La interleucina-2 ( IL-2 ) es una interleucina , un tipo de molécula de señalización de citocinas en el sistema inmunológico . Es una proteína de 15,5 a 16 kDa [5] que regula las actividades de los glóbulos blancos (leucocitos, a menudo linfocitos ) que son responsables de la inmunidad. La IL-2 es parte de la respuesta natural del cuerpo a la infección microbiana y en la discriminación entre extraños ("no propios") y "propios". La IL-2 media sus efectos uniéndose a los receptores de IL-2 , que son expresados por los linfocitos. Las principales fuentes de IL-2 son las células T CD4 + activadas y las células T CD8 + activadas . [6] En pocas palabras, la función de la IL-2 es estimular el crecimiento de las células T auxiliares, citotóxicas y reguladoras.
La IL-2 es un miembro de una familia de citocinas, cada una de las cuales tiene un haz de cuatro hélices alfa ; la familia también incluye IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 e IL-21 . La IL-2 envía señales a través del receptor de IL-2 , un complejo que consta de tres cadenas, denominadas alfa ( CD25 ), beta ( CD122 ) y gamma ( CD132 ). La cadena gamma es compartida por todos los miembros de la familia. [6]
La subunidad α del receptor de IL-2 (IL-2R) se une a IL-2 con baja afinidad (K d ~ 10 −8 M). La interacción de IL-2 y CD25 por sí sola no conduce a la transducción de señales debido a su corta cadena intracelular, pero tiene la capacidad (cuando se une a la subunidad β y γ) de aumentar la afinidad de IL-2R 100 veces. [7] [5] La heterodimerización de las subunidades β y γ de IL-2R es esencial para la señalización en las células T. [8] IL-2 puede señalizar ya sea a través de CD122/CD132 IL-2R dimérico de afinidad intermedia (K d ~ 10 −9 M) o CD25/CD122/CD132 IL-2R trimérico de alta afinidad (K d ~ 10 −11 M). [7] El IL-2R dimérico es expresado por las células T CD8 + de memoria y las células NK , mientras que las células T reguladoras y las células T activadas expresan altos niveles de IL-2R trimérico. [5]
Las instrucciones para expresar proteínas en respuesta a una señal de IL-2 (llamada transducción de IL-2) pueden tener lugar a través de 3 vías de señalización diferentes ; son: (1) la vía JAK-STAT , (2) la vía PI3K/Akt/mTOR y (3) la vía MAPK/ERK . [5] La señalización comienza con la unión de IL-2 a su receptor, tras lo cual los dominios citoplasmáticos de CD122 y CD132 se heterodimerizan . Esto conduce a la activación de las quinasas Janus JAK1 y JAK3 que posteriormente fosforilan T338 en CD122. Esta fosforilación recluta factores de transcripción STAT , predominantemente STAT5 , que se dimerizan y migran al núcleo celular donde se unen al ADN . [9] con una señal de "expresar otras proteínas". Las proteínas expresadas por medio de las tres vías incluyen bcl-6 (la vía PI3K/Akt/mTOR ), CD25 y prdm-1 (la vía JAK-STAT ) y ciertas ciclinas (la vía MAPK/ERK ).
La regulación de la expresión génica de IL-2 puede realizarse en múltiples niveles o por diferentes vías. Uno de los puntos de control (en otras palabras, una de las cosas que se deben hacer antes de que se exprese IL-2) es que debe haber una señalización a través de una conjunción de un receptor de células T (un TCR) y un complejo HLA-péptido. Como resultado de esa conjunción, se establece una vía de señalización (que envía señales a la maquinaria de producción de proteínas de una célula para que exprese o "fabrique" IL-2), una vía dependiente de la fosfolipasa C (PLC). La PLC activa tres factores de transcripción principales y sus vías: NFAT , NFkB y AP-1 . Además, y después de la coestimulación de CD28, se induce la activación óptima de la expresión de IL-2 y estas vías. En resumen, antes de que una célula produzca IL-2 de acuerdo con esta vía, deben producirse dos reacciones: el complejo TCR+HLA y proteína por un lado y la coestimulación CD28 por el otro; de hecho, la mera ligadura de IL-2 a su receptor tiene una afinidad demasiado baja para habilitar la vía.
Al mismo tiempo se expresa Oct-1 , que favorece la activación. Oct1 se expresa en los linfocitos T y Oct2 se induce tras la activación celular.
NFAT tiene múltiples miembros en la familia, todos ellos se encuentran en el citoplasma y la señalización pasa por la calcineurina, NFAT es desfosforilada y por lo tanto translocada al núcleo.
AP-1 es un dímero y está compuesto por las proteínas c-Jun y c-Fos. Coopera con otros factores de transcripción, incluidos NFkB y Oct.
El NFkB se transloca al núcleo después de la coestimulación a través de CD28. El NFkB es un heterodímero y hay dos sitios de unión en el promotor IL-2.
La IL-2 tiene papeles esenciales en funciones clave del sistema inmunológico, tolerancia e inmunidad , principalmente a través de sus efectos directos sobre las células T. En el timo , donde maduran las células T, previene enfermedades autoinmunes al promover la diferenciación de ciertas células T inmaduras en células T reguladoras , que suprimen otras células T que de otro modo están preparadas para atacar células sanas normales en el cuerpo. La IL-2 mejora la muerte celular inducida por activación (AICD) . [5] La IL-2 también promueve la diferenciación de las células T en células T efectoras y en células T de memoria cuando la célula T inicial también es estimulada por un antígeno , ayudando así al cuerpo a combatir infecciones. [6] Junto con otras citocinas polarizadoras, la IL-2 estimula la diferenciación de células T CD4 + vírgenes en linfocitos T h 1 y T h 2 mientras que impide la diferenciación en linfocitos T h 17 y foliculares . [ 10] [11]
La IL-2 aumenta la actividad destructora de células tanto de las células asesinas naturales como de las células T citotóxicas . [11]
Su expresión y secreción están estrechamente reguladas y funcionan como parte de ciclos de retroalimentación transitorios positivos y negativos en el desarrollo y la atenuación de las respuestas inmunitarias. A través de su papel en el desarrollo de la memoria inmunológica de las células T, que depende de la expansión del número y la función de los clones de células T seleccionados por antígeno, desempeña un papel clave en la inmunidad celular duradera . [6] [12]
Se ha descubierto IL-2 en todas las clases de vertebrados con mandíbula, incluidos los tiburones, en una ubicación genómica similar. [13] [14] En los peces, IL-2 comparte una única cadena de receptores alfa con sus citocinas relacionadas IL-15 y similares a IL-15 (IL-15L). [15] Esta cadena de receptores "IL-15Rα" es similar a la IL-15Rα de los mamíferos, [16] y en la evolución de los tetrápodos una duplicación de su gen codificante más una mayor diversificación creó la IL-2Rα de los mamíferos. [17] [18] Las secuencias y el análisis estructural de la IL-2 de la carpa herbívora sugieren que la IL-2 de los peces se une a la IL-15Rα de una manera que recuerda a cómo la IL-15 de los mamíferos se une a la IL-15Rα. [18] [19]
A pesar de que la IL-2 y la IL-15 de pescado comparten la misma cadena IL-15Rα, la estabilidad de la IL-2 de pescado es independiente de ella, mientras que la IL-15 y especialmente la IL-15L dependen de la unión a (copresentación con) IL-15Rα para su estabilidad y función. [15] Esto sugiere que, como en los mamíferos, la IL-2 de pescado, a diferencia de la IL-15 y la IL-15L de pescado, no depende de la presentación "in trans" por su cadena alfa receptora. Como citocina libre, la IL-2 de mamífero que es secretada por las células T activadas es importante para un ciclo de retroalimentación negativa por la estimulación de las células T reguladoras, siendo estas últimas las células con la expresión constitutiva más alta de IL-2Rα (también conocida como CD25). [20] [21] Además de este ciclo de retroalimentación negativa , la IL-2 de mamífero también participa en un ciclo de retroalimentación positiva porque las células T activadas mejoran su propia expresión de IL-2Rα. [20] [21] Al igual que en los mamíferos, la IL-2 de pescado también estimula la proliferación de células T [22] y parece estimular preferentemente las células T reguladoras. [23] La IL-2 de pescado induce la expresión de citocinas de inmunidad tanto de tipo 1 (Th1) como de tipo 2 (Th2). [15] [24]
Como se ha descubierto en algunos estudios sobre IL-2 de mamíferos, [25] los datos sugieren que la IL-2 de peces puede formar homodímeros y que esta es una propiedad antigua de las citocinas de la familia IL-2/15/15L. [15]
No se han reportado homólogos de IL-2 para peces sin mandíbula (mixinas y lampreas) o invertebrados.
Si bien las causas de la picazón son poco conocidas, algunas evidencias indican que la IL-2 está involucrada en la psoriasis con picazón . [26]
La aldesleucina es una forma de interleucina-2 recombinante. Se fabrica mediante tecnología de ADN recombinante y se comercializa como una proteína terapéutica con la marca Proleukin. Ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) con una advertencia de recuadro negro y en varios países europeos para el tratamiento de cánceres ( melanoma maligno , cáncer de células renales ) en grandes dosis intermitentes y se ha utilizado ampliamente en dosis continuas. [27] [28] [29]
Interking es una IL-2 recombinante con una serina en el residuo 125, vendida por Shenzhen Neptunus. [30]
Neoleukin 2/15 es un imitador de IL-2 diseñado computacionalmente que fue diseñado para evitar efectos secundarios comunes. [31] Sin embargo, los ensayos clínicos de este candidato fueron interrumpidos. [32]
En Estados Unidos y en todo el mundo se utilizan distintas dosis de IL-2, pero la eficacia y los efectos secundarios de las distintas dosis suelen ser motivo de desacuerdo.
El interés comercial en la terapia local con IL-2 ha sido muy bajo. Debido a que sólo se utiliza una dosis muy baja de IL-2, el tratamiento de un paciente costaría aproximadamente 500 dólares, el valor comercial de la IL-2 patentada. El rendimiento comercial de la inversión es demasiado bajo para estimular estudios clínicos adicionales para el registro de la terapia intratumoral con IL-2.
En Estados Unidos, por lo general, se utiliza la opción de dosis más alta, que depende del tipo de cáncer, la respuesta al tratamiento y la salud general del paciente. Los pacientes suelen recibir tratamiento durante cinco días consecutivos, tres veces al día, durante quince minutos. Los siguientes diez días aproximadamente ayudan al paciente a recuperarse entre los tratamientos. La IL-2 se administra por vía intravenosa en pacientes hospitalizados para permitir un control adecuado de los efectos secundarios. [33]
Un régimen de dosis más baja implica la inyección de IL-2 debajo de la piel, generalmente de forma ambulatoria. Alternativamente, puede administrarse en forma hospitalaria durante 1 a 3 días, de manera similar a la administración de quimioterapia y, a menudo, incluso con ella . [33]
La IL-2 intralesional se utiliza comúnmente para tratar metástasis de melanoma en tránsito y tiene una alta tasa de respuesta completa. [34]
En estudios preclínicos y clínicos tempranos, se ha demostrado que la aplicación local de IL-2 en el tumor es clínicamente más eficaz en la terapia contra el cáncer que la terapia sistémica con IL-2, en un amplio rango de dosis, sin efectos secundarios graves. [35]
Los vasos sanguíneos tumorales son más vulnerables que los vasos sanguíneos normales a las acciones de la IL-2. Cuando se inyecta dentro de un tumor, es decir, mediante aplicación local, se produce un proceso mecánicamente similar al síndrome de fuga vascular, que se produce únicamente en el tejido tumoral. La interrupción del flujo sanguíneo dentro del tumor destruye eficazmente el tejido tumoral. [36]
En la aplicación local, la dosis sistémica de IL-2 es demasiado baja para causar efectos secundarios, ya que la dosis total es aproximadamente de 100 a 1000 veces menor. Los estudios clínicos mostraron que las inyecciones dolorosas en el sitio de la radiación eran el efecto secundario más importante, reportado por los pacientes. En el caso de la irradiación del carcinoma nasofaríngeo, la supervivencia libre de enfermedad a cinco años aumentó del 8% al 63% con la terapia local con IL-2 [37].
La IL-2 sistémica tiene una ventana terapéutica estrecha y el nivel de dosificación generalmente determina la gravedad de los efectos secundarios. [38] En el caso de la aplicación local de IL-2, la ventana terapéutica abarca varios órdenes de magnitud. [35]
Algunos efectos secundarios comunes: [33]
A veces se observan efectos secundarios más graves y peligrosos, como problemas respiratorios , infecciones graves , convulsiones , reacciones alérgicas , problemas cardíacos , insuficiencia renal o una variedad de otras posibles complicaciones. [33] El efecto adverso más común de la terapia con IL-2 en dosis altas es el síndrome de fuga vascular (VLS; también llamado síndrome de fuga capilar ). Es causado por células endoteliales pulmonares que expresan IL-2R de alta afinidad. Estas células, como resultado de la unión de IL-2, causan un aumento de la permeabilidad vascular. Por lo tanto, el líquido intravascular se extravasa en los órganos, predominantemente los pulmones, lo que conduce a un edema pulmonar o cerebral potencialmente mortal. [39]
Otras desventajas de la inmunoterapia contra el cáncer con IL-2 son su corta vida media en circulación y su capacidad de expandir predominantemente las células T reguladoras en dosis altas. [5] [6]
La IL-2 intralesional utilizada para tratar metástasis de melanoma en tránsito generalmente es bien tolerada. [34] Esto también sucede con la IL-2 intralesional en otras formas de cáncer, como el carcinoma nasofaríngeo. [37]
Eisai comercializa un fármaco llamado denileukin diftitox (nombre comercial Ontak), que es una proteína de fusión recombinante del ligando humano IL-2 y la toxina de la difteria . [40] Este fármaco se une a los receptores de IL-2 e introduce la toxina de la difteria en las células que expresan esos receptores, matando a las células. En algunas leucemias y linfomas, las células malignas expresan el receptor de IL-2, por lo que denileukin diftitox puede matarlas. En 1999, Ontak fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (CTCL). [41]
La IL-2 no sigue la curva clásica de dosis-respuesta de los quimioterapéuticos. La actividad inmunológica de dosis altas y bajas de IL-2 muestra un marcado contraste. Esto podría estar relacionado con la diferente distribución de los receptores de IL-2 (CD25, CD122, CD132) en diferentes poblaciones celulares, lo que da como resultado diferentes células que son activadas por dosis altas y bajas de IL-2. En general, las dosis altas son inmunosupresoras, mientras que las dosis bajas pueden estimular la inmunidad de tipo 1. [42] Se ha informado que la IL-2 en dosis bajas reduce la infección por hepatitis C y B. [43]
La IL-2 se ha utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento de infecciones virales crónicas y como refuerzo (adyuvante) de vacunas. El uso de grandes dosis de IL-2 administradas cada 6 a 8 semanas en la terapia contra el VIH , de manera similar a su uso en la terapia contra el cáncer, resultó ineficaz para prevenir la progresión hacia un diagnóstico de SIDA en dos grandes ensayos clínicos publicados en 2009. [44]
Más recientemente, la IL-2 en dosis bajas ha demostrado un éxito temprano en la modulación del sistema inmunológico en enfermedades como la diabetes tipo 1 y la vasculitis. [45] También hay estudios prometedores que buscan utilizar la IL-2 en dosis bajas en la cardiopatía isquémica. [46]
La IL-2 no puede cumplir su papel como un prometedor agente inmunoterapéutico debido a los inconvenientes significativos que se enumeran anteriormente. Algunos de los problemas se pueden superar utilizando IL-2 ic. Están compuestos de IL-2 y algunos de sus anticuerpos monoclonales (mAb) y pueden potenciar la actividad biológica de IL-2 in vivo . El mecanismo principal de este fenómeno in vivo se debe a la prolongación de la vida media de la citocina en circulación. Dependiendo del clon de IL-2 mAb, IL-2 ic puede estimular selectivamente tanto las células CD25 altas (complejos IL-2/JES6-1) como las células CD122 altas (IL-2/S4B6). Los complejos inmunes IL-2/S4B6 tienen una alta actividad estimuladora para las células NK y las células T CD8 + de memoria y, por lo tanto, podrían reemplazar a la IL-2 convencional en la inmunoterapia del cáncer . Por otro lado, IL-2/JES6-1 estimula de manera altamente selectiva las células T reguladoras y podrían ser potencialmente útiles para trasplantes y en el tratamiento de enfermedades autoinmunes . [47] [5]
Según un libro de texto de inmunología: "La IL-2 es particularmente importante históricamente, ya que es la primera citocina de tipo I que se clonó, la primera citocina de tipo I para la que se clonó un componente receptor y fue la primera citocina de tipo I de cadena corta cuya estructura de receptor se resolvió. Se han derivado muchos principios generales de los estudios de esta citocina, incluido el de ser la primera citocina que se demostró que actúa de manera similar a un factor de crecimiento a través de receptores específicos de alta afinidad, análogos a los factores de crecimiento que están estudiando los endocrinólogos y bioquímicos". [48] : 712
A mediados de los años 1960, los estudios informaron "actividades" en medios acondicionados con leucocitos que promovían la proliferación de linfocitos . [49] : 16 A mediados de los años 1970, se descubrió que las células T podían proliferar selectivamente cuando se cultivaban células de médula ósea humana normal en un medio acondicionado obtenido de linfocitos humanos normales estimulados con fitohemaglutinina . [48] : 712 El factor clave se aisló de células de ratón cultivadas en 1979 y de células humanas cultivadas en 1980. [50] El gen para IL-2 humana se clonó en 1982 después de una intensa competencia. [51] : 76
La actividad comercial para llevar un fármaco IL-2 al mercado fue intensa en los años 1980 y 1990. Para 1983, Cetus Corporation había creado una versión recombinante patentada de IL-2 (Aldesleukin, posteriormente denominada Proleukin), con la alanina eliminada de su N-terminal y el residuo 125 reemplazado por serina. [51] : 76–77 [52] : 201 [53] Amgen entró más tarde en el campo con su propia proteína recombinante mutada patentada y Cetus y Amgen pronto compitieron científicamente y en los tribunales; Cetus ganó las batallas legales y obligó a Amgen a salir del campo. [51] : 151 Para 1990 Cetus había conseguido que aldesleukin fuera aprobado en nueve países europeos, pero en ese año, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) se negó a aprobar la solicitud de Cetus para comercializar IL-2. [29] El fracaso provocó el colapso de Cetus, y en 1991 la compañía fue vendida a Chiron Corporation . [54] [55] Chiron continuó el desarrollo de IL-2, que finalmente fue aprobado por la FDA como Proleukin para el carcinoma renal metastásico en 1992. [56]
En 1993, la aldesleucina era la única versión aprobada de IL-2, pero Roche también estaba desarrollando una IL-2 recombinante modificada y patentada llamada teceleucina, con una metionina añadida en su extremo N-terminal, y Glaxo estaba desarrollando una versión llamada bioleucina, con una metionina añadida en su extremo N-terminal y el residuo 125 reemplazado por alanina. Se habían realizado docenas de ensayos clínicos de IL-2 recombinante o purificada, sola, en combinación con otros medicamentos o utilizando terapias celulares, en las que se extraían células de los pacientes, se activaban con IL-2 y luego se reinfundían. [53] [57] Novartis adquirió Chiron en 2006 [58] y licenció el negocio estadounidense de aldesleucina a Prometheus Laboratories en 2010 [59] antes de que Clinigen adquiriera posteriormente los derechos globales de Proleukin en 2018 y 2019.
