Las células granulares del cerebelo forman la capa granular gruesa de la corteza cerebelosa y se encuentran entre las neuronas más pequeñas del cerebro. (El término célula granular se utiliza para varios tipos no relacionados de pequeñas neuronas en diversas partes del cerebro). Las células granulares del cerebelo también son las neuronas más numerosas del cerebro: en los seres humanos, las estimaciones de su número total promedian alrededor de 50 mil millones, lo que significa que constituyen alrededor de 3/4 de las neuronas del cerebro. [1]
Los cuerpos celulares están empaquetados en una gruesa capa granular en la parte inferior de la corteza cerebelosa. Una célula granular emite sólo de cuatro a cinco dendritas, cada una de las cuales termina en un agrandamiento llamado garra dendrítica . [1] Estas ampliaciones son sitios de entrada excitadora de fibras cubiertas de musgo y entrada inhibidora de las células de Golgi.
Los axones delgados y amielínicos de las células granulares se elevan verticalmente hasta la capa superior (molecular) de la corteza, donde se dividen en dos, y cada rama viaja horizontalmente para formar una fibra paralela ; la división de la rama vertical en dos ramas horizontales da lugar a una distintiva forma de "T". Una fibra paralela recorre una media de 3 mm en cada dirección desde la división, para una longitud total de aproximadamente 6 mm (aproximadamente 1/10 del ancho total de la capa cortical). [1] A medida que avanzan, las fibras paralelas pasan a través de los árboles dendríticos de las células de Purkinje , contactando una de cada 3 a 5 que pasan, formando un total de 80 a 100 conexiones sinápticas con las espinas dendríticas de las células de Purkinje. [1] Las células granulares utilizan glutamato como neurotransmisor y, por lo tanto, ejercen efectos excitadores sobre sus objetivos.
En el desarrollo normal, la señalización endógena de Sonic hedgehog estimula la rápida proliferación de progenitores de neuronas granulares cerebelosas (CGNP) en la capa granular externa (EGL). El desarrollo del cerebelo ocurre durante la embriogénesis tardía y el período posnatal temprano, con la proliferación de CGNP en el EGL alcanzando su punto máximo durante el desarrollo temprano (P7, día 7 posnatal, en el ratón). [2] A medida que las CGNP se diferencian terminalmente en células granulares del cerebelo (también llamadas neuronas granulares cerebelosas, CGN), migran a la capa granular interna (IGL), formando el cerebelo maduro (en P20, el día 20 posnatal en el ratón). [2] Las mutaciones que activan anormalmente la señalización de Sonic hedgehog predisponen al cáncer de cerebelo ( meduloblastoma ) en humanos con síndrome de Gorlin y en modelos de ratón genéticamente modificados . [3] [4]
Las células granulares reciben todo su aporte de fibras cubiertas de musgo, pero las superan en número de 200 a 1 (en humanos). Por lo tanto, la información en el estado de actividad de la población de células granulares es la misma que la información en las fibras musgosas, pero recodificada de una manera mucho más expansiva. Debido a que las células granulares son tan pequeñas y están tan densamente empaquetadas, ha sido muy difícil registrar su actividad pico en el comportamiento de los animales, por lo que hay pocos datos para utilizar como base para teorizar. El concepto más popular de su función fue propuesto por David Marr , quien sugirió que podían codificar combinaciones de entradas de fibras cubiertas de musgo. La idea es que con cada célula granular recibiendo entradas de solo 4 a 5 fibras musgosas, una célula granular no respondería si solo una de sus entradas estuviera activa, pero respondería si más de una estuviera activa. Este esquema de "codificación combinatoria" permitiría potencialmente al cerebelo hacer distinciones mucho más finas entre patrones de entrada de lo que permitirían las fibras cubiertas de musgo por sí solas. [5]
Las células granulares del cerebelo adquieren una arquitectura genómica característica: contactos intracromosómicos de alcance ultralargo (10-100 Mb), contactos intercromosómicos específicos y reestructuración de la compartimentación de la cromatina activa/inactiva (scA/B) a lo largo de la vida. Esta dinámica genómica está modulada por genes específicos del tipo celular , pero no por la metilación de CpG a nivel global y podría ser una estrategia celular para gestionar el espacio y la energía. [6]
Todas estas características se han observado en tejidos cerebelosos murinos y humanos, por lo que el modelo de ratón parece ser un buen modelo animal para estudiar la estructura del genoma de las células granulares del cerebelo, a pesar de la diferencia en la esperanza de vida entre los dos tipos de organismos. [6]
En los trastornos del neurodesarrollo, incluidos los Trastornos del Espectro Autista (TEA), se han identificado alteraciones en la remodelación de la cromatina de las células granulares. Esto se debe a mutaciones en genes que codifican proteínas implicadas en la remodelación de la cromatina. Uno de estos genes es CHD4 . [7]
CHD4 es una proteína que modula la sinaptogénesis entre las células granulares y las células de Purkinje mediante la remodelación de la cromatina (específicamente, suprime la accesibilidad genómica). Las mutaciones en él conducen a alteraciones en la sinaptogénesis, como consecuencia de una mayor accesibilidad a promotores y potenciadores de todo el genoma (que están reprimidos en condiciones fisiológicas de desarrollo). [8] Sin embargo, estas alteraciones a nivel de cromatina no tienen ningún efecto sobre la arquitectura del genoma 3D de las células granulares del cerebelo. [6]
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