En neurofisiología , la depresión a largo plazo ( LTD ) es una reducción dependiente de la actividad en la eficacia de las sinapsis neuronales que dura horas o más después de un estímulo con un patrón prolongado. La LTD ocurre en muchas áreas del SNC con diferentes mecanismos dependiendo de la región del cerebro y el progreso del desarrollo. [1]
Como proceso opuesto a la potenciación a largo plazo (LTP), la LTD es uno de varios procesos que sirve para debilitar selectivamente sinapsis específicas con el fin de hacer un uso constructivo del fortalecimiento sináptico causado por la LTP. Esto es necesario porque, si se les permite seguir aumentando su fuerza, las sinapsis alcanzarían en última instancia un nivel máximo de eficiencia, lo que inhibiría la codificación de nueva información. [2] Tanto LTD como LTP son formas de plasticidad sináptica .
La LTD en el hipocampo y el cerebelo ha sido la mejor caracterizada, pero hay otras áreas del cerebro en las que se comprenden los mecanismos de la LTD. [1] También se ha descubierto que la LTD ocurre en diferentes tipos de neuronas que liberan varios neurotransmisores; sin embargo, el neurotransmisor más común involucrado en la LTD es el L-glutamato. El L-glutamato actúa sobre los receptores de N-metil-D-aspartato ( NMDAR ), los receptores del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico ( AMPAR ), los receptores de kainato ( KAR ) y los receptores metabotrópicos de glutamato ( mGluR ) durante LTD. Puede resultar de una fuerte estimulación sináptica (como ocurre en las células de Purkinje del cerebelo ) o de una estimulación sináptica débil persistente (como en el hipocampo ). La potenciación a largo plazo (LTP) es el proceso opuesto al LTD; es el aumento duradero de la fuerza sináptica. En conjunto, LTD y LTP son factores que afectan la plasticidad sináptica neuronal. Se cree que la LTD se debe principalmente a una disminución de la densidad del receptor postsináptico , aunque también puede influir una disminución de la liberación de neurotransmisores presinápticos. Se ha planteado la hipótesis de que Cerebellar LTD es importante para el aprendizaje motor . Sin embargo, es probable que también intervengan otros mecanismos de plasticidad. Hippocampal LTD puede ser importante para limpiar viejos rastros de memoria. [3] [4] La LTD hipocámpica/cortical puede depender de receptores NMDA , receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) o endocannabinoides . [5] El resultado del mecanismo molecular LTD subyacente en el cerebelo es la fosforilación de los receptores de glutamato AMPA y su eliminación de la superficie de la sinapsis de la fibra paralela - célula de Purkinje (PF-PC). [6]
Es muy importante que las neuronas mantengan un rango variable de producción neuronal. Si las sinapsis sólo fueran reforzadas por retroalimentación positiva , eventualmente llegarían al punto de completa inactividad o demasiada actividad. Para evitar que las neuronas se vuelvan estáticas, existen dos formas reguladoras de plasticidad que proporcionan retroalimentación negativa : la metaplasticidad y el escalamiento. [7] La metaplasticidad se expresa como un cambio en la capacidad de provocar plasticidad sináptica posterior, incluidas LTD y LTP . [8] El modelo de Bienenstock, Cooper y Munro (modelo BCM) propone que existe un cierto umbral tal que un nivel de respuesta postsináptica por debajo del umbral conduce a LTD y por encima conduce a LTP. La teoría BCM propone además que el nivel de este umbral depende de la cantidad promedio de actividad postsináptica. [9] Se ha descubierto que el escalamiento ocurre cuando la fuerza de todas las entradas excitadoras de una neurona aumenta o disminuye. [10] LTD y LTP coinciden con la metaplasticidad y el escalamiento sináptico para mantener la función adecuada de la red neuronal.
La depresión a largo plazo puede describirse como plasticidad homosináptica o plasticidad heterosináptica . Homosynaptic LTD está restringido a la sinapsis individual que se activa mediante un estímulo de baja frecuencia. [11] En otras palabras, esta forma de LTD depende de la actividad, porque los eventos que causan el debilitamiento sináptico ocurren en la misma sinapsis que se está activando. Homosynaptic LTD también es asociativo porque correlaciona la activación de la neurona postsináptica con la activación de la neurona presináptica. [2] La LTD heterosináptica, por el contrario, se produce en sinapsis que no están potenciadas o están inactivas. El debilitamiento de una sinapsis es independiente de la actividad de las neuronas presinápticas o postsinápticas como resultado de la activación de una interneurona moduladora distinta. Por lo tanto, esta forma de LTD afecta las sinapsis cercanas a quienes reciben potenciales de acción . [11]
LTD afecta las sinapsis del hipocampo entre las colaterales de Schaffer y las células piramidales CA1. La LTD en las sinapsis colaterales-CA1 de Schaffer depende del momento y la frecuencia de la entrada de calcio. [12] LTD ocurre en estas sinapsis cuando las garantías de Schaffer se estimulan repetidamente durante períodos prolongados (10 a 15 minutos) a una frecuencia baja (aproximadamente 1 Hz). [2] Los potenciales postsinápticos excitadores deprimidos (EPSP) son el resultado de este patrón de estimulación particular. La magnitud de la señal de calcio en la célula postsináptica determina en gran medida si se produce LTD o LTP . La LTD dependiente del receptor NMDA es inducida por aumentos moderados en los niveles de calcio postsinápticos. [13] Cuando la entrada de Ca 2+ está por debajo del umbral, conduce a LTD [ cita necesaria ] . El nivel umbral en el área CA1 está en una escala móvil que depende de la historia de la sinapsis. Si la sinapsis ya ha estado sujeta a LTP, el umbral se eleva, aumentando la probabilidad de que una entrada de calcio produzca LTD. De esta forma, un sistema de "retroalimentación negativa" mantiene la plasticidad sináptica. [12] La activación de los receptores de glutamato de tipo NMDA , que pertenecen a una clase de receptores de glutamato ionotrópicos (iGluR), es necesaria para la entrada de calcio en la célula postsináptica CA1. [14] El cambio en el voltaje proporciona un control gradual del Ca 2+ postsináptico mediante la regulación del influjo de Ca 2+ dependiente de NMDAR , que es responsable de iniciar LTD. [15]
Mientras que la LTP se debe en parte a la activación de proteínas quinasas , que posteriormente fosforilan las proteínas diana, la LTD surge de la activación de fosfatasas dependientes de calcio que desfosforilan las proteínas diana. La activación selectiva de estas fosfatasas al variar los niveles de calcio podría ser responsable de los diferentes efectos del calcio observados durante la LTD. [2] La activación de las fosfatasas postsinápticas provoca la internalización de los receptores AMPA sinápticos (también un tipo de iGluR) en la célula postsináptica mediante mecanismos de endocitosis recubiertas de clatrina , lo que reduce la sensibilidad al glutamato liberado por las terminales colaterales de Schaffer. [2]
La LTD ocurre en las sinapsis de las neuronas de Purkinje cerebelosas , que reciben dos formas de información excitadora, una de una sola fibra trepadora y otra de cientos de miles de fibras paralelas . LTD disminuye la eficacia de la transmisión de sinapsis de fibras paralelas, aunque, según hallazgos recientes, también afecta la transmisión de sinapsis de fibras ascendentes. [2] Tanto las fibras paralelas como las fibras trepadoras deben activarse simultáneamente para que se produzca LTD. Sin embargo, con respecto a la liberación de calcio, es mejor si las fibras paralelas se activan unos cientos de milisegundos antes que las fibras trepadoras. En una vía, los terminales de fibras paralelas liberan glutamato para activar AMPA y los receptores metabotrópicos de glutamato en la célula postsináptica de Purkinje. Cuando el glutamato se une al receptor AMPA, la membrana se despolariza. La unión del glutamato al receptor metabotrópico activa la fosfolipasa C ( PLC ) y produce segundos mensajeros de diacilglicerol ( DAG ) y trifosfato de inositol ( IP3 ) . En la vía iniciada por la activación de las fibras trepadoras, el calcio ingresa a la célula postsináptica a través de canales iónicos dependientes de voltaje , elevando los niveles de calcio intracelular. Juntos, DAG e IP3 aumentan el aumento de la concentración de calcio al dirigirse a los receptores sensibles a IP3, lo que desencadena la liberación de calcio de las reservas intracelulares, así como la activación de la proteína quinasa C ( PKC ) (que se logra conjuntamente con el calcio y el DAG). La PKC fosforila los receptores AMPA, lo que promueve su disociación de las proteínas de andamio en la membrana postsináptica y su posterior internalización. Con la pérdida de los receptores AMPA, se deprime la respuesta postsináptica de las células de Purkinje a la liberación de glutamato de las fibras paralelas. [2] La activación del calcio en el cerebelo es un mecanismo crítico involucrado en la depresión a largo plazo. Los terminales de fibras paralelas y las fibras trepadoras trabajan juntas en un circuito de retroalimentación positiva para provocar una alta liberación de calcio. [16] LTD participa en el control predictivo ejercido por los circuitos cerebelosos y la reserva cerebelosa. [17]
Investigaciones adicionales han determinado el papel del calcio en la inducción de la depresión a largo plazo. Si bien se están investigando otros mecanismos de depresión a largo plazo, el papel del calcio en la LTD es un mecanismo definido y bien comprendido por los científicos. Altas concentraciones de calcio en las células postsinápticas de Purkinje son necesarias para la inducción de depresión a largo plazo. Hay varias fuentes de señalización de calcio que provocan LTD: fibras trepadoras y fibras paralelas que convergen en las células de Purkinje. La señalización de calcio en la célula postsináptica implicó una superposición espacial y temporal de la liberación de calcio inducida por las fibras trepadoras en las dendritas, así como la liberación de calcio mediada por mGluR inducida por fibras paralelas y IP3. En las fibras trepadoras, la despolarización mediada por AMPAR induce un potencial de acción regenerativo que se extiende a las dendritas, que se genera mediante canales de calcio dependientes de voltaje. Combinado con la activación de mGluR1 mediada por PF, se produce la inducción de LTD. [18] En las fibras paralelas, los GluR se activan mediante la activación constante de las fibras paralelas que indirectamente induce al IP3 a unirse a su receptor (IP3) y activar la liberación de calcio del almacenamiento intracelular. En la inducción de calcio, existe un circuito de retroalimentación positiva para regenerar el calcio en caso de depresión a largo plazo. Las fibras trepadoras y paralelas deben activarse juntas para despolarizar las células de Purkinje mientras se activan mGlur1s. [19] El tiempo también es un componente crítico para la FQ y la PF; una mejor liberación de calcio implica la activación de la PF unos cientos de milisegundos antes de la actividad de la FQ. [dieciséis]
Hay una serie de cascadas de señalización, MAPK, en el cerebelo que desempeña un papel fundamental en el cerebelo LTD. La cascada MAPK es importante en el procesamiento de información dentro de las neuronas y otros tipos de células. La cascada incluye MAPKKK, MAPKK y MAPK. Cada uno está doblemente fosforilado por el otro, MAPKKK fosforila dualmente a MAPKK y, a su vez, fosforila dualmente a MAPK. Existe un circuito de retroalimentación positiva que resulta de una entrada simultánea de señales de PF-CF y aumenta DAG y Ca 2+ en las espinas dendríticas de Purkinje. El calcio y el DAG activan la PKC convencional (cPKC), que luego activa MAPKKK y el resto de la cascada MAPK. MAPK y Ca 2+ activados activan PLA2, AA y cPKC creando un circuito de retroalimentación positiva. La cPKC inducida fosforila los receptores AMPA y finalmente se elimina de la membrana postsináptica mediante endocitosis. El tiempo estimado para este proceso es de aproximadamente 40 minutos. En general, la magnitud de LTD se correlaciona con la fosforilación de AMPAR. [6]
Los mecanismos de LTD difieren en las dos subregiones del cuerpo estriado . [1] La LTD se induce en las sinapsis de las neuronas espinosas corticostriatales medias en el cuerpo estriado dorsal mediante un estímulo de alta frecuencia junto con la despolarización postsináptica, la coactivación de los receptores de dopamina D1 y D2 y los receptores mGlu del grupo I , la falta de activación del receptor NMDA y la activación de endocannabinoides . [1]
En la corteza prelímbica del cuerpo estriado se han establecido tres formas o LTD. [1] El mecanismo del primero es similar al CA1 -LTD: un estímulo de baja frecuencia induce LTD mediante la activación de los receptores NMDA , con despolarización postsináptica y aumento del influjo de calcio postsináptico. [1] El segundo se inicia mediante un estímulo de alta frecuencia y está arbitrado por el receptor mGlu 2 o 3 presináptico, lo que resulta en una reducción a largo plazo en la participación de los canales de calcio de tipo P/Q en la liberación de glutamato . [1] La tercera forma de LTD requiere endocannabinoides , activación de receptores mGlu y estimulación repetitiva de fibras glutamatérgicas (13 Hz durante diez minutos), lo que resulta en una disminución a largo plazo en la liberación presináptica de glutamato . [1] Se propone que la LTD en las neuronas estriatales GABAérgicas conduce a una disminución a largo plazo de los efectos inhibidores sobre los ganglios basales , lo que influye en el almacenamiento de las habilidades motoras. [1]
También se ha observado depresión a largo plazo en la corteza visual y se propone que esté implicada en la dominancia ocular . [1] La estimulación recurrente de baja frecuencia de la capa IV de la corteza visual o la sustancia blanca de la corteza visual causa LTD en la capa III. [20] En esta forma de LTD, la estimulación de baja frecuencia de una vía da como resultado LTD solo para esa entrada, lo que la convierte en homosináptica . [20] Este tipo de LTD es similar al que se encuentra en el hipocampo , porque se desencadena por una pequeña elevación de los iones de calcio postsinápticos y la activación de las fosfatasas . [20] También se ha descubierto que LTD ocurre de esta manera en la capa II. [1] En el LTD está funcionando un mecanismo diferente que ocurre en la capa V. En la capa V, el LTD requiere estimulación de baja frecuencia, señalización endocannabinoide y activación de receptores NMDA presinápticos que contienen NR2B . [1]
Se ha descubierto que la estimulación de pulsos emparejados (PPS) induce una forma de LTD homosináptico en las capas superficiales de la corteza visual cuando la sinapsis se expone al carbacol (CCh) y norepinefrina (NE). [21]
La magnitud de este LTD es comparable a la que resulta de la estimulación de baja frecuencia, pero con menos pulsos de estimulación (40 PPS para 900 estimulaciones de baja frecuencia). [21] Se sugiere que el efecto de la NE es controlar la ganancia de LTD homosináptico dependiente del receptor NMDA. [21] Al igual que la norepinefrina, se propone que la acetilcolina controle la ganancia de LTD homosináptico dependiente del receptor NMDA, pero es probable que también sea un promotor de mecanismos LTD adicionales. [21]
El neurotransmisor serotonina participa en la inducción de LTD en la corteza prefrontal (PFC) . El sistema de serotonina en el PFC juega un papel importante en la regulación de la cognición y las emociones. La serotonina, en cooperación con un agonista del receptor metabotrópico de glutamato del grupo I (mGluR), facilita la inducción de LTD mediante el aumento de la internalización del receptor AMPA. Este mecanismo posiblemente sea la base del papel de la serotonina en el control de los procesos cognitivos y emocionales mediados por la plasticidad sináptica en las neuronas PFC. [22]
Los modelos computacionales predicen que LTD crea una ganancia en la capacidad de almacenamiento de la memoria de reconocimiento sobre la de LTP en la corteza perirrinal , y esta predicción se confirma mediante experimentos de bloqueo de receptores de neurotransmisores . [1] Se propone que existen múltiples mecanismos de memoria en la corteza perirrinal. [1] Los mecanismos exactos no se comprenden completamente, sin embargo, se han descifrado partes de los mecanismos. Los estudios sugieren que un mecanismo LTD de la corteza perirrinal involucra a los receptores NMDA y los receptores mGlu del grupo I y II 24 horas después del estímulo. [1] El otro mecanismo LTD involucra receptores de acetilcolina y receptores de kainato en un momento mucho más temprano, alrededor de 20 a 30 minutos después del estímulo. [1]
Los endocannabinoides afectan procesos de plasticidad duraderos en varias partes del cerebro, sirviendo como reguladores de vías y mensajeros retrógrados necesarios en formas específicas de LTD. En cuanto a la señalización retrógrada, los receptores cannabinoides funcionan ampliamente en todo el cerebro en la inhibición presináptica. Se ha demostrado que la señalización retrógrada endocannabinoide afecta la LTD en las sinapsis corticoestriatales y las sinapsis glutamatérgicas en la corteza prelímbica del núcleo accumbens (NAc) , y también participa en la LTD dependiente del tiempo de pico en la corteza visual . Los endocannabinoides están implicados en la LTD de las entradas inhibidoras (LTDi) dentro del núcleo basolateral de la amígdala (BLA) , así como en el estrato radiado del hipocampo. Además, los endocannabinoides desempeñan un papel importante en la regulación de diversas formas de plasticidad sináptica. Están implicados en la inhibición de LTD en las sinapsis de las neuronas de Purkinje de fibras paralelas en el cerebelo y en la LTD dependiente del receptor NMDA en el hipocampo. [23]
La plasticidad dependiente del tiempo de pico ( STDP ) se refiere al momento de los potenciales de acción presinápticos y postsinápticos. STDP es una forma de neuroplasticidad en la que un cambio en la escala de milisegundos en el momento de los picos presinápticos y postsinápticos provocará diferencias en las señales postsinápticas de Ca 2+ , induciendo LTP o LTD. LTD ocurre cuando los picos postsinápticos preceden a los picos presinápticos hasta entre 20 y 50 ms. [24] Los experimentos de pinzamiento de células enteras "in vivo" indican que los retrasos post-pre-espiga provocan depresión sináptica. [24] La LTP se induce cuando la liberación del neurotransmisor ocurre entre 5 y 15 ms antes de un potencial de acción de retropropagación , mientras que la LTD se induce cuando el estímulo ocurre entre 5 y 15 ms después del potencial de acción de retropropagación. [25] Hay una ventana de plasticidad: si los picos presinápticos y postsinápticos están demasiado separados (es decir, a más de 15 ms de distancia), hay pocas posibilidades de plasticidad. [26] La ventana posible para LTD es más amplia que la de LTP [27] , aunque es importante señalar que este umbral depende de la historia sináptica.
Cuando la activación del potencial de acción postsináptico se produce antes de la activación aferente presináptica, tanto los receptores endocannabinoides presinápticos (CB1) como los receptores NMDA se estimulan al mismo tiempo. El pico postsináptico alivia el bloqueo de Mg 2+ en los receptores NMDA. La despolarización postsináptica disminuirá cuando se produzca un EPSP, lo que permitirá que el Mg 2+ regrese a su sitio de unión inhibidora. Por tanto, se reduce la entrada de Ca 2+ en la célula postsináptica. Los receptores CB1 detectan los niveles de actividad postsináptica mediante la liberación retrógrada de endocannabinoides. [28]
STDP mejora y consolida selectivamente modificaciones sinápticas específicas (señales), mientras deprime las globales (ruido). Esto da como resultado una relación señal-ruido mejorada en las redes corticales humanas que facilita la detección de señales relevantes durante el procesamiento de información en humanos. [29]
Durante mucho tiempo se ha planteado la hipótesis de que la depresión a largo plazo es un mecanismo importante detrás del aprendizaje motor y la memoria . Se cree que la LTD cerebelosa conduce al aprendizaje motor, y se cree que la LTD del hipocampo contribuye al deterioro de la memoria. Sin embargo, estudios recientes han encontrado que la LTD del hipocampo puede no actuar como lo contrario de la LTP, sino que puede contribuir a la formación de la memoria espacial. [30] Aunque LTD ahora está bien caracterizado, estas hipótesis sobre su contribución al aprendizaje motor y la memoria siguen siendo controvertidas. [31]
Los estudios han relacionado la LTD cerebelosa deficiente con un aprendizaje motor deficiente. En un estudio, ratones mutantes del receptor metabotrópico de glutamato 1 mantuvieron una anatomía cerebelosa normal pero tenían un LTD débil y, en consecuencia, un aprendizaje motor deficiente. [32] Sin embargo, la relación entre el LTD cerebeloso y el aprendizaje motor ha sido seriamente cuestionada. Un estudio en ratas y ratones demostró que se produce un aprendizaje motor normal mientras que el clorhidrato de (1R-1-benzotiofen-5-il-2[2-dietilamino)-etoxi]etanol (T-588) previene la LTD de las células de Purkinje. [33] Asimismo, LTD en ratones se interrumpió utilizando varias técnicas experimentales sin déficits observables en el aprendizaje o rendimiento motor. [34] Estos tomados en conjunto sugieren que la correlación entre LTD cerebelosa y el aprendizaje motor puede haber sido ilusoria.
Los estudios en ratas han establecido una conexión entre LTD en el hipocampo y la memoria . En un estudio, se expuso a ratas a un entorno nuevo y se observó plasticidad homosináptica (LTD) en CA1 . [30] Después de que las ratas regresaron a su entorno inicial, la actividad LTD se perdió. Se descubrió que si las ratas estaban expuestas a la novedad, la estimulación eléctrica necesaria para deprimir la transmisión sináptica era de menor frecuencia que sin la novedad. [30] Cuando se colocó a la rata en un ambiente nuevo, se liberó acetilcolina en el hipocampo desde la fibra del tabique medial , lo que resultó en LTD en CA1 . [30] Por lo tanto, se ha concluido que la acetilcolina facilita la LTD en CA1 . [30]
LTD se ha correlacionado con el aprendizaje espacial en ratas y es crucial para formar un mapa espacial completo. [35] Sugirió que LTD y LTP trabajan juntos para codificar diferentes aspectos de la memoria espacial. [35] [36]
Nueva evidencia sugiere que LTP funciona para codificar el espacio, mientras que LTD funciona para codificar las características del espacio. [36] Específicamente, se acepta que la codificación de la experiencia tiene lugar en una jerarquía. La codificación del nuevo espacio es la prioridad de LTP, mientras que LTD podría codificar la información sobre la orientación en el espacio en el giro dentado , y LTD podría codificar los detalles más finos del espacio en CA1 . [35]
Se cree que la propiedad adictiva de la cocaína se produce en el núcleo accumbens (NAc). [37] Después del consumo crónico de cocaína, la cantidad de receptores AMPA en relación con los receptores NMDA disminuye en las neuronas espinosas medias de la capa de NAc. [37] Se cree que esta disminución en los receptores AMPA ocurre a través del mismo mecanismo que la LTD dependiente de NMDAR, porque esta forma de plasticidad se reduce después del consumo de cocaína. [37] Después, la cantidad de receptores AMPA aumenta en las neuronas NAc durante la abstinencia . Esto posiblemente se deba al escalamiento sináptico homeostático. [37] Este aumento en los receptores AMPA provoca una hiperexcitabilidad en las neuronas NAc (MSN GABAérgicas). [37] Esto conduce a un aumento de la liberación de GABA mediante proyecciones de la NAc al área tegmental ventral (VTA), lo que hace que las neuronas dopaminérgicas en el VTA sean menos propensas a activarse y, por lo tanto, provoquen síntomas de abstinencia . [37]
Se están realizando investigaciones sobre el papel de la LTD en trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer (EA) . Se ha sugerido que una reducción en la LTD dependiente de NMDAR puede deberse a cambios no solo en los AMPAR postsinápticos sino también en los NMDAR, y estos cambios quizás estén presentes en formas tempranas y leves de demencia tipo Alzheimer . [38]
Además, los investigadores han descubierto recientemente un nuevo mecanismo (que involucra LTD) que vincula la proteína beta amiloide soluble (Aβ) con la lesión sináptica y la pérdida de memoria relacionadas con la EA. Si bien el papel del Aβ en la regulación del LTD no se ha comprendido claramente, se ha descubierto que el Aβ soluble facilita el LTD del hipocampo y está mediado por una disminución en el reciclaje de glutamato en las sinapsis del hipocampo. El exceso de glutamato es un contribuyente propuesto a la pérdida neuronal progresiva involucrada en la EA. La evidencia de que el Aβ soluble mejora la LTD a través de un mecanismo que involucra una captación alterada de glutamato en las sinapsis del hipocampo tiene implicaciones importantes para el inicio de la falla sináptica en la EA y en los tipos de acumulación de Aβ relacionada con la edad. Esta investigación proporciona una nueva comprensión del desarrollo de la EA y propone posibles dianas terapéuticas para la enfermedad. Se necesita más investigación para comprender cómo la proteína beta amiloide soluble interfiere específicamente con los transportadores de glutamato. [39]
En el campo de la investigación de los trastornos del cerebelo, los autoantígenos participan en cascadas moleculares para la inducción de LTD de las transmisiones sinápticas entre fibras paralelas (PF) y células de Purkinje (PC), un mecanismo de plasticidad sináptica en el cerebelo. Las ataxias cerebelosas asociadas a anti-VGCC, anti-mGluR1 y anti-GluR delta Abs comparten un mecanismo fisiopatológico común: una desregulación en PF-PC LTD. Esto provoca un deterioro de la restauración o el mantenimiento del modelo interno sostenido por el cerebelo y desencadena ataxias cerebelosas. Estas enfermedades son LTDpatías. [40]
El mecanismo de la depresión prolongada ha sido bien caracterizado en partes limitadas del cerebro. Sin embargo, aún no se comprende bien la forma en que LTD afecta el aprendizaje motor y la memoria . Determinar esta relación es actualmente uno de los principales focos de investigación de LTD.
La investigación sobre enfermedades neurodegenerativas aún no es concluyente en cuanto a los mecanismos que desencadenan la degeneración en el cerebro. Nueva evidencia demuestra que existen similitudes entre la vía apoptótica y LTD, que implica la fosforilación /activación de GSK3β . NMDAR -LTD(A) contribuye a la eliminación del exceso de sinapsis durante el desarrollo. Este proceso se regula a la baja después de que las sinapsis se han estabilizado y está regulado por GSK3β. Durante la neurodegeneración, existe la posibilidad de que se produzca una desregulación de GSK3β que provoque una " poda sináptica ". Si hay una eliminación excesiva de sinapsis, esto ilustra los primeros signos de neurodegeración y un vínculo entre la apoptosis y las enfermedades de neurodegeneración. [41]