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tirosinasa

La tirosinasa es una oxidasa que es la enzima limitante de la velocidad para controlar la producción de melanina . La enzima participa principalmente en dos reacciones distintas de síntesis de melanina, también conocidas como vía de Raper Mason. En primer lugar, la hidroxilación de un monofenol y, en segundo lugar, la conversión de un o-difenol en la correspondiente o-quinona. La o-quinona sufre varias reacciones para eventualmente formar melanina. [5] La tirosinasa es una enzima que contiene cobre presente en tejidos vegetales y animales que cataliza la producción de melanina y otros pigmentos a partir de tirosina por oxidación. Se encuentra en el interior de los melanosomas que se sintetizan en los melanocitos de la piel . En humanos, la enzima tirosinasa está codificada por el gen TYR . [6]

Reacción catalizada

La tirosinasa lleva a cabo la oxidación de fenoles como la tirosina y la dopamina utilizando dioxígeno (O 2 ). En presencia de catecol , se forma benzoquinona (ver reacción a continuación). Los hidrógenos extraídos del catecol se combinan con el oxígeno para formar agua .

La especificidad del sustrato se restringe dramáticamente en la tirosinasa de mamíferos que usa solo la forma L de tirosina o DOPA como sustratos, y tiene requisitos restringidos de L-DOPA como cofactor. [7]

Sitio activo

Estructura cristalográfica de una tirosinasa derivada de Streptomyces en complejo con la llamada "proteína caddie". [8] En todos los modelos, solo se muestra la molécula de tirosinasa, los átomos de cobre se muestran en verde y la superficie molecular se muestra en rojo. En los modelos D y E, los aminoácidos de histidina se muestran como una representación de línea azul. Del modelo E, cada átomo de cobre dentro del sitio activo forma complejos con tres residuos de histidina , formando un centro de cobre tipo 3 . En los modelos C y D, se puede ver que el sitio activo de esta proteína se encuentra dentro de una píldora formada en la superficie molecular de la molécula.

Los dos átomos de cobre dentro del sitio activo de las enzimas tirosinasa interactúan con el dioxígeno para formar un intermedio químico altamente reactivo que luego oxida el sustrato . La actividad de la tirosinasa es similar a la de la catecol oxidasa , una clase relacionada de cobre oxidasa . Las tirosinasas y las catecol oxidasas se denominan colectivamente polifenol oxidasas .

Estructura

Las tirosinasas se han aislado y estudiado a partir de una amplia variedad de especies de plantas, animales y hongos. Las tirosinasas de diferentes especies son diversas en términos de sus propiedades estructurales, distribución tisular y ubicación celular. [9] No se ha encontrado ninguna estructura de proteína tirosinasa común en todas las especies. [10] Las enzimas que se encuentran en el tejido vegetal, animal y fúngico frecuentemente difieren con respecto a su estructura primaria, tamaño, patrón de glicosilación y características de activación. Sin embargo, todas las tirosinasas tienen en común un centro de cobre binuclear tipo 3 dentro de sus sitios activos . Aquí, dos átomos de cobre están coordinados cada uno con tres residuos de histidina .

Esta es una estructura de alineación que muestra solo la región conservada de secuencias de nucleótidos de proteínas de ranas (su número de acceso al banco de germoplasma CAR95491, CAJ82935, BAA02077, BAV78831 y AAC17168 ), serpientes (su número de acceso al banco de germoplasma BBC55580, XP032076040 y BBC55647) y humanos (número de acceso al banco de germoplasma). AAA61242) utilizando Clustal Omega. (Nota: (*) muestra una región conservada, (.) muestra más conservada y (:) muestra menos conservada).

Planta

In vivo , las PPO vegetalesse expresan como proteínas de aproximadamente 64 a 68 k Da que constan de tres dominios: un péptido de tránsito cloroplástico (que contiene un péptido señal tilacoide de ~ 4 a 9 k Da ), un dominio catalíticamente activo (~ 37 a 42 kDa) que contiene el centro de cobre dinuclear y un dominio C-terminal (~15-19 kDa) que protege el sitio activo . [11]

Mamífero

La tirosinasa de mamíferos es una proteína transmembrana que atraviesa una sola membrana . [12] En los seres humanos, la tirosinasa se clasifica en melanosomas [13] y el dominio catalíticamente activo de la proteína reside dentro de los melanosomas. Sólo una pequeña parte de la proteína, no esencial enzimáticamente, se extiende al citoplasma del melanocito .

A diferencia de la tirosinasa fúngica, la tirosinasa humana es una glicoproteína unida a una membrana y tiene un contenido de carbohidratos del 13%. [14]

El alelo TYR derivado (rs2733832) está asociado con una pigmentación de la piel más clara en poblaciones humanas. Es más común en Europa , pero también se encuentra en frecuencias más bajas y moderadas en Asia central , Oriente Medio , África del Norte y entre los pigmeos san y mbuti . [15]

Bacteriano

En las turberas, se propone que las tirosinasas bacterianas actúen como reguladores clave del almacenamiento de carbono al eliminar compuestos fenólicos , que inhiben la degradación del carbono orgánico . [dieciséis]

Regulación genética

El gen de la tirosinasa está regulado por el factor de transcripción asociado a microftalmia (MITF). [17] [18]

La vía Raper-Mason (melanogénesis), que describe los pasos en la síntesis de melanina [19] . DHI- 5,6 dihidroxiindol, DHICA - 5,6- dihidroxifenilalanina, GGT - Gamma-glutamil transpeptidasa, GST - Glutatión-S-transferasa; L-Dopa - Levo-Dopa, TRP-2 - Proteína 2 relacionada con la tirosinasa
Un cladograma de árbol filogenético representativo de proteínas tirosinasas. Se analizaron secuencias de tirosinasa de diez especies de vertebrados (género: Ambystoma, Xenopus, Homo, Elaphe, Thamnophis, Bufo, Rugosa y Rana) . Las alineaciones múltiples son generadas por el programa CLUSTAL W (versión 1.7) y los árboles filogenéticos se construyeron mediante el método de unión de vecinos sin corrección de distancia. Entonces Ambystoma y Xenopus no se agrupan con otros anfibios. Las ramas y los nodos se dibujan según patrones idénticos.

Significación clínica

Una mutación en el gen de la tirosinasa que produce una producción alterada de tirosinasa conduce al albinismo oculocutáneo tipo I , un trastorno hereditario que afecta a una de cada 20.000 personas. [20]

La actividad tirosinasa es muy importante. Si no se controla durante la síntesis de melanina , se produce un aumento de la síntesis de melanina. La disminución de la actividad de la tirosinasa se ha apuntado a la mejora o prevención de afecciones relacionadas con la hiperpigmentación de la piel, como el melasma y las manchas de la edad . [21]

Se sabe que varios polifenoles, incluidos los flavonoides o estilbenos , análogos de sustratos, eliminadores de radicales libres y quelantes de cobre, inhiben la tirosinasa. [22] De ahora en adelante, las industrias médica y cosmética están centrando la investigación en inhibidores de la tirosinasa para tratar trastornos de la piel. [5]

Inhibidores

Los inhibidores de la tirosinasa conocidos son los siguientes: [23]

Genética

Si bien el albinismo es común, sólo se han realizado unos pocos estudios sobre las mutaciones genéticas en los genes de tirosinasa de los animales. Uno de ellos era sobre Bubalus bubalis (búfalo de agua). La secuencia de ARNm de tirosinasa de B. bubalis de tipo salvaje tiene 1958 pares de bases (pb) con un marco de lectura abierto (ORF) de 1593 pb de largo, lo que se traduce en 530 aminoácidos. Mientras tanto, el gen de la tirosinasa del albino B. bubalis (GenBank JN_887463) está truncado en la posición 477, causado por una mutación puntual en el nucleótido 1431 que convierte un triptófano (TGG) en un codón de parada (TGA), resultando en un codón de parada (TGA) más corto e inactivo. gen de la tirosinasa. [24] Otros albinos tienen mutaciones puntuales que parecen inactivar la tirosinasa sin truncamiento (consulte la tabla y la figura para ver ejemplos).

Mutaciones en el gen de la tirosinasa que se ha demostrado que causan albinismo en animales. Los cuadros de colores indican regiones de la proteína codificadas por uno de los cinco exones (consulte la figura de la estructura genética). Las posiciones se refieren a posiciones de aminoácidos en la proteína de cada especie. Modificado según Miura et al.

Sabiendo que existen pocos estudios sobre los datos genómicos del gen de la tirosinasa, existen sólo un puñado de estudios sobre las mutaciones en anfibios albinos . Miura et al. (2018) investiga las mutaciones de aminoácidos en el gen de la tirosinasa en tres ranas albinas : Pelophylax nigromaculatus (rana de estanque), Glandirana rugosa (rana arrugada) y Fejervarya kawamurai (rana de arroz). En total se estudiaron cinco poblaciones diferentes de las cuales tres fueron de P. nigromaculatus y una de G. rugosa y una de F. kawamurai . En dos de las tres poblaciones de P. nigromaculatus , hubo una mutación por cambio de marco debido a la inserción de una timina dentro de los exones 1 y 3, y la tercera población carecía de tres nucleótidos que codificaran una lisina en el exón 1. La población de G. rugosa tenía una mutación sin sentido donde había una sustitución de aminoácidos de glicina a ácido aspártico , y la mutación de F. kawamurai también era una sustitución de aminoácidos de glicina a arginina . La mutación de G. rugosa y F. kawamurai ocurre en los exones 1 y 3. Las mutaciones de la tercera población de P. nigromaculatus y las mutaciones de G. rugosa y F. kawamurai ocurrieron en áreas altamente conservadas entre los vertebrados que podrían dar lugar a un gen de tirosinasa disfuncional. [25]

Aminoácidos sustituidos de tirosinasa en ranas albinas y aminoácidos correspondientes en otras especies de vertebrados (Miura et al., 2018). kW se refiere a la rana de arroz kawamurai tipo salvaje, kA: kawamurai tipo albino, rW: rugosa salvaje, rA: rugosa albino, nW nigromaculatus salvaje, nA H : nigromaculatus albino recolectada en Hiroshima. Los números fuera del paréntesis se refieren a la posición de los aminoácidos de la especie mutada, y el número entre paréntesis se refiere a la posición de los aminoácidos asociados en la secuencia humana. (Miura et al.2018) [25]
Esta es una representación esquemática de la organización intrón-exón del gen de la tirosinasa (TYP) en humanos (ClinVar: NM_ 000372). [26] Los cuadros abiertos y cerrados representan regiones de exones codificantes de proteínas y no traducidas, respectivamente, con exones etiquetados por números. Los tamaños de los intrones se indican con números pequeños (en pb).

Evolución

ConSurf utiliza una serie de nueve colores, desde turquesa hasta blanco y burdeos, para representar los grados de conservación, desde variable hasta conservado, respectivamente. A la derecha hay un esquema de color alternativo inspirado en el anterior (ahora obsoleto) MSA3D de ProteinExplorer (en el que los grados 4, 5 y 6 usan el mismo color).

La tirosinasa es una proteína altamente conservada en los animales y aparentemente ya surgió en las bacterias . La proteína relacionada con la tirosinasa (Tyrp1) y la dopacromo tautomerasa (Dtc), que codifican proteínas implicadas en la síntesis de melanina , que son los elementos reguladores comunes de la estructura de exón/intrón . El desarrollo de los tres tipos de células pigmentarias de los vertebrados , aunque diferentes, converge en un cierto punto para permitir la expresión de miembros de la familia de las tirosinasas , con el fin de producir pigmentos de melanina. [27] Los genes relacionados con la familia de las tirosinasas juegan un papel importante en la evolución , la genética y la biología del desarrollo de las células pigmentarias , así como para abordar los trastornos humanos asociados con defectos en su síntesis, regulación o función en los vertebrados tres tipos de células pigmentarias productoras de melanina. Son bien conocidos desde su origen embrionario , es decir, de la cresta neural , el tubo neural y el cuerpo pineal . Todos ellos tienen la capacidad de producir pigmentos de melanina. Su biosíntesis está gobernada por enzimas conservadas evolutivamente de la familia de las tirosinasas (tyr, tyr1 y tyr2), también llamadas DOPAcromo tautomerasa (dct). Entre ellos, Tyr desempeña un papel importante en la producción de melanina. Sin embargo, la secuenciación del genoma de los diferentes taxones para el análisis evolutivo en profundidad se vuelve más crucial en el presente estudio. [28] De manera similar, la familia de proteínas de cobre tipo 3 realiza diversas funciones biológicas, incluida la formación de pigmentos, la inmunidad innata y el transporte de oxígeno. El análisis genético , filogenético y estructural combinado concluyó que la proteína de cobre tipo 3 original poseía un solo péptido y se agrupaba en la subclase α . El gen de la proteína ancestral sufrió dos duplicaciones, es decir, la primera antes de la divergencia del linaje eucariota desconocido y la segunda antes de la diversificación . La duplicación anterior dio lugar a la forma citosólica ( β ) y la última duplicación dio lugar a la forma unida a la membrana ( Γ ). La comparación estructural concluyó que el sitio activo de las formas α y γ está cubierto por aminoácidos alifáticos y la forma β está cubierta por aminoácidos alifáticos.residuo aromático . Por lo tanto, la evolución de esta familia de genes es el linaje de eucariotas multicelulares debido a la pérdida de una o más de estas tres subclases y la expansión específica del linaje de una o ambas subclases restantes . [29] Las alineaciones genómicas de nucleótidos conservadas de la tirosinasa entre la familia de vertebrados como ranas, serpientes y humanos sugieren que ha evolucionado a partir de un gen ancestral de tirosinasa. La duplicación y mutación de este gen probablemente sea responsable de la aparición de un gen relacionado con la tirosinasa . [30]

Aplicaciones

En la industria alimentaria

En la industria alimentaria, se desea la inhibición de la tirosinasa ya que la tirosinasa cataliza la oxidación de compuestos fenólicos que se encuentran en frutas y verduras en quinonas , lo que da un sabor y color indeseables y también disminuye la disponibilidad de ciertos aminoácidos esenciales, así como la digestibilidad de los productos. . Por ello, también se necesitan inhibidores de la tirosinasa altamente eficaces en la agricultura y la industria alimentaria. [14] Los inhibidores de la tirosinasa bien conocidos incluyen el ácido kójico , [31] tropolona , ​​[32] cumarinas , [33] ácido vainílico , vainillina y alcohol vanílico . [34]

En la industria cosmética

La tez de piel más clara se ha asociado con la juventud y la belleza en varias culturas asiáticas. Investigaciones recientes realizadas por empresas de cosméticos se han centrado en el desarrollo de nuevos agentes blanqueadores que supriman selectivamente la actividad de la tirosinasa para reducir la hiperpigmentación y al mismo tiempo evitar la citotoxicidad de los melanocitos sanos . [35] Los agentes farmacológicos tradicionales como los corticosteroides , la hidroquinona y el cloruro amino numérico aclaran la piel mediante la inhibición de la maduración de los melanocitos. [36] Sin embargo, estos agentes están asociados con efectos adversos. Las empresas de cosméticos se han centrado en desarrollar nuevos agentes blanqueadores que supriman selectivamente la actividad de la tirosinasa para reducir la hiperpigmentación y al mismo tiempo eviten la citotoxicidad de los melanocitos, ya que la tirosinasa es el paso limitante de la velocidad de la vía de la melanogénesis.

En insectos

La tirosinasa tiene una amplia gama de funciones en los insectos, incluida la cicatrización de heridas, la esclerotización , la síntesis de melanina y la encapsulación de parásitos. Como resultado, es una enzima importante ya que es el mecanismo defensivo de los insectos. Algunos insecticidas tienen como objetivo inhibir la tirosinasa. [14]

En polímeros inspirados en pegamento de mejillón

La polimerización de péptidos activada por tirosinasa , que contienen residuos de cisteína y tirosina , conduce a polímeros inspirados en pegamento de mejillón . Los residuos de tirosina se oxidan enzimáticamente a dopaquinonas , a las que podrían unirse tioles de cisteína mediante una adición de Michael intermolecular . Los polímeros resultantes se adsorben fuertemente en diversas superficies con altas energías de adhesión . [37] [38]

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