individuales y pueden variar debido a diferentes poblaciones de pacientes y métodos de prueba. [14]
El hemograma y el análisis diferencial se realizan generalmente en sangre venosa o capilar . Las extracciones de sangre capilar se utilizan generalmente en bebés y personas cuyas venas son de difícil acceso. [15] Para evitar la coagulación , la muestra se extrae en un tubo que contiene el compuesto anticoagulante ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). [16] , es decir, sangre que no ha sido centrifugada . [17]
En un diagnóstico diferencial manual, se examina un frotis de sangre teñido bajo un microscopio y se cuentan y clasifican los glóbulos blancos según su apariencia. Por lo general, se realiza un diagnóstico diferencial manual cuando se marca el diagnóstico diferencial automático para su revisión o cuando el proveedor de atención médica lo solicita. [1] [9] Si el diagnóstico diferencial manual muestra hallazgos que sugieren ciertas afecciones graves, como leucemia, el frotis de sangre se envía a un médico (generalmente un hematólogo o patólogo ) para su confirmación. [1]
Un frotis de sangre se prepara colocando una gota de sangre en un portaobjetos de microscopio y usando un segundo portaobjetos sostenido en ángulo para esparcir la sangre y tirar de ella a través del portaobjetos, formando un "borde emplumado" que consiste en una sola capa de células al final del frotis. [18] Esto se puede hacer a mano o usando un fabricante de portaobjetos automatizado acoplado a un analizador hematológico. El portaobjetos se trata con una tinción de Romanowsky, comúnmente tinción de Wright o Wright-Giemsa, y se examina bajo el microscopio. El frotis se examina en un patrón sistemático, escaneando de lado a lado dentro del borde emplumado y contando las células consecutivamente. El diferencial se realiza típicamente con un aumento de 400x o 500x , pero se puede usar un aumento de 1000x si hay células anormales. [19] Las células se identifican en función de sus características morfológicas , como el tamaño y la estructura de su núcleo y el color y la textura de su citoplasma. Esto permite identificar tipos de células anormales y cambios en la apariencia celular. [8] En la mayoría de los casos, el microscopista cuenta 100 glóbulos blancos, pero se pueden contar 200 para una mejor representación si el recuento de glóbulos blancos es alto. [20] El recuento diferencial manual produce porcentajes de cada tipo de célula, que se pueden multiplicar por el recuento total de glóbulos blancos del analizador para derivar los valores absolutos. [21]
El diferencial manual se puede automatizar parcialmente con un software de microscopía digital, [22] que utiliza inteligencia artificial para clasificar los glóbulos blancos a partir de fotomicrografías del frotis de sangre. [23] Sin embargo, esta técnica requiere confirmación mediante revisión manual. [24] [25]
Debido a que se cuentan relativamente pocas células en el recuento diferencial manual, la variabilidad es mayor que en las técnicas automatizadas, especialmente cuando las células están presentes en bajas cantidades. [26] Por ejemplo, en una muestra que contiene un 5 por ciento de monocitos, los resultados del recuento diferencial manual podrían estar entre el 1 y el 10 por ciento debido a la variación del muestreo . [27] Además, la identificación de células es subjetiva y la precisión depende de las habilidades de la persona que lee el portaobjetos. [26] [28] Una preparación deficiente del frotis de sangre puede causar una distribución desigual de los glóbulos blancos, lo que resulta en un recuento inexacto, [29] y una tinción inadecuada puede impedir la identificación de las células. [30] En general, los recuentos diferenciales manuales exhiben coeficientes de variación (CV) que van del 5 al 10 por ciento, mientras que los recuentos diferenciales automatizados de neutrófilos y linfocitos normales tienen CV de aproximadamente el 3 por ciento. [30]
En las leucemias y otras neoplasias hematológicas , el linaje y las características genéticas de los glóbulos blancos tienen implicaciones importantes para el tratamiento y el pronóstico, y la apariencia microscópica de las células a menudo es insuficiente para una clasificación precisa. [31] [14] En estos casos, se pueden utilizar otras técnicas como la inmunofenotipificación por citometría de flujo o tinción especial para identificar definitivamente las células. [32]
La mayoría de los analizadores hematológicos proporcionan un diferencial de cinco partes, que enumera neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos. Algunos instrumentos también pueden contar granulocitos inmaduros y glóbulos rojos nucleados . [33] Si se proporciona un diferencial de seis partes, la categoría IG o granulocitos inmaduros consta de promielocitos, mielocitos y metamielocitos. [34] Los analizadores hematológicos miden varias propiedades de los glóbulos blancos, como la impedancia, los parámetros de dispersión de la luz y las reacciones de tinción. Estos datos se analizan y se representan en un diagrama de dispersión , formando grupos distintos que corresponden a los tipos de glóbulos blancos. [35] El analizador cuenta muchas más células de las que se cuentan en un diferencial manual, lo que da como resultado una precisión mejorada. [26] Si hay características anormales o poblaciones de células que el analizador no puede identificar, el instrumento puede marcar los resultados para una revisión manual del frotis de sangre. [33] [35]
Las técnicas comunes utilizadas por los analizadores hematológicos para identificar células incluyen la dispersión de luz, el recuento de Coulter y las técnicas de tinción citoquímica. Algunos analizadores también utilizan el análisis de radiofrecuencia y el marcado con anticuerpos monoclonales para identificar células. [26] [36] Las técnicas de tinción utilizadas en los analizadores diferenciales incluyen la tinción de mieloperoxidasa , [30] una enzima que se encuentra en células de linaje mieloide , [37] y ácidos nucleicos , que se encuentran en concentraciones más altas en células inmaduras. [38]
Se aspira un pequeño volumen de sangre (tan solo 150 microlitros) hacia el analizador, donde se aplican reactivos para lisar los glóbulos rojos y preservar los glóbulos blancos. La muestra se diluye y se pasa a una celda de flujo, que utiliza un enfoque hidrodinámico para aislar células individuales para un análisis preciso de sus propiedades. Se miden y analizan varios parámetros celulares, como el tamaño, la complejidad y las reacciones de tinción, para identificar poblaciones celulares. Los basófilos a menudo se cuantifican utilizando un reactivo que lisa el citoplasma de otros glóbulos blancos pero deja intactos a los basófilos. [30] Las muestras que tienen resultados anormales [1] o se sospecha que contienen células anormales son marcadas por el analizador para una revisión manual del frotis de sangre. [35]
Para garantizar que los resultados del analizador automático sean correctos, se analizan muestras de control de calidad al menos una vez al día. Se trata de muestras con resultados conocidos que, en la mayoría de los casos, proporciona el fabricante del instrumento. Los laboratorios comparan sus resultados diferenciales con los valores conocidos para garantizar que el instrumento esté funcionando correctamente. También se puede utilizar una medición de promedio móvil, en la que los resultados promedio de las muestras de pacientes se miden a ciertos intervalos. Suponiendo que las características de la población de pacientes se mantengan aproximadamente iguales a lo largo del tiempo, el promedio debería permanecer constante. Grandes cambios en el valor promedio pueden indicar problemas en el instrumento. [39] [40]
Cuando hay glóbulos blancos inmaduros o anormales, los resultados del diferencial automatizado pueden ser incorrectos, lo que hace necesaria una revisión manual del frotis de sangre. En general, entre el 10 y el 25 por ciento de las muestras de hemograma completo se marcan para su revisión manual por parte del analizador. [41] Aunque la mayoría de las muestras anormales se marcan automáticamente, algunas pueden pasarse por alto; [42] por el contrario, los analizadores pueden generar indicadores de falsos positivos cuando no hay células anormales presentes. [41] Los laboratorios de hematología compensan estos problemas al requerir una revisión del frotis cuando los resultados del diferencial o del hemograma completo caen fuera de ciertos umbrales numéricos, independientemente de la presencia de indicadores del analizador. [1] La sensibilidad y especificidad del indicador del analizador se pueden determinar comparando los indicadores del analizador con los resultados del diferencial manual. [40]
El recuento automatizado de basófilos es notoriamente poco confiable, [11] [30] a menudo subestima los recuentos en la basofilia y produce resultados falsamente elevados en presencia de células anormales. [43] Por lo tanto, el diferencial manual se considera el método de referencia para estas células. [11] [44]
Los analizadores pueden contar glóbulos rojos nucleados, plaquetas gigantes y agrupadas, y glóbulos rojos que contienen hemoglobinas anormales (como la hemoglobina S en la enfermedad de células falciformes ) como glóbulos blancos, lo que da lugar a resultados diferenciales erróneos. Los recuentos diferenciales automatizados en muestras antiguas pueden ser incorrectos debido a la degeneración celular. [45]
El recuento de neutrófilos normalmente es más alto en recién nacidos y mujeres embarazadas que en otros grupos. [48] Fuera de estas condiciones, el aumento del recuento de neutrófilos ( neutrofilia ) se asocia con infección bacteriana , inflamación y varias formas de estrés fisiológico. [49] El recuento de neutrófilos puede llegar a ser extremadamente alto en respuesta a algunas infecciones y estados inflamatorios, lo que se denomina reacción leucemoide porque el alto recuento de glóbulos blancos imita la leucemia. [50] La neutrofilia también puede ocurrir en trastornos mieloproliferativos . [49]
La neutropenia , es decir, un recuento bajo de neutrófilos, puede ocurrir como respuesta al tratamiento farmacológico (especialmente quimioterapia) [51] o en ciertas infecciones, como la tuberculosis y la sepsis por gramnegativos . La neutropenia también ocurre en muchos trastornos hematológicos, como la leucemia y el síndrome mielodisplásico , y en una variedad de enfermedades autoinmunes y congénitas. [52] Un recuento de neutrófilos por debajo del intervalo de referencia puede ser normal en individuos de ciertas etnias; Esto se denomina neutropenia étnica benigna . [53] [54] Los recuentos de neutrófilos muy bajos se asocian con inmunosupresión . [55]
Cuando son estimulados por una infección o inflamación, los neutrófilos pueden desarrollar características anormales en su citoplasma, como granulación tóxica , vacuolización tóxica y cuerpos de Döhle . Estas características, que son causadas por la liberación de citocinas , [56] se conocen colectivamente como cambios tóxicos. [13]
El aumento del recuento de linfocitos ( linfocitosis ) puede ser causado por infecciones virales [58] y también puede ocurrir después de una esplenectomía . Los niños tienen recuentos de linfocitos más altos que los adultos. [59] La leucemia linfocítica crónica se presenta con un recuento elevado de linfocitos y una morfología linfocitaria anormal, en la que los linfocitos tienen núcleos extremadamente densos y agrupados [60] y algunas células aparecen manchadas en el frotis de sangre. [61]
Se pueden observar recuentos bajos de linfocitos ( linfopenia ) en infecciones como el VIH/SIDA , la gripe y la hepatitis viral , así como en la desnutrición proteico-energética , [62] enfermedades agudas y reacciones a medicamentos. [59]
En respuesta a infecciones virales (especialmente mononucleosis infecciosa ), los linfocitos pueden aumentar mucho de tamaño, desarrollando núcleos de forma inusual y grandes cantidades de citoplasma azul oscuro. Estas células se denominan linfocitos reactivos o atípicos [63] y, cuando están presentes, se comentan o se cuentan por separado de los linfocitos normales en el cálculo diferencial manual. [14]
En casos de infecciones e inflamaciones crónicas se observan recuentos elevados de monocitos ( monocitosis ). En la leucemia mielomonocítica crónica y en las leucemias agudas de origen monocítico se observan recuentos de monocitos extremadamente elevados, así como formas inmaduras de monocitos. [65] Los recuentos de monocitos pueden estar disminuidos ( monocitopenia ) en personas que reciben quimioterapia, así como en aquellas con anemia aplásica , quemaduras graves y sida. [66]
Los recuentos elevados de eosinófilos ( eosinofilia ) se asocian con reacciones alérgicas , infecciones parasitarias y asma. [67] [68] Los recuentos de eosinófilos pueden disminuir durante el embarazo y en respuesta al estrés fisiológico, la inflamación o el tratamiento con ciertos medicamentos, como esteroides y epinefrina . [68]
La basofilia y la eosinofilia pueden presentarse junto con otras anomalías de los glóbulos blancos en la leucemia mieloide crónica y otros trastornos mieloproliferativos. [69] También se puede observar un aumento del recuento de basófilos en las reacciones de hipersensibilidad y después de una esplenectomía. El recuento de basófilos puede disminuir durante la ovulación , el tratamiento con esteroides y los períodos de estrés fisiológico. [70]
Una desviación a la izquierda , es decir, un aumento de neutrófilos en banda o granulocitos inmaduros, puede indicar infección, inflamación o trastornos de la médula ósea, aunque también puede ser un hallazgo normal en el embarazo . [71] [72] Algunos laboratorios no separan las bandas de los neutrófilos maduros en el recuento diferencial porque la clasificación es altamente subjetiva y poco confiable. [14]
Cuando están presentes en cantidades significativas en la sangre, los granulocitos inmaduros pueden indicar infección e inflamación, [11] así como enfermedad mieloproliferativa , leucemia y otras afecciones que afectan la médula ósea. [74] Las IG también pueden aumentar con el uso de esteroides y el embarazo. [11] La leucemia mieloide crónica a menudo se presenta con una gran cantidad de granulocitos inmaduros en la sangre periférica. [75] Los promielocitos anormales con múltiples bastones de Auer , llamados células faggot , ocurren en la leucemia promielocítica aguda . [76]
Cuando se observan en el frotis de sangre, las células blásticas son un hallazgo anormal y pueden ser indicativas de leucemia aguda u otros trastornos sanguíneos graves. En raras ocasiones, pueden verse en casos graves de desviación a la izquierda. La presencia de bastones de Auer dentro de las células blásticas indica que son de origen mieloide , lo que tiene implicaciones importantes para el tratamiento de la leucemia. [10] [77] Otras características morfológicas pueden proporcionar información sobre el linaje de las células blásticas: por ejemplo, los mieloblastos tienden a ser grandes con nucléolos diferenciados, mientras que los linfoblastos pueden ser más pequeños con un patrón de cromatina más denso. Sin embargo, estas características no son diagnósticas y generalmente se utiliza la citometría de flujo o una tinción especial para confirmar el linaje. [78]
Antes de que se introdujeran los contadores de células automatizados, los recuentos de células se realizaban manualmente; los glóbulos blancos, rojos y plaquetas se contaban utilizando microscopios. [82] La primera persona en publicar observaciones microscópicas de células sanguíneas fue Antonie van Leeuwenhoek , [83] quien informó sobre la apariencia de los glóbulos rojos en una carta de 1674 a las Actas de la Royal Society de Londres ; [84] Jan Swammerdam había descrito los glóbulos rojos algunos años antes, pero no había publicado sus hallazgos en ese momento. A lo largo de los siglos XVIII y XIX, las mejoras en la tecnología de los microscopios, como las lentes acromáticas, permitieron contar los glóbulos blancos y las plaquetas en muestras no teñidas. En la década de 1870, Paul Ehrlich desarrolló una técnica de tinción que podía diferenciar entre los cinco tipos de glóbulos blancos. La tinción de Ehrlich usaba una combinación de un tinte ácido y básico para teñir los glóbulos blancos y rojos simultáneamente. [85] Dmitri Leonidovich Romanowsky mejoró esta técnica en la década de 1890 al utilizar una mezcla de eosina y azul de metileno envejecido , que produjo una amplia gama de tonos que no estaban presentes cuando se usaba cualquiera de las tinciones solas. Esto se denominó efecto Romanowsky y se convirtió en la base de la tinción de Romanowsky , la técnica que todavía se utiliza para teñir frotis de sangre para diferenciales manuales. [86]
A principios del siglo XX, el recuento diferencial de glóbulos blancos se había convertido en una práctica común en los Estados Unidos, pero las dificultades para interpretar los resultados pusieron en duda la utilidad de la prueba. [87] En 1906, [88] Charles Langdon Gibson introdujo la tabla de Gibson, que comparaba el recuento total de glóbulos blancos con el recuento de neutrófilos para distinguir entre afecciones "piogénicas" y "no piógenas" y para predecir la gravedad de las infecciones. Casi al mismo tiempo, Josef Arneth propuso un sistema de clasificación de los neutrófilos por su número de lóbulos nucleares, denominado "índice de lóbulos" o recuento de Arneth , y estableció un conjunto de rangos de referencia para la lobularidad de los neutrófilos. Más tarde se descubrió que el análisis de Arneth de la segmentación de los neutrófilos tenía una importancia clínica limitada, pero la asociación de los neutrófilos hipersegmentados con la deficiencia de vitamina B12 y folato sigue siendo aceptada. [89] [90] [91] Viktor Schilling propuso en 1912 una clasificación diferente de los neutrófilos, separándolos en " myelozyten , jugendliche , stabkernige y segmentkernige " - es decir, mielocitos, "juveniles" (metamielocitos), neutrófilos en banda (a veces llamados "stabs"), y neutrófilos maduros, completamente segmentados - y remarcó la importancia clínica del desplazamiento neutrofílico a la izquierda junto con el recuento de glóbulos blancos y la presencia de cambios tóxicos. La monografía de Schilling, Das Blutbild und seine klinische Verwertung ( El cuadro sanguíneo y su importancia clínica ), fue traducida al inglés en 1926, y su sistema de clasificación de neutrófilos encontró rápidamente aceptación en los laboratorios estadounidenses. [92] [93]
El primer analizador hematológico automatizado, el contador Coulter , fue inventado a principios de la década de 1950 por Wallace H. Coulter . [94] [95] El analizador funcionaba según el principio de Coulter, que establece que cuando las células se suspenden en un fluido que transporta una corriente eléctrica y pasan a través de una abertura, provocan disminuciones de la corriente proporcionales a su volumen debido a su mala conductividad eléctrica . El número y la magnitud de estas disminuciones se pueden utilizar para contar células sanguíneas y calcular sus tamaños. El contador Coulter se diseñó inicialmente para contar glóbulos rojos , pero también resultó eficaz para contar glóbulos blancos. [95]
Después de que se automatizara el recuento celular básico, el diferencial de glóbulos blancos siguió siendo un desafío. La investigación para automatizar el recuento diferencial comenzó en la década de 1970 y adoptó dos enfoques principales: procesamiento de imágenes digitales y citometría de flujo. Utilizando tecnología desarrollada en la década de 1950 y 1960 para automatizar la lectura de frotis de Papanicolaou , se produjeron varios modelos de analizadores de procesamiento de imágenes. [96] Estos instrumentos escanearían un frotis de sangre teñido para encontrar núcleos celulares, luego tomarían una instantánea de mayor resolución de la célula para analizarla a través de densitometría . [97] Eran caros, lentos y hacían poco para reducir la carga de trabajo en el laboratorio porque todavía requerían que se prepararan y tiñeran frotis de sangre, por lo que los sistemas basados en citometría de flujo se hicieron más populares, [98] [99] y para 1990, no había analizadores de imágenes digitales disponibles comercialmente en los Estados Unidos o Europa occidental. [100] Estas técnicas experimentaron un resurgimiento en la década de 2000 con la introducción de plataformas de análisis de imágenes más avanzadas que utilizan redes neuronales artificiales . [24] [25]
Los primeros dispositivos de citometría de flujo disparaban haces de luz a las células en longitudes de onda específicas y medían la absorbancia, la fluorescencia o la dispersión de la luz resultantes, recopilando información sobre las características de las células y permitiendo cuantificar el contenido celular, como el ADN . [101] Uno de estos instrumentos, el Rapid Cell Spectrophotometer, desarrollado por Louis Kamentsky en 1965 para automatizar la citología cervical, podía generar diagramas de dispersión de células sanguíneas utilizando técnicas de tinción citoquímica. Leonard Ornstein, que había ayudado a desarrollar el sistema de tinción en el Rapid Cell Spectrophotometer, y sus colegas crearon más tarde el primer analizador diferencial de glóbulos blancos por citometría de flujo comercial, el Hemalog D. [102] [103] Introducido en 1974, [104] [105] este analizador utilizaba dispersión de luz, absorbancia y tinción celular para identificar los cinco tipos normales de glóbulos blancos, además de las "células grandes no identificadas", una clasificación que generalmente consistía en linfocitos atípicos o células blásticas. El Hemalog D podía contar 10.000 células en una sola pasada, una mejora notable respecto del diferencial manual. [103] [106] En 1977 se estimó que "al menos 200" analizadores diferenciales automatizados estaban en uso en todo el mundo. [107] En 1981, Technicon combinó el Hemalog D con el analizador Hemalog-8 para producir el Technicon H6000, el primer analizador combinado de hemograma completo y diferencial. Este analizador era impopular en los laboratorios de hematología porque su funcionamiento requería mucha mano de obra, pero a finales de los años 1980 y principios de los años 1990 otros fabricantes, como Sysmex , Abbott , Roche y Beckman Coulter , produjeron ampliamente sistemas similares . [108]