stringtranslate.com

Leflunomida

La leflunomida , que se comercializa bajo la marca Arava , entre otras, es un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad inmunosupresor ( FAME ), [8] utilizado en la artritis reumatoide activa moderada a grave y la artritis psoriásica . Es un inhibidor de la síntesis de pirimidina que actúa inhibiendo la dihidroorotato deshidrogenasa . [9]

Frasco de Leflunomida (Arava) y tableta

Uso médico

La artritis reumatoide y la artritis psoriásica son las únicas indicaciones que han recibido aprobación regulatoria. [7] [10] Arava fue desarrollado por Sanofi Aventis y aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. en 1998. Se han realizado estudios clínicos sobre las siguientes enfermedades: [11] Ha habido informes sobre la posible reutilización de leflunomida para el tratamiento de tumores sólidos con pérdida del supresor tumoral, PTEN. [12] [13] En tumores PTEN negativos, la leflunomida causa letalidad sintética posiblemente debido a una mayor demanda de pirimidinas en estas células de crecimiento más rápido. [13]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones incluyen: [7]

Efectos adversos

Los efectos secundarios limitantes de la dosis son daño hepático, enfermedad pulmonar e inmunosupresión. [27] Los efectos secundarios más comunes (que ocurren en >1% de los tratados con él) son, en orden de frecuencia aproximadamente descendente: [7] [10] [2] [28] [29] [5] [4] diarrea, infecciones del tracto respiratorio, pérdida de cabello, presión arterial alta , erupción cutánea, náuseas, bronquitis, dolor de cabeza, dolor abdominal, pruebas de función hepática anormales , dolor de espalda, indigestión , infección del tracto urinario, mareos, infección, trastorno de las articulaciones, picazón, pérdida de peso, pérdida de apetito, tos, gastroenteritis, faringitis , estomatitis , tenosinovitis , vómitos, debilidad, reacción alérgica, dolor en el pecho, piel seca, eczema, parestesia , neumonía , rinitis , sinovitis , colelitiasis y dificultad para respirar . Mientras que los efectos secundarios poco frecuentes (que ocurren en el 0,1-1% de los tratados con el fármaco) incluyen: [10] estreñimiento, candidiasis oral , estomatitis , alteración del gusto, trombocitopenia y urticaria . Raramente (en el 0,1% de los tratados con él) puede causar: [10] anafilaxia , angioedema , anemia , agranulocitosis , eosinofilia , leucopenia , pancitopenia , vasculitis , necrólisis epidérmica tóxica , síndrome de Stevens-Johnson , lupus eritematoso cutáneo , infección grave, enfermedad pulmonar intersticial , cirrosis e insuficiencia hepática .

Interacciones

Se deben evitar otros tratamientos inmunomoduladores debido al potencial de efectos inmunosupresores aditivos o, en el caso de inmunoestimulantes como la equinácea o el astrágalo , efectos terapéuticos reducidos. [7] Asimismo, se deben evitar las vacunas vivas (como la vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b y las vacunas contra la fiebre amarilla ) debido al potencial de infección grave debido a la naturaleza inmunosupresora del tratamiento. [7]

El uso concomitante de metotrexato , en particular, puede producir daño hepático grave o incluso mortal o hepatotoxicidad. El setenta y cinco por ciento de todos los casos de daño hepático grave notificados hasta principios de 2001 se observaron con el tratamiento combinado de leflunomida más metotrexato. [30] Sin embargo, algunos estudios han demostrado que la combinación de metotrexato y leflunomida en pacientes con artritis reumatoide dio mejores resultados que cada uno de los fármacos por separado. [30]

Farmacología

Mecanismo de acción

La leflunomida es un fármaco inmunomodulador que logra sus efectos inhibiendo la enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que desempeña un papel clave en la síntesis de novo de monofosfato de uridina (rUMP), que es necesaria para la síntesis de ADN y ARN. Por lo tanto, la leflunomida inhibe la reproducción de células que se dividen rápidamente, especialmente los linfocitos . [27]

La inhibición de la DHODH humana por teriflunomida , el metabolito activo de la leflunomida, ocurre a niveles (aproximadamente 600 nM) que se alcanzan durante el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). [31] La teriflunomida también inhibe varias tirosina quinasas . [27] La ​​teriflunomida previene la expansión de los linfocitos activados y autoinmunes al interferir con la progresión de su ciclo celular, mientras que las células no linfoides pueden utilizar otra vía para producir sus ribonucleótidos mediante el uso de la vía de pirimidina de rescate, lo que las hace menos dependientes de la síntesis de novo . [31] La teriflunomida también tiene efectos antivirales contra numerosos virus, incluidos CMV , HSV1 y el virus BK , lo que logra inhibiendo la replicación viral al interferir con la tegumentación de la nucleocápside y, por lo tanto, el ensamblaje del virión . [27]

Farmacocinética

Tiene una biodisponibilidad oral del 80%, unión a proteínas de >99%, sitios de metabolismo de la mucosa gastrointestinal y el hígado, volumen de distribución (V d ) de 0,13 L/kg, vida media de eliminación de 14-18 días y vías de excreción de heces (48%) y orina (43%). [7] [27] [2]

Metabolismo de la leflunomida

La teriflunomida es el principal metabolito activo in vivo de la leflunomida. Tras la administración de leflunomida, el 70% del fármaco administrado se convierte en teriflunomida. La única diferencia entre las moléculas es la apertura del anillo isoxazol . Tras la administración oral de leflunomida in vivo , el anillo isoxazol de la leflunomida se abre y se forma teriflunomida. [32]

La teriflunomida es el metabolito activo de la leflunomida, responsable de sus acciones terapéuticas. Resulta de la reacción de apertura del anillo de isoxazol, que ocurre in vivo . La teriflunomida puede entonces interconvertirse entre las formas enólicas E y Z (y la cetoamida correspondiente), siendo la Z -enólica la forma más estable y, por lo tanto, la más predominante. [33] [34]

“Independientemente de la sustancia administrada (leflunomida o teriflunomida), se trata de la misma molécula (teriflunomida), la que ejerce la acción farmacológica, inmunológica o metabólica con vistas a restablecer, corregir o modificar las funciones fisiológicas, y no presenta, en el uso clínico, una nueva entidad química para los pacientes.” [32] Debido a esto, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) inicialmente no había considerado a la teriflunomida como una nueva sustancia activa. [35]

Referencias

  1. ^ "Lista de todos los medicamentos con advertencias de recuadro negro obtenida por la FDA (use los enlaces Descargar resultados completos y Ver consulta)". nctr-crs.fda.gov . FDA . Consultado el 22 de octubre de 2023 .
  2. ^ abc "Información del producto Arava" (PDF) . TGA eBusiness Services . sanofi-aventis australia pty ltd. 7 de agosto de 2012 . Consultado el 11 de marzo de 2014 .
  3. ^ Anvisa (31 de marzo de 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras Sustancias Bajo Control Especial] (en portugués brasileño). Diário Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 16 de agosto de 2023 .
  4. ^ ab "Comprimidos Arava 10 mg - Resumen de las características del producto". Compendio electrónico de medicamentos . Sanofi. 21 de febrero de 2014 . Consultado el 11 de marzo de 2014 .
  5. ^ ab "Comprimido recubierto con película de Arava (leflunomida) [sanofi-aventis US LLC]". DailyMed . sanofi-aventis US LLC. Noviembre de 2012 . Consultado el 11 de marzo de 2014 .
  6. ^ "Arava EPAR". Agencia Europea de Medicamentos . 25 de agosto de 2023. Consultado el 26 de agosto de 2023 .
  7. ^ abcdefghijk "Dosis, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más de Arava (leflunomida)". Referencia de Medscape . WebMD . Consultado el 11 de marzo de 2014 .
  8. ^ Dougados M, Emery P, Lemmel EM, Zerbini CA, Brin S, van Riel P (enero de 2005). "Cuando un FAME falla, ¿deberían los pacientes cambiar a sulfasalazina o agregar sulfasalazina a la leflunomida que se sigue administrando?". Annals of the Rheumatic Diseases . 64 (1): 44–51. doi :10.1136/ard.2003.016709. PMC 1755199 . PMID  15271770. 
  9. ^ Pinto P, Dougados M (2006). "Leflunomida en la práctica clínica" (PDF) . Acta Reumatológica Portuguesa . 31 (3): 215–24. PMID  17094333.
  10. ^ abcd Rossi S, ed. (2013). Manual de medicamentos australianos . Adelaida: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.[ página necesaria ]
  11. ^ "Búsqueda de leflunomida". ClinicalTrials.gov . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  12. ^ Ozturk S, Mathur D, Zhou RW, Mulholland D, Parsons R (diciembre de 2020). "La leflunomida desencadena la letalidad sintética en el cáncer de próstata deficiente en PTEN". Cáncer de próstata y enfermedades prostáticas . 23 (4): 718–723. doi :10.1038/s41391-020-0251-1. PMC 7666085. PMID 32661432  . 
  13. ^ ab Mathur D, Stratikopoulos E, Ozturk S, Steinbach N, Pegno S, Schoenfeld S, et al. (abril de 2017). "PTEN regula el flujo de glutamina a la síntesis de pirimidina y la sensibilidad a la inhibición de la dihidroorotato deshidrogenasa". Cancer Discovery . 7 (4): 380–390. doi :10.1158/2159-8290.CD-16-0612. PMC 5562025 . PMID  28255082. 
  14. ^ Blanckaert K, De Vriese AS (diciembre de 2006). "Recomendaciones actuales para el diagnóstico y el tratamiento de la nefropatía por virus BK del polioma en receptores de trasplante renal". Nefrología, diálisis, trasplante . 21 (12): 3364–7. doi : 10.1093/ndt/gfl404 . PMID  16998219.
  15. ^ Dai L, Wei XN, Zheng DH, Mo YQ, Pessler F, Zhang BY (junio de 2011). "Tratamiento eficaz de la enfermedad de Kimura con leflunomida en combinación con glucocorticoides". Reumatología clínica . 30 (6): 859–65. doi :10.1007/s10067-011-1689-2. PMID  21286771. S2CID  1914281.
  16. ^ Wu GC, Xu XD, Huang Q, Wu H (febrero de 2013). "Leflunomida: ¿amigo o enemigo del lupus eritematoso sistémico?". Rheumatology International . 33 (2): 273–6. doi :10.1007/s00296-012-2508-z. PMID  22961090. S2CID  7202069.
  17. ^ ab Sanders S, Harisdangkul V (abril de 2002). "Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoide y la autoinmunidad". The American Journal of the Medical Sciences . 323 (4): 190–3. doi :10.1097/00000441-200204000-00004. PMID  12003373. S2CID  28479334.
  18. ^ Unizony S, Stone JH, Stone JR (enero de 2013). "Nuevas estrategias de tratamiento en vasculitis de grandes vasos". Current Opinion in Rheumatology . 25 (1): 3–9. doi : 10.1097/BOR.0b013e32835b133a . PMID  23114585. S2CID  21101525.
  19. ^ Haibel H, Rudwaleit M, Braun J, Sieper J (enero de 2005). "Ensayo abierto de seis meses de leflunomida en espondilitis anquilosante activa". Anales de las enfermedades reumáticas . 64 (1): 124–6. doi :10.1136/ard.2003.019174. PMC 1755172 . PMID  15608310. 
  20. ^ Prajapati DN, Knox JF, Emmons J, Saeian K, Csuka ME, Binion DG (agosto de 2003). "Tratamiento con leflunomida de pacientes con enfermedad de Crohn intolerantes a la terapia inmunomoduladora estándar". Journal of Clinical Gastroenterology . 37 (2): 125–8. doi :10.1097/00004836-200308000-00006. PMID  12869881. S2CID  21212960.
  21. ^ Holtmann MH, Gerts AL, Weinman A, Galle PR, Neurath MF (abril de 2008). "Tratamiento de la enfermedad de Crohn con leflunomida como inmunosupresión de segunda línea: un ensayo de fase 1 abierto sobre eficacia, tolerabilidad y seguridad". Enfermedades digestivas y ciencias . 53 (4): 1025–32. doi :10.1007/s10620-007-9953-7. PMID  17934840. S2CID  29918308.
  22. ^ Panselinas E, Judson MA (octubre de 2012). "Exacerbaciones pulmonares agudas de la sarcoidosis". Chest . 142 (4): 827–836. doi : 10.1378/chest.12-1060 . PMID  23032450.
  23. ^ Roy M (agosto de 2007). "Experiencia clínica temprana con leflunomida en uveítis". Revista Canadiense de Oftalmología . 42 (4): 634. doi :10.3129/can.j.ophthalmol.i07-085. PMID  17641721.
  24. ^ Pirildar T (mayo de 2003). "Tratamiento de la enfermedad de Still del adulto con combinación de leflunomida y cloroquina en dos pacientes". Reumatología clínica . 22 (2): 157. doi :10.1007/s10067-002-0667-0. PMID  12740686. S2CID  41656726.
  25. ^ Número de ensayo clínico NCT00004071 para "Mitoxantrona y prednisona con o sin leflunomida en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata en estadio IV" en ClinicalTrials.gov
  26. ^ Número de ensayo clínico NCT00802243 para "Leflunomida asociada con corticosteroides tópicos para el penfigoide ampolloso (ARABUL)" en ClinicalTrials.gov
  27. ^ abcdef Teschner S, Burst V (septiembre de 2010). "Leflunomida: un fármaco con potencial más allá de la reumatología". Inmunoterapia . 2 (5): 637–50. doi :10.2217/imt.10.52. PMID  20874647.
  28. ^ "Arava : EPAR - Información del producto" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. 21 de noviembre de 2013. Archivado desde el original (PDF) el 11 de marzo de 2014 . Consultado el 11 de marzo de 2014 .
  29. ^ "Ficha técnica de Arava" (PDF) . Medsafe . sanofi-aventis new zealand limited. 29 de junio de 2012 . Consultado el 11 de marzo de 2014 .
  30. ^ ab Lee SS, Park YW, Park JJ, Kang YM, Nam EJ, Kim SI, et al. (2009). "Tratamiento combinado con leflunomida y metotrexato para pacientes con artritis reumatoide activa". Revista escandinava de reumatología . 38 (1): 11–4. doi :10.1080/03009740802360632. PMID  19191187. S2CID  205543918.
  31. ^ ab Fox RI, Herrmann ML, Frangou CG, Wahl GM, Morris RE, Strand V, et al. (diciembre de 1999). "Mecanismo de acción de la leflunomida en la artritis reumatoide". Inmunología clínica . 93 (3): 198–208. doi :10.1006/clim.1999.4777. PMID  10600330.
  32. ^ ab Melchiorri D, van Zwieten-Boot B, Maciulaitis R, Vilceanu M, Bruins Slot K, Hudson I, et al. "Informe de evaluación. AUBAGIO (nombre común internacional: teriflunomida). Procedimiento n.º EMEA/H/C/002514/0000" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . p. 119. Archivado desde el original (PDF) el 17 de julio de 2015 . Consultado el 5 de junio de 2015 .
  33. ^ Rozman B (2002). "Farmacocinética clínica de la leflunomida". Farmacocinética clínica . 41 (6): 421–30. doi :10.2165/00003088-200241060-00003. PMID  12074690. S2CID  33745823.
  34. ^ "Revisión de farmacología clínica/biofarmacéutica. Producto: ARAVA (comprimidos de leflunomida). Número de solicitud: NDA 20905" (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos . Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos . Consultado el 15 de abril de 2016 .
  35. ^ "Resumen del dictamen (autorización inicial): Aubagio (teriflunomida)" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos. Archivado desde el original (PDF) el 13 de marzo de 2016 . Consultado el 15 de abril de 2016 .

Lectura adicional