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IGFBP3

La proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina , también conocida como IGFBP-3 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IGFBP3 . IGFBP-3 es una de las seis proteínas de unión a IGF ( IGFBP-1 a IGFBP-6 ) que tienen estructuras altamente conservadas y se unen a los factores de crecimiento similares a la insulina IGF-1 e IGF-2 con alta afinidad. IGFBP-7 , a veces incluida en esta familia, no comparte las características estructurales conservadas ni la alta afinidad por IGF. En cambio, IGFBP-7 se une a IGF1R , que bloquea la unión de IGF-1 e IGF-2 , lo que resulta en apoptosis. [5]

Función

La IGFBP-3 se aisló, caracterizó y cuantificó por primera vez en plasma humano en 1986. [6] [7] Tiene funciones bien documentadas en la circulación, el entorno extracelular y el interior de las células. Es la principal proteína transportadora de IGF en el torrente sanguíneo, donde transporta los factores de crecimiento predominantemente en complejos estables que contienen la proteína de unión, ya sea IGF-1 o IGF-2, y una tercera proteína llamada subunidad lábil al ácido o ALS.

Para que los IGF lleguen a los tejidos desde el torrente sanguíneo, se cree que los complejos circulantes se disocian parcialmente, posiblemente potenciados por una proteólisis limitada de IGFBP-3. La relación IGF-1/IGFBP-3 se ha utilizado a veces como índice de biodisponibilidad de IGF en la circulación humana, pero esto ignora la unión de IGF-1 a otras IGFBP (por lo que la relación se ve afectada por las concentraciones de las seis IGFBP), y El hecho de que el IGF-2, que es tres veces más abundante que el IGF-1 en el torrente sanguíneo de los adultos, ocupa la mayoría de los sitios de unión de la IGFBP-3 circulante.

Dentro de los tejidos, IGFBP-3 puede unirse al IGF-1 y al IGF-2 liberados por muchos tipos de células y bloquear su acceso al receptor de IGF-1 ( IGF1R ), que es activado por ambos IGF. IGFBP-3 también interactúa con proteínas de la superficie celular, afectando la señalización celular desde el exterior de la célula o después de la internalización, y también ingresa al núcleo celular donde se une a receptores de hormonas nucleares y otros ligandos. Los niveles altos de IGFBP-3 dentro de los tumores se asocian con una mayor gravedad del cáncer (o un peor resultado) para algunos cánceres, pero una menor gravedad o un mejor resultado para otros. No se han informado casos de deleción del gen IGFBP3 en humanos, pero los ratones que carecen del gen muestran un crecimiento casi normal.

Estructura de genes y proteínas.

El gen IGFBP3 (o IBP3), en el cromosoma 7 humano, está organizado en cuatro exones que codifican proteínas con un quinto exón en la región 3' no traducida. [8] Se encuentra adyacente al gen IGFBP1 en orientación de cola a cola, separado por 20 kb. [9] La proteína codificada incluye un péptido señal de 27 residuos seguido de la proteína madura de 264 residuos. IGFBP-3 comparte con los otros cinco IGFBP de alta afinidad y una estructura de 3 dominios: [10]

  1. Un dominio N-terminal conservado que contiene una región rica en cisteína (12 residuos de cisteína) con múltiples enlaces disulfuro intradominio , un motivo IGFBP (GCGCCXXC), el sitio primario de unión de IGF.
  2. Un dominio central o enlazador altamente variable (solo 15% de conservación entre IGFBP).
  3. Un dominio C-terminal conservado que contiene residuos de unión secundarios a IGF, una región rica en cisteína (6 residuos de cisteína), un motivo básico de 18 residuos que se une a heparina , la subunidad lábil a los ácidos (ALS) y una secuencia de localización nuclear .

El dominio enlazador es el sitio de la mayoría de las modificaciones postraduccionales , que incluyen glicosilación , fosforilación y proteólisis limitada . Mediante análisis electroforético, IGFBP-3 aparece como un doblete, debido a la ocupación de dos o tres de sus sitios de N-glicosilación por carbohidratos. Se puede observar IGFBP-3 hipoglucosilada después de una inanición prolongada de glucosa.

Se sabe que muchas proteasas escinden la IGFBP-3 en sitios de dominio conector único y, en la circulación de mujeres embarazadas, la IGFBP-3 está completamente proteolizada, pero aún es capaz de transportar cantidades normales de IGF-1 e IGF-2. La capacidad de unión parece conservarse después de la proteólisis debido a una interacción cooperativa entre los dos fragmentos proteolizados, que juntos mantienen un sitio de unión activo al IGF. [11]

Sitios y regulación de la producción.

El ARNm de IGFBP-3 se expresa en todos los tejidos examinados, siendo el riñón, el estómago, la placenta, el útero y el hígado los que muestran la mayor expresión en tejidos de rata. [12] El ARNm de IGFBP-3 de hígado de rata se encuentra en células no parenquimatosas, incluido el endotelio sinusoidal, pero no en los hepatocitos . [13] Por el contrario, los hepatocitos humanos expresan IGFBP-3. [14]

Los niveles de IGFBP-3 en el suero humano, al igual que el IGF-1, dependen de la hormona del crecimiento (GH); por ejemplo, la IGFBP-3 sérica está elevada en la acromegalia y baja en los niños con deficiencia de GH. Sin embargo, la expresión del gen IGFBP-3 en el hígado humano es independiente de la GH. [7] [15] Debido a que se estabiliza en el suero humano formando complejos con IGF-1 y ALS, ambos dependientes de GH, la IGFBP-3 sérica también parece regulada por GH. Su producción por parte de algunos tejidos no hepáticos también puede estar regulada directamente por la GH. Los inmunoensayos para IGFBP-3 sérica se utilizan a menudo como parte del diagnóstico de deficiencia de GH infantil.

El polimorfismo de IGFBP3 más estudiado , en el nucleótido 202 de la región promotora, se asocia significativamente con los niveles circulantes de IGFBP-3, aunque el mecanismo no está claro. [16] En algunos estudios, la IGFBP-3 circulante también parece estar regulada nutricionalmente, aunque esto puede no observarse a nivel de ARNm. IGFBP-3 se ha identificado en linfa humana, aspirado de pezón, leche, líquido amniótico, líquido folicular, plasma seminal, orina, dializado peritoneal, líquido sinovial, líquido lagrimal y líquido cefalorraquídeo, además del suero.

Muchos factores aumentan la producción de IGFBP-3 por parte de las células, incluido el factor de crecimiento transformante β (TGFβ), el factor de necrosis tumoral α, la vitamina D, el ácido retinoico, el IGF-1 y estímulos como la quimioterapia que activan el supresor de tumores p53. [17] El estrógeno inhibe la producción de IGFBP-3 y sus niveles tisulares son más bajos en los cánceres de mama con receptores de estrógeno (RE) positivos que en los cánceres con ER negativos.

Interacciones

Los principales ligandos de IGFBP-3 en la circulación son IGF-1 e IGF-2, y la subunidad lábil a los ácidos (ELA). [18] También se sabe que las proteínas séricas transferrina , [19] fibronectina , [20] y plasminógeno [21] se unen a IGFBP-3. En el entorno celular y tisular se han descrito muchas otras interacciones (ver Tabla). Se han designado dos proteínas de la superficie celular no relacionadas como receptores IGFBP-3: la proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad ( LRP1 ), también conocida como receptor de alfa-2-macroglobulina o receptor de TGFβ tipo V [22] y la proteína transmembrana TMEM219 . [23] Se cree que ambos median los efectos antiproliferativos. También se han informado interacciones funcionales con el receptor de EGF y el sistema receptor de TGFβ tipo I/tipo II , y otras proteínas de la superficie celular, como los proteoglicanos, también se unen a IGFBP-3. IGFBP-3 puede ingresar a las células mediante endocitosis mediada por clatrina y caveolina. [24] posiblemente involucrando al receptor de transferrina. [25]

IGFBP-3 ingresa al núcleo celular mediante un mecanismo que no se comprende completamente, pero implica su unión a importina-β . [26] Dentro del núcleo, puede modular la actividad del receptor de hormonas nucleares mediante la unión directa al receptor de retinoides X , al receptor de ácido retinoico , [27] al receptor de vitamina D , [28] PPARγ , [29] y a nur77 , [30] IGFBP-3. También interactúa con la proteína quinasa dependiente de ADN dentro del núcleo para promover la reparación del daño del ADN. [31]

Acciones celulares

IGFBP-3 ejerce efectos antiproliferativos en muchos tipos de células al bloquear la capacidad de IGF-1 e IGF-2 para activar el IGF1R (que estimula la proliferación celular). Por ejemplo, en las células epiteliales esofágicas , la capacidad de respuesta a la estimulación de IGF-1 es suprimida por la IGFBP-3 secretada y restaurada cuando la IGFBP-3 es regulada negativamente por el factor de crecimiento epidérmico . [32] IGFBP-3 también puede inhibir la función celular mediante mecanismos que son independientes de los efectos sobre la señalización de IGF1R, incluso en células que carecen por completo de IGF1R. [33] Los efectos independientes del IGF (o IGF1R) se estudian comúnmente utilizando formas mutantes de IGFBP-3 con afinidad de unión al IGF disminuida. Por lo tanto, la apoptosis inducida por IGFBP-3 en células precursoras de condrocitos en diferenciación se observa igualmente con un mutante de IGFBP-3 que no se une a IGF, lo que demuestra que el mecanismo no implica la unión de IGF. [34] La inhibición del crecimiento independiente de IGF1R por parte de IGFBP-3 puede implicar la inducción de proteínas proapoptóticas como Bax y Bad [35] y puede estar mediada por ceramidas ( lípidos proapoptóticos ), [36] o potenciar la acción de las ceramidas [ 37] La ​​interacción de IGFBP-3 con receptores hormonales nucleares también puede conducir a la inhibición de la proliferación celular.

En contraste con los efectos inhibidores del crecimiento típicos de la IGFBP-3, también se ha observado estimulación de la proliferación celular por parte de la IGFBP-3. Esto puede ocurrir ya sea aumentando la proliferación estimulada por IGF [38] o en ausencia de IGF-1. En las células endoteliales y en las células epiteliales mamarias, se ha demostrado que el efecto estimulante de la IGFBP-3 implica la activación de la enzima esfingosina quinasa y la generación del lípido bioactivo esfingosina-1-fosfato , que promueve el crecimiento mediante la transactivación del receptor EGFR. [36] [39]

Papel en el cáncer

Según experimentos de crecimiento celular, modelos de cáncer animal y estudios epidemiológicos , parece que IGFBP-3 funciona como un gen supresor de tumores de baja penetrancia . [10]

La desregulación de IGFBP-3 se ha implicado en muchos cánceres. [40] La regulación negativa de su expresión tisular mediante la hipermetilación del promotor en algunos cánceres, como el hepatoma [41] y el cáncer de pulmón de células no pequeñas [42], puede estar asociada con un mal resultado para el paciente. Sin embargo, de acuerdo con las funciones duales inhibidoras y estimulantes de la IGFBP-3 observadas en cultivos celulares, existen otros tipos de cáncer, como el cáncer de mama, [43] [44] el cáncer de páncreas, [45] y el cáncer de células renales de células claras [46 ]. ] en el que la expresión elevada de IGFBP-3 en tejido se ha relacionado con características de mal pronóstico o resultados del paciente. Los mecanismos que regulan estos efectos contrastantes de IGFBP-3 in vivo no se comprenden bien.

Dado que la IGFBP-3 es abundante en el torrente sanguíneo de los adultos sanos (normalmente 2 a 4 mg/l) y se estabiliza en gran medida mediante su formación de complejos con IGF y ELA, es poco probable que la IGFBP-3 derivada de tumores tenga una gran influencia en niveles circulantes. Se han realizado muchos estudios que relacionan los niveles circulantes de IGFBP-3 con la presencia o el riesgo de varios cánceres o con los resultados de los pacientes. [40] pero a menudo han faltado conclusiones inequívocas. Por ejemplo, los niveles elevados de IGFBP-3 en plasma se asociaron con un riesgo potencial reducido de cáncer colorrectal en las mujeres. [47] pero en un estudio que incluyó hombres y mujeres, el riesgo de cáncer de colon se asoció positivamente con la IGFBP-3 plasmática, mientras que no hubo una asociación significativa con el cáncer de recto. [48] ​​Una revisión sistemática grande concluyó que los niveles circulantes de IGFBP-3 mostraron una asociación modesta con un mayor riesgo de varios cánceres, pero los resultados varían entre los sitios. [49]

Los niveles de proteína IGFBP-3 disminuyen durante la progresión del cáncer de próstata de una enfermedad benigna a una metastásica [50] aunque la producción de la proteína no cesa por completo. La IGFBP-3 todavía es producida (en un nivel más bajo) por las células del cáncer de próstata y secretada al ambiente circundante. Sin embargo, en lugar de la proteína funcional de longitud completa, se encuentra que se escinde IGFBP-3. [51] Esto disminuye la afinidad de la unión del IGF a la IGFBP-3, lo que hace que sea más probable que los factores de crecimiento se unan al IGF1R y promuevan la supervivencia celular.

Tabla: Socios de unión de IGFBP-3

Se ha demostrado que IGFBP3 interactúa con:

Ver también

Notas

Referencias

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