Las transferrinas son glicoproteínas que se encuentran en los vertebrados y que se unen y, en consecuencia, median en el transporte de hierro (Fe) a través del plasma sanguíneo . [5] Se producen en el hígado y contienen sitios de unión para dos iones Fe 3+ . [6] La transferrina humana está codificada por el gen TF y se produce como una glicoproteína de 76 kDa . [7] [8]
Las glicoproteínas transferrina se unen firmemente al hierro, pero de forma reversible. Aunque el hierro unido a la transferrina es menos del 0,1% (4 mg) del hierro corporal total, forma la reserva de hierro más vital con la tasa más alta de renovación (25 mg/24 h). La transferrina tiene un peso molecular de alrededor de 80 kDa y contiene dos sitios de unión de Fe (III) específicos de alta afinidad . La afinidad de la transferrina por el Fe (III) es extremadamente alta ( la constante de asociación es 10 20 M −1 a pH 7,4) [9] pero disminuye progresivamente al disminuir el pH por debajo de la neutralidad. Las transferrinas no se limitan sólo a unirse al hierro sino también a diferentes iones metálicos. [10] Estas glicoproteínas se encuentran en diversos fluidos corporales de los vertebrados. [11] [12] Algunos invertebrados tienen proteínas que actúan como la transferrina que se encuentra en la hemolinfa . [11] [13]
Cuando no está unida al hierro, la transferrina se conoce como "apotransferrina" (ver también apoproteína ).
Las transferrinas son glicoproteínas que se encuentran a menudo en los fluidos biológicos de los vertebrados. Cuando una proteína transferrina cargada con hierro encuentra un receptor de transferrina en la superficie de una célula , por ejemplo, precursores eritroides en la médula ósea, se une a él y es transportada al interior de la célula en una vesícula mediante endocitosis mediada por receptores . [14] El pH de la vesícula se reduce mediante bombas de iones de hidrógeno ( H+
ATPasas ) a aproximadamente 5,5, lo que hace que la transferrina libere sus iones de hierro. [11] La tasa de liberación de hierro depende de varios factores, incluidos los niveles de pH, las interacciones entre los lóbulos, la temperatura, la sal y el quelante. [14] El receptor con su ligando unido a la transferrina luego se transporta a través del ciclo endocítico de regreso a la superficie celular, listo para otra ronda de absorción de hierro. Cada molécula de transferrina tiene la capacidad de transportar dos iones de hierro en forma férrica ( Fe3+
). [13]
El hígado es el sitio principal de síntesis de transferrina, pero otros tejidos y órganos, incluido el cerebro, también producen transferrina. Una fuente importante de secreción de transferrina en el cerebro es el plexo coroideo en el sistema ventricular . [15] La función principal de la transferrina es transportar hierro desde los centros de absorción en el duodeno y los macrófagos de los glóbulos blancos a todos los tejidos. La transferrina juega un papel clave en áreas donde se produce la eritropoyesis y la división celular activa. [16] El receptor ayuda a mantener la homeostasis del hierro en las células controlando las concentraciones de hierro. [dieciséis]
El gen que codifica la transferrina en humanos se encuentra en la banda cromosómica 3q21. [7]
Los profesionales médicos pueden comprobar el nivel de transferrina sérica en la deficiencia de hierro y en los trastornos por sobrecarga de hierro, como la hemocromatosis .
Drosophila melanogaster tiene tres genes de transferrina y es muy divergente de todos los demás clados modelo, Ciona intestinalis uno, Danio rerio tiene tres muy divergentes entre sí, al igual que Takifugu rubripes y Xenopus tropicalis y Gallus gallus , mientras que Monodelphis domestica tiene dos ortólogos divergentes , y Mus musculus tiene dos ortólogos relativamente cercanos y uno más distante.También se encuentran disponibles datosde parentesco y ortología/ paralogía para Dictyostelium discoideum , Arabidopsis thaliana y Pseudomonas aeruginosa . [17]
En los seres humanos, la transferrina consta de una cadena polipeptídica que contiene 679 aminoácidos y dos cadenas de carbohidratos. La proteína está compuesta de hélices alfa y láminas beta que forman dos dominios . [18] Las secuencias N- y C-terminales están representadas por lóbulos globulares y entre los dos lóbulos hay un sitio de unión de hierro. [12]
Los aminoácidos que unen el ion hierro a la transferrina son idénticos para ambos lóbulos; dos tirosinas , una histidina y un ácido aspártico . Para que el ion hierro se una, se requiere un anión , preferiblemente carbonato ( CO2-3
). [18] [13]
La transferrina también tiene un receptor unido al hierro de transferrina ; es un homodímero unido por puentes disulfuro . [16] En los seres humanos, cada monómero consta de 760 aminoácidos. Permite la unión del ligando a la transferrina, ya que cada monómero puede unirse a uno o dos átomos de hierro. Cada monómero consta de tres dominios: el dominio proteasa, el helicoidal y el apical. La forma de un receptor de transferrina se asemeja a una mariposa basada en la intersección de tres dominios de forma clara. [18] Dos receptores principales de transferrina que se encuentran en humanos se denominan receptor de transferrina 1 (TfR1) y receptor de transferrina 2 (TfR2). Aunque ambos son similares en estructura, TfR1 solo puede unirse específicamente al TF humano, mientras que TfR2 también tiene la capacidad de interactuar con el TF bovino . [8]
La transferrina también está asociada con el sistema inmunológico innato . Se encuentra en la mucosa y se une al hierro, creando así un ambiente bajo en hierro libre que impide la supervivencia bacteriana en un proceso llamado retención de hierro. El nivel de transferrina disminuye en la inflamación. [21]
A menudo se observa un aumento del nivel plasmático de transferrina en pacientes con anemia por deficiencia de hierro , durante el embarazo y con el uso de anticonceptivos orales, lo que refleja un aumento en la expresión de la proteína transferrina. Cuando los niveles plasmáticos de transferrina aumentan, hay una disminución recíproca en el porcentaje de saturación de hierro de transferrina y un aumento correspondiente en la capacidad total de unión de hierro en estados deficientes de hierro [22].
Puede producirse una disminución del nivel de transferrina plasmática en enfermedades por sobrecarga de hierro y desnutrición proteica. La ausencia de transferrina es el resultado de un raro trastorno genético conocido como atransferrinemia , una afección caracterizada por anemia y hemosiderosis en el corazón y el hígado que provoca insuficiencia cardíaca y muchas otras complicaciones, así como el síndrome H63D.
Los estudios revelan que una saturación de transferrina (concentración sérica de hierro ÷ capacidad total de unión de hierro) superior al 60 por ciento en hombres y superior al 50 por ciento en mujeres identificó la presencia de una anomalía en el metabolismo del hierro (hemocromatosis hereditaria, heterocigotos y homocigotos) con aproximadamente un 95 por ciento de precisión. Este hallazgo ayuda en el diagnóstico temprano de la hemocromatosis hereditaria, especialmente cuando la ferritina sérica aún permanece baja. El hierro retenido en la hemocromatosis hereditaria se deposita principalmente en las células parenquimatosas, y la acumulación de células reticuloendoteliales ocurre muy tarde en la enfermedad. Esto contrasta con la sobrecarga de hierro transfusional en la que el depósito de hierro se produce primero en las células reticuloendoteliales y luego en las células parenquimatosas. Esto explica por qué los niveles de ferritina permanecen relativamente bajos en la hemocromatosis hereditaria, mientras que la saturación de transferrina es alta. [23] [24]
Se ha demostrado que la transferrina y su receptor disminuyen las células tumorales cuando el receptor se utiliza para atraer anticuerpos . [dieciséis]
Muchos fármacos se ven obstaculizados a la hora de proporcionar tratamiento cuando cruzan la barrera hematoencefálica, lo que produce una absorción deficiente en áreas del cerebro. Las glicoproteínas de transferrina pueden sortear la barrera hematoencefálica mediante el transporte mediado por receptores de transferrina específicos que se encuentran en las células endoteliales de los capilares cerebrales. [25] Debido a esta funcionalidad, se teoriza que las nanopartículas que actúan como transportadores de fármacos unidas a las glicoproteínas de transferrina pueden penetrar la barrera hematoencefálica permitiendo que estas sustancias lleguen a las células enfermas del cerebro. [26] Los avances con las nanopartículas conjugadas con transferrina pueden conducir a la distribución de fármacos no invasivos en el cerebro con posibles consecuencias terapéuticas en enfermedades dirigidas al sistema nervioso central (SNC) (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson ). [27]
La transferrina deficiente en carbohidratos aumenta en la sangre con un consumo elevado de etanol y puede controlarse mediante pruebas de laboratorio. [28]
La transferrina es una proteína de fase aguda y se observa que disminuye en la inflamación, el cáncer y ciertas enfermedades (a diferencia de otras proteínas de fase aguda, por ejemplo, la proteína C reactiva, que aumenta en caso de inflamación aguda). [29]
La atransferrinemia se asocia con una deficiencia de transferrina.
En el síndrome nefrótico, la pérdida urinaria de transferrina, junto con otras proteínas séricas como la globulina transportadora de tiroxina, la gammaglobulina y la antitrombina III, puede manifestarse como anemia microcítica resistente al hierro .
Un rango de referencia de ejemplo para la transferrina es 204 a 360 mg/dL. [30] Los resultados de las pruebas de laboratorio siempre deben interpretarse utilizando el rango de referencia proporcionado por el laboratorio que realizó la prueba [ cita necesaria ] .
Un nivel alto de transferrina puede indicar una anemia por deficiencia de hierro . Los niveles de hierro sérico y la capacidad total de fijación de hierro (TIBC) se utilizan junto con la transferrina para especificar cualquier anomalía. Ver interpretación de TIBC . La transferrina baja probablemente indica desnutrición .
Se ha demostrado que la transferrina interactúa con el factor de crecimiento similar a la insulina 2 [31] y la IGFBP3 . [32] La regulación transcripcional de la transferrina está regulada positivamente por el ácido retinoico . [33]
Los miembros de la familia incluyen la serotransferrina sanguínea (o siderofilina, generalmente llamada simplemente transferrina); lactotransferrina (lactoferrina); transferrina de leche; ovotransferrina de clara de huevo (conalbúmina); y melanotransferrina asociada a membrana . [34]
![Transferrina unida a su receptor.[19]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b2/PDB_1suv_EBI.jpg/1280px-PDB_1suv_EBI.jpg)
![Complejo receptor de transferrina.[20]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b1/PDB_2nsu_EBI.jpg/1280px-PDB_2nsu_EBI.jpg)