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Receptor metabotrópico de glutamato

Dímero del receptor de glutamato metabotrópico (tipo 2) en representación de cinta
Ácido L -glutámico

Los receptores metabotrópicos de glutamato , o mGluR , son un tipo de receptor de glutamato que se activan a través de un proceso metabotrópico indirecto . Son miembros de la familia del grupo C de receptores acoplados a proteína G , o GPCR. [1] Como todos los receptores de glutamato , los mGluR se unen al glutamato , un aminoácido que funciona como un neurotransmisor excitatorio .

Función y estructura

Los mGluRs realizan una variedad de funciones en los sistemas nerviosos central y periférico: por ejemplo, están involucrados en el aprendizaje , la memoria , la ansiedad y la percepción del dolor . [2] Se encuentran en neuronas pre y postsinápticas en las sinapsis del hipocampo , el cerebelo , [3] y la corteza cerebral , así como en otras partes del cerebro y en los tejidos periféricos. [4]

Al igual que otros receptores metabotrópicos , los mGluR tienen siete dominios transmembrana que abarcan la membrana celular. [5] A diferencia de los receptores ionotrópicos , los receptores metabotrópicos de glutamato no son canales iónicos . En cambio, activan cascadas bioquímicas , lo que lleva a la modificación de otras proteínas, como los canales iónicos . [6] Esto puede conducir a cambios en la excitabilidad de la sinapsis , por ejemplo, por inhibición presináptica de la neurotransmisión , [7] o modulación e incluso inducción de respuestas postsinápticas. [1] [4] [5] [8]

Se requiere una organización dimérica de mGluRs para la señalización inducida por agonistas . [9]

Clasificación

Ocho tipos diferentes de mGluR, denominados mGluR 1 a mGluR 8 ( GRM1 a GRM8 ), se dividen en los grupos I, II y III. [1] [3] [4] [8] Los tipos de receptores se agrupan según la estructura del receptor y la actividad fisiológica. [2] Los mGluR se dividen además en subtipos, como mGluR 7a y mGluR 7b .

Descripción general

Grupo I

Ácido quiscuálico

Los mGluR del grupo I, incluidos mGluR 1 y mGluR 5 , son estimulados más fuertemente por el análogo de aminoácido excitador ácido L-quiscuálico . [4] [16] La estimulación de los receptores hace que la enzima asociada fosfolipasa C hidrolice los fosfolípidos de fosfoinosítidos en la membrana plasmática de la célula . [1] [4] [8] Esto conduce a la formación de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol . Debido a su carácter hidrófilo, el IP3 puede viajar al retículo endoplasmático , donde induce, a través de la fijación en su receptor, la apertura de canales de calcio aumentando de esta manera las concentraciones de calcio citosólico . El diacilglicerol lipofílico permanece en la membrana, actuando como cofactor para la activación de la proteína quinasa C.

Estos receptores también están asociados a los canales de Na + y K + . [4] Su acción puede ser excitatoria, aumentando la conductancia, provocando que se libere más glutamato de la célula presináptica, pero también aumentan los potenciales postsinápticos inhibidores , o IPSP. [4] También pueden inhibir la liberación de glutamato y pueden modular los canales de calcio dependientes de voltaje . [8]

Los mGluR del grupo I, pero no otros grupos, son activados por la 3,5-dihidroxifenilglicina (DHPG), [14] un hecho que es útil para los experimentadores porque les permite aislarlos e identificarlos.

Grupo II y Grupo III

Los receptores del grupo II, incluidos los mGluR 2 y 3, y del grupo III, incluidos los mGluR 4, 6, 7 y 8 (con algunas excepciones), previenen la formación de monofosfato de adenosina cíclico o AMPc al activar una proteína G que inhibe la enzima adenilil ciclasa , que forma AMPc a partir de ATP . [1] [3] [4] [17] Estos receptores están involucrados en la inhibición presináptica, [8] y no parecen afectar el potencial de membrana postsináptica por sí mismos. Los receptores de los grupos II y III reducen la actividad de los potenciales postsinápticos, tanto excitatorios como inhibidores, en la corteza. [4]

Los productos químicos 2-(2,3-dicarboxiciclopropil)glicina (DCG-IV) y eglumegad activan solo los mGluR del grupo II, mientras que el 2-amino-4-fosfonobutirato (L-AP4) activa solo los mGluR del grupo III. [14] También se han desarrollado varios moduladores alostéricos positivos selectivos de subtipo que activan solo el subtipo mGlu2, como la bifenilindanona A.

LY-341,495 y MGS-0039 son fármacos que actúan como antagonistas selectivos que bloquean ambos receptores metabotrópicos de glutamato del grupo II, mGluR 2 y mGluR 3. [18] RO4491533 actúa como un modulador alostérico negativo de mGluR 2 y mGluR 3. [ 19]

Localización

Los distintos tipos de mGluR se distribuyen de forma diferente en las células. Por ejemplo, un estudio descubrió que los mGluR del grupo I se encuentran principalmente en las partes postsinápticas de las células, mientras que los grupos II y III se encuentran principalmente en elementos presinápticos [14] , aunque se han encontrado tanto en membranas presinápticas como postsinápticas [8] .

Además, se encuentran diferentes subtipos de mGluR predominantemente en diferentes partes del cuerpo. Por ejemplo, mGluR 4 se encuentra solo en el cerebro, en lugares como el tálamo , el hipotálamo y el núcleo caudado . [20] Se cree que todos los mGluR, excepto mGluR 6 , existen en el hipocampo y la corteza entorinal . [14]

Roles

Se cree que los mGluR desempeñan un papel en una variedad de funciones diferentes.

Modulación de otros receptores

Se sabe que los receptores metabotrópicos de glutamato actúan como moduladores de (afectan la actividad de) otros receptores. Por ejemplo, se sabe que los mGluR del grupo I aumentan la actividad de los receptores N -metil- D -aspartato (NMDAR), [12] [13] un tipo de receptor ligado a canales iónicos que es central en un proceso neurotóxico llamado excitotoxicidad . Las proteínas llamadas proteínas PDZ anclan frecuentemente los mGluR lo suficientemente cerca de los NMDAR para modular su actividad. [21]

Se ha sugerido que los mGluRs pueden actuar como reguladores de la vulnerabilidad de las neuronas a la excitotoxicidad (un proceso neuroquímico mortal que implica la sobreactivación del receptor de glutamato) a través de su modulación de los NMDARs, el receptor más involucrado en ese proceso. [22] Se ha descubierto que cantidades excesivas de N -metil- D -aspartato (NMDA), el agonista selectivo específico de los NMDARs, causan más daño a las neuronas en presencia de agonistas mGluR del grupo I. [23] Por otro lado, los agonistas de los mGluRs del grupo II [24] y III reducen la actividad de los NMDARs. [15]

Los mGluR del grupo II [25] y III [23] tienden a proteger a las neuronas de la excitotoxicidad, [15] [26] [27] posiblemente al reducir la actividad de los NMDAR.

También se cree que los receptores de glutamato metabotrópico afectan la neurotransmisión dopaminérgica y adrenérgica . [28]

Papel en la plasticidad

Al igual que otros receptores de glutamato , se ha demostrado que los mGluR están involucrados en la plasticidad sináptica [1] [8] y en la neurotoxicidad y la neuroprotección. [29] [30]

Participan en la potenciación a largo plazo y la depresión a largo plazo , y se eliminan de la membrana sináptica en respuesta a la unión del agonista . [17]

Papeles en la enfermedad

Dado que los receptores de glutamato metabotrópicos están involucrados en una variedad de funciones, las anormalidades en su expresión pueden contribuir a la enfermedad. Por ejemplo, estudios con ratones mutantes han sugerido que las mutaciones en la expresión de mGluR 1 pueden estar involucradas en el desarrollo de ciertos tipos de cáncer. [31] Además, la manipulación de mGluRs puede ser útil en el tratamiento de algunas afecciones. Por ejemplo, un ensayo clínico sugirió que un agonista mGlu 2/3 , LY354740, fue eficaz en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada . [32] Además, algunos investigadores han sugerido que la activación de mGluR 4 podría usarse como tratamiento para la enfermedad de Parkinson . [33] Más recientemente, los mGluR del Grupo I se han implicado en la patogénesis del síndrome del cromosoma X frágil , un tipo de autismo , [34] y actualmente varios estudios están probando el potencial terapéutico de los medicamentos que modifican estos receptores. [35] También hay evidencia creciente de que los agonistas del receptor de glutamato metabotrópico del grupo II pueden desempeñar un papel en el tratamiento de la esquizofrenia. La esquizofrenia está asociada con déficits en las interneuronas inhibidoras corticales que liberan GABA y anomalías sinápticas asociadas con déficits en la función del receptor NMDA. [ 36] Estos déficits inhibidores pueden perjudicar la función cortical a través de la desinhibición cortical y la asincronía. [37] Se ha demostrado que el fármaco LY354740 (también conocido como Eglumegad , un agonista mGlu 2/3 ) atenúa las anomalías fisiológicas y cognitivas en estudios animales y humanos de los efectos antagonistas del receptor NMDA y alucinógenos serotoninérgicos , [38] [39] [40] [41] apoyando la evidencia clínica posterior de eficacia para un agonista mGluR 2/3 en el tratamiento de la esquizofrenia. [42] Se ha demostrado que el mismo fármaco interfiere en el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal , y la administración oral crónica de este fármaco conduce a niveles basales de cortisol marcadamente reducidos en macacos de corona ( Macaca radiata ); la infusión aguda de LY354740 resultó en una marcada disminución de la respuesta al estrés inducida por yohimbina en esos animales. [43] También se ha demostrado que LY354740 actúa sobre el receptor de glutamato metabotrópico 3 (GRM3) de las células adrenocorticales humanas , regulando negativamente sintasa de aldosterona , CYP11B1 , y la producción de esteroides suprarrenales (es decir, aldosterona y cortisol ). [44]

Historia

La primera demostración de que el glutamato podía inducir la formación de moléculas pertenecientes a un sistema de segundo mensajero importante fue en 1985, cuando se demostró que podía estimular la formación de fosfatos de inositol . [45] Este hallazgo permitió en 1987 proporcionar una explicación para las respuestas iónicas oscilatorias del glutamato y proporcionar más evidencia de la existencia de receptores metabotrópicos de glutamato. [46] En 1991 se clonó el primer receptor metabotrópico de glutamato de la familia de siete dominios transmembrana. [47] Informes más recientes sobre receptores de glutamato ionotrópicos capaces de acoplarse a sistemas de transducción metabotrópica [48] [49] sugieren que las respuestas metabotrópicas del glutamato podrían no estar limitadas a los receptores metabotrópicos de glutamato de siete dominios transmembrana.

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