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Linfoma de Hodgkin

El linfoma de Hodgkin ( LH ) es un tipo de linfoma en el que el cáncer se origina a partir de un tipo específico de glóbulo blanco llamado linfocitos , donde las células multinucleadas de Reed-Sternberg (células RS) están presentes en los ganglios linfáticos del paciente. [2] [8] La afección recibió su nombre en honor al médico inglés Thomas Hodgkin , quien la describió por primera vez en 1832. [9] [10] Los síntomas pueden incluir fiebre , sudores nocturnos y pérdida de peso . [2] A menudo, los ganglios linfáticos agrandados no dolorosos aparecen en el cuello, debajo del brazo o en la ingle . [2] Las personas afectadas pueden sentirse cansadas o tener picazón. [2]

Los dos tipos principales de linfoma de Hodgkin son el linfoma de Hodgkin clásico y el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular . [5] Aproximadamente la mitad de los casos de linfoma de Hodgkin se deben al virus de Epstein-Barr (VEB) y, por lo general, son la forma clásica. [3] [11] Otros factores de riesgo incluyen antecedentes familiares de la enfermedad y tener VIH/SIDA . [2] [3] El diagnóstico se realiza confirmando la presencia de cáncer e identificando células RS en biopsias de ganglios linfáticos. [2] Los casos positivos al virus se clasifican como una forma de enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr . [12]

El linfoma de Hodgkin puede tratarse con quimioterapia , radioterapia y trasplante de células madre . [4] La elección del tratamiento a menudo depende de qué tan avanzado esté el cáncer y de si tiene o no características favorables. [4] Si la enfermedad se detecta temprano, a menudo es posible una cura. [9] En los Estados Unidos, el 88% de las personas diagnosticadas con linfoma de Hodgkin sobreviven durante cinco años o más . [5] Para aquellos menores de 20 años, las tasas de supervivencia son del 97%. [13] Sin embargo, la radiación y algunos medicamentos de quimioterapia aumentan el riesgo de otros cánceres, enfermedades cardíacas o enfermedades pulmonares durante las décadas posteriores. [9]

En 2015, alrededor de 574.000 personas en todo el mundo tenían linfoma de Hodgkin, y 23.900 (4,2%) murieron. [6] [7] En los Estados Unidos, el 0,2% de las personas se ven afectadas en algún momento de su vida. [5] La mayoría de las personas son diagnosticadas con la enfermedad entre los 20 y los 40 años. [5]

Signos y síntomas

Las personas con linfoma de Hodgkin pueden presentar estos síntomas:

Diagnóstico

El linfoma de Hodgkin debe distinguirse de las causas no cancerosas de inflamación de los ganglios linfáticos (como diversas infecciones) y de otros tipos de cáncer. El diagnóstico definitivo se realiza mediante una biopsia de los ganglios linfáticos (generalmente una biopsia por escisión con examen microscópico). También se realizan análisis de sangre para evaluar la función de los órganos principales y la seguridad de la quimioterapia. [22] La tomografía por emisión de positrones (PET) se utiliza para detectar pequeños depósitos que no se muestran en la tomografía computarizada. Las tomografías por emisión de positrones también son útiles en la obtención de imágenes funcionales (mediante el uso de glucosa radiomarcada para obtener imágenes de tejidos de alto metabolismo). En algunos casos, se puede utilizar una gammagrafía con galio en lugar de una tomografía por emisión de positrones. [23]

Tipos

Los dos tipos principales de linfoma de Hodgkin son el linfoma de Hodgkin clásico y el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular. La prevalencia del linfoma de Hodgkin clásico y del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular es de alrededor del 90 y el 10 %, respectivamente. [24] [25] La morfología, el fenotipo, las características moleculares y, por lo tanto, el comportamiento clínico y la presentación de los dos tipos difieren. [26]

Clásico

El linfoma de Hodgkin clásico (excluyendo el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular ) se puede subclasificar en cuatro subtipos patológicos según la morfología de las células de Reed-Sternberg y la composición del infiltrado de células reactivas observado en la muestra de biopsia del ganglio linfático (la composición celular alrededor de la(s) célula(s) de Reed-Sternberg). La presencia de EBV en las células de Reed-Sternberg se encuentra más comúnmente en los subtipos de linfoma de Hodgkin con depleción linfocítica (>70%) y linfoma de Hodgkin con celularidad mixta (70%), mientras que es menos frecuente en el linfoma de Hodgkin rico en linfocitos (40%) y relativamente poco común en comparación con el linfoma de Hodgkin esclerosante nodular. [27] [28]

Biopsia de ganglio linfático que muestra linfoma de Hodgkin, tipo celularidad mixta
Imagen de TC de una persona de 46 años con linfoma de Hodgkin, imagen a la altura del cuello. En el lado izquierdo del cuello de la persona se observan ganglios linfáticos agrandados (marcados en rojo).

En el caso de las otras formas, aunque los marcadores tradicionales de células B (como CD20 ) no se expresan en todas las células, [29] las células de Reed-Sternberg suelen tener origen en células B. [30] [31] Aunque ahora la enfermedad de Hodgkin se agrupa con frecuencia con otras neoplasias malignas de células B, ocasionalmente se expresan algunos marcadores de células T (como CD2 y CD4 ). [32] Sin embargo, esto puede ser un artefacto de la ambigüedad inherente al diagnóstico.

Las células de Hodgkin producen interleucina-21 (IL-21), que antes se creía que era exclusiva de las células T. Esta característica puede explicar el comportamiento del linfoma de Hodgkin clásico, que incluye grupos de otras células inmunes reunidas alrededor de las células HL (infiltradas) en cultivos. [33]

Predominio linfocítico nodular

El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (NLPHL) es otro subtipo de linfoma de Hodgkin distinto del linfoma de Hodgkin clásico y se caracteriza por la presencia de células en palomitas de maíz que expresan CD20 . [25] [34] Debido a estas diferencias, entre otras, el NLPHL a menudo se trata de manera diferente al linfoma de Hodgkin clásico, incluido el uso de rituximab en combinación con quimioterapia AVBD, aunque los casos individuales varían y se están realizando ensayos clínicos. [25]

Puesta en escena

La estadificación es la misma para los linfomas de Hodgkin y no Hodgkin.

Una vez que se diagnostica el linfoma de Hodgkin, se realiza la estadificación de la persona : es decir, se la somete a una serie de pruebas y procedimientos que determinarán qué áreas del cuerpo están afectadas. Estos procedimientos pueden incluir la documentación de su histología , un examen físico, análisis de sangre, radiografías de tórax , tomografías computarizadas (TC), tomografías por emisión de positrones (PET) o resonancias magnéticas (MRI) del tórax, el abdomen y la pelvis, y, por lo general, una biopsia de médula ósea. En la actualidad, se utiliza la tomografía por emisión de positrones (PET) en lugar de la gammagrafía con galio para la estadificación. En la tomografía por emisión de positrones, los sitios afectados por el linfoma se iluminan de forma muy intensa, lo que permite obtener imágenes precisas y reproducibles. [35] En el pasado, se realizaba una linfangiografía o una laparotomía quirúrgica (que implica abrir la cavidad abdominal e inspeccionar visualmente los tumores). Las linfangiografías o las laparotomías se realizan muy raramente, habiendo sido suplantadas por las mejoras en la obtención de imágenes con la tomografía computarizada y la tomografía por emisión de positrones. [18]

En base a esta estadificación, la persona será clasificada según una clasificación por etapas (el esquema de clasificación por etapas de Ann Arbor es común): [36]

La ausencia de síntomas sistémicos se indica añadiendo una "A" al estadio; la presencia de síntomas sistémicos se indica añadiendo una "B" al estadio. En el caso de extensión extranodal localizada a partir de una masa de ganglios que no avanza al estadio, se añade el subíndice "E". La afectación esplénica se indica añadiendo una "S" al estadio. La inclusión de "enfermedad voluminosa" se indica con una "X". [37]

Patología

Macroscopía

Los ganglios linfáticos afectados (con mayor frecuencia, ganglios linfáticos laterocervicales) están agrandados, pero su forma se conserva porque la cápsula no está invadida. Por lo general, la superficie de corte es de color blanco grisáceo y uniforme; en algunos subtipos histológicos (p. ej., esclerosis nodular ) puede aparecer un aspecto nodular. [38]

Puede observarse un granuloma de anillo de fibrina .

Microscopía

Micrografía de una célula clásica de Reed-Sternberg
Micrografía que muestra una "célula en forma de palomita de maíz", la variante de células de Reed-Sternberg que se observa en el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular . Tinción H&E

El examen microscópico de la biopsia de ganglio linfático revela un borramiento total o parcial de la arquitectura del ganglio linfático por células malignas grandes y dispersas conocidas como células de Reed-Sternberg (RSC) (típicas y variantes) mezcladas con un infiltrado celular reactivo compuesto por proporciones variables de linfocitos, histiocitos, eosinófilos y células plasmáticas. Las células de Reed-Sternberg se identifican como células grandes, a menudo binucleadas, con nucléolos prominentes y un inmunofenotipo inusual CD45 −, CD30 +, CD15 +/−. En aproximadamente el 50% de los casos, las células de Reed-Sternberg están infectadas por el virus de Epstein-Barr. [39]

Las características de las células clásicas de Reed-Sternberg incluyen un gran tamaño (20-50 micrómetros), un citoplasma abundante, anfófilo, finamente granular/homogéneo; dos núcleos en imagen especular (ojos de búho), cada uno con un nucléolo eosinófilo y una membrana nuclear gruesa ( la cromatina se distribuye cerca de la membrana nuclear). Casi todas estas células tienen un mayor número de copias del cromosoma 9p/9p24.1. [40]

Variantes:

El linfoma de Hodgkin se puede subclasificar según el tipo histológico. La histología celular en el linfoma de Hodgkin no es tan importante como en el linfoma no Hodgkin : el tratamiento y el pronóstico en el linfoma de Hodgkin clásico generalmente dependen del estadio de la enfermedad más que del histotipo. [42]

Gestión

El enfoque actual para el tratamiento tiene como objetivo reducir las toxicidades agudas y a largo plazo asociadas con el linfoma de Hodgkin (por ejemplo, daño cardíaco y cánceres secundarios) y aumentar la supervivencia general. [43]

Las personas con enfermedad en etapa temprana (IA o IIA) pueden ser tratadas eficazmente con radioterapia o quimioterapia. La elección del tratamiento depende de la edad, el sexo, la masa tumoral y el subtipo histológico de la enfermedad. [42] Agregar radioterapia localizada después del régimen de quimioterapia puede proporcionar una supervivencia sin progresión más prolongada en comparación con el tratamiento de quimioterapia solo. [44] Las personas con enfermedad más avanzada (III, IVA o IVB) son tratadas con quimioterapia combinada sola. Las personas de cualquier etapa con una masa grande en el pecho generalmente son tratadas con quimioterapia y radioterapia combinadas. [45]

El tratamiento habitual para el linfoma no Hodgkin, el rituximab (que es un anticuerpo monoclonal contra el CD20), no se utiliza de forma rutinaria para tratar el linfoma de Hodgkin debido a la falta de antígenos de superficie CD20 en la mayoría de los casos. Recientemente se ha revisado el uso de rituximab en el linfoma de Hodgkin, incluido el subtipo predominantemente linfocítico. [49] La evidencia es muy incierta sobre el efecto del Nivolumab en pacientes con linfoma de Hodgkin, por ejemplo, sobre la supervivencia general. [50]

La edad avanzada es un factor de riesgo adverso para el linfoma de Hodgkin, pero en general las personas mayores (≥ 60 años) sin comorbilidades importantes están lo suficientemente en forma para tolerar la terapia con intención curativa. A pesar de esto, el resultado del tratamiento en el paciente mayor no es comparable al de las personas más jóvenes y la enfermedad es una entidad diferente en las personas mayores, donde diferentes consideraciones entran en juego en las decisiones de tratamiento. [51] [52]

Recientemente, se han desarrollado dos nuevos fármacos dirigidos a pacientes con LH recurrente y refractario: Brentuximab vedotin, un anticuerpo CD30 conjugado con un componente citotóxico MMAE, [53] y los inhibidores de puntos de control, Nivolumab y Pembrolizumab. [54] [55] [56] [57] Este ha sido un paso importante en el tratamiento de los pocos, pero aún existentes, pacientes refractarios.

En el caso de los linfomas de Hodgkin, los oncólogos radioterapeutas suelen utilizar radioterapia de haz externo (a veces abreviada como EBRT o XRT). Los oncólogos radioterapeutas aplican radioterapia de haz externo al linfoma desde una máquina llamada acelerador lineal que produce rayos X y electrones de alta energía. Las personas suelen describir los tratamientos como indoloros y similares a una radiografía. Los tratamientos duran menos de 30 minutos cada uno.

En el caso de los linfomas, los oncólogos radioterapeutas tienen distintas formas de dirigirse a las células cancerosas. La radioterapia en la zona afectada es cuando los oncólogos radioterapeutas administran radiación solo a las partes del cuerpo de la persona que se sabe que tienen cáncer. [58] Muy a menudo, esto se combina con quimioterapia. La radioterapia dirigida por encima del diafragma al cuello, el pecho o las axilas se denomina radioterapia de campo del manto. La radioterapia dirigida por debajo del diafragma al abdomen, el bazo o la pelvis se denomina radioterapia de campo en Y invertida. La radioterapia ganglionar total es cuando el terapeuta administra radiación a todos los ganglios linfáticos del cuerpo para destruir las células que pueden haberse diseminado. [59]

Efectos adversos

Las altas tasas de curación y la larga supervivencia de muchas personas con linfoma de Hodgkin han generado una gran preocupación por los efectos adversos tardíos del tratamiento, incluidas las enfermedades cardiovasculares y las neoplasias malignas secundarias, como las leucemias agudas , los linfomas y los tumores sólidos , dentro del campo de la radioterapia. La mayoría de las personas con enfermedad en etapa temprana ahora son tratadas con quimioterapia abreviada y radioterapia en el sitio afectado en lugar de radioterapia sola. Las estrategias de investigación clínica están explorando la reducción de la duración de la quimioterapia y la dosis y el volumen de la radioterapia en un intento de reducir la morbilidad y la mortalidad tardías del tratamiento mientras se mantienen altas tasas de curación. Los hospitales también están tratando a quienes responden rápidamente a la quimioterapia sin radiación. [60]

En los casos infantiles de linfoma de Hodgkin, los efectos adversos endocrinos a largo plazo son una preocupación importante, principalmente la disfunción gonadal y el retraso del crecimiento . La disfunción gonadal parece ser el efecto endocrino a largo plazo más grave, especialmente después del tratamiento con agentes alquilantes o radioterapia pélvica. [61]

Es posible que los pacientes sometidos a quimioterapia necesiten una transfusión de plaquetas. [62] [63] Si es necesario un trasplante de células madre para el tratamiento de una recaída, podrían aparecer enfermedades de injerto contra huésped. [64]

Tratamiento de apoyo

La incorporación de ejercicios físicos al tratamiento estándar para pacientes adultos con neoplasias hematológicas malignas como el linfoma de Hodgkin puede producir poca o ninguna diferencia en la mortalidad, la calidad de vida y el funcionamiento físico. Estos ejercicios pueden producir una ligera reducción de la depresión. Además, los ejercicios físicos aeróbicos probablemente reducen la fatiga. La evidencia es muy incierta sobre el efecto sobre la ansiedad y los eventos adversos graves. [65] 

Pronóstico

El tratamiento de la enfermedad de Hodgkin ha mejorado en las últimas décadas. Ensayos recientes [ ¿cuándo? ] en los que se han utilizado nuevos tipos de quimioterapia han indicado tasas de supervivencia más altas que las observadas anteriormente. En un ensayo europeo de 2007, la tasa de supervivencia a cinco años para aquellas personas con un pronóstico favorable (PFC) fue del 98%, mientras que para las personas con peores perspectivas fue de al menos el 85%. [66]

En 1998, un esfuerzo internacional [67] identificó siete factores pronósticos que predicen con precisión la tasa de éxito del tratamiento convencional en personas con linfoma de Hodgkin localmente extenso o en etapa avanzada. La libertad de progresión (FFP) a los cinco años estaba directamente relacionada con la cantidad de factores presentes en una persona. La FFP a los cinco años para personas con cero factores es del 84%. Cada factor adicional reduce la tasa de FFP a los cinco años en un 7%, de modo que la FFP a los cinco años para una persona con cinco o más factores es del 42%. [68]

Los factores pronósticos adversos identificados en el estudio internacional son:

Otros estudios han reportado que los siguientes son los factores pronósticos adversos más importantes: celularidad mixta o histologías con depleción linfocítica, sexo masculino, gran número de sitios ganglionares afectados, estadio avanzado, edad de 40 años o más, presencia de síntomas B, alta velocidad de sedimentación globular y enfermedad voluminosa (ensanchamiento del mediastino en más de un tercio o presencia de una masa ganglionar que mida más de 10 cm en cualquier dimensión). [69]

Más recientemente, el uso de la tomografía por emisión de positrones (PET) poco después de comenzar la quimioterapia ha demostrado tener una poderosa capacidad pronóstica. [70] Esto permite la evaluación de la respuesta de un individuo a la quimioterapia, ya que la actividad de la PET se apaga rápidamente en las personas que están respondiendo. En este estudio, [70] después de dos ciclos de quimioterapia ABVD, el 83% de las personas estaban libres de enfermedad a los 3 años si tenían una PET negativa frente a solo el 28% en aquellos con exploraciones PET positivas. Este método de pronóstico mejora las estimaciones de FFP basadas en los siete factores convencionales. Se están realizando varios ensayos para ver si la respuesta adaptada al riesgo basada en PET se puede utilizar para mejorar los resultados de una persona al cambiar la quimioterapia de forma temprana en las personas que no están respondiendo.

La evidencia es muy incierta acerca del efecto de los resultados negativos (= buen pronóstico) o positivos (= mal pronóstico) de la tomografía por emisión de positrones provisional para pacientes con linfoma de Hodgkin sobre la supervivencia libre de progresión. Los resultados negativos de la tomografía por emisión de positrones provisionales pueden resultar en un aumento de la supervivencia libre de progresión en comparación con el resultado ajustado. Los resultados negativos de la tomografía por emisión de positrones provisionales probablemente resulten en un gran aumento de la supervivencia general en comparación con aquellos con un resultado positivo de la tomografía por emisión de positrones provisional [43].

Epidemiología

Muerte estandarizada por edad por linfomas y mieloma múltiple por cada 100.000 habitantes en 2004 [71]
  Sin datos
  menos de 1,8
  1.8–3.6
  3.6–5.4
  5.4–7.2
  7.2–9
  9–10.8
  10,8–12,6
  12.6–14.4
  14.4–16.2
  16.2–18
  18–19.8
  más de 19,8

A diferencia de otros linfomas , cuyo número de casos nuevos por año aumenta con la edad, el linfoma de Hodgkin tiene una curva bimodal para el número de casos; es decir, ocurre con mayor frecuencia en dos grupos de edad separados, el primero es la edad adulta joven (15-35 años) y el segundo en los mayores de 55 años, aunque estos picos pueden variar ligeramente con la nacionalidad. [72] En general, es más común en hombres, excepto la variante de esclerosis nodular , que es ligeramente más común en mujeres. El número anual de casos de linfoma de Hodgkin es de 2,7 por 100.000 por persona por año, y la enfermedad representa un poco menos del 1% de todos los cánceres en todo el mundo. [73]

En 2010, a nivel mundial resultó en alrededor de 18.000 muertes, en comparación con 19.000 en 1990. [1] En 2012, hubo un estimado de 65.950 casos y 25.469 muertes por linfoma de Hodgkin en todo el mundo, con 28.852 y 37.098 casos ocurrieron en países desarrollados y en desarrollo, respectivamente. [74] Sin embargo, las tasas estandarizadas por edad fueron más altas en las regiones desarrolladas, con las tasas más altas en las Américas (1,5 por 100.000), la Región del Mediterráneo Oriental (1,5 por 100.000) y Europa (2,0 por 100.000). [74] La región del Mediterráneo Oriental también tiene la tasa de mortalidad estandarizada por edad más alta de 1,0 por 100 000, que se atribuye principalmente a factores de riesgo ambientales y de estilo de vida asociados con las economías en transición, como el tabaquismo, la obesidad, la inactividad física y los comportamientos reproductivos, así como la disponibilidad de prácticas de diagnóstico y el conocimiento de la enfermedad. [74]

El número de casos de linfoma de Hodgkin aumenta en personas con infección por VIH . [75] A diferencia de muchos otros linfomas asociados con la infección por VIH, se presenta más comúnmente en personas con recuentos elevados de células T CD4 .

Canadá

El linfoma de Hodgkin representa el 0,6% de todos los casos de cáncer en hombres y el 0,4% de todos los casos de cáncer en mujeres en Canadá. En 2017, aproximadamente 990 canadienses serán diagnosticados con linfoma de Hodgkin y 140 morirán a causa de la enfermedad. [76]

Reino Unido

El linfoma de Hodgkin representa menos del 1% de todos los casos y muertes por cáncer en el Reino Unido. En 2011, se diagnosticó la enfermedad a unas 1.800 personas y en 2012 murieron unas 330. [77]

Estados Unidos

En 2016, hubo 8.389 casos nuevos y 1.000 muertes atribuidas al linfoma de Hodgkin, una disminución de los 8.625 casos nuevos y 1.120 muertes en 2015. [78] Al 1 de enero de 2016, la prevalencia de duración limitada de 5 años del linfoma de Hodgkin fue de 37.513, lo que representa el 0,71 % de todos los cánceres diagnosticados en los EE. UU. [78]

Historia

Fotografía de la enfermedad de Hodgkin de un libro de texto médico de 1938

El linfoma de Hodgkin fue descrito por primera vez en un informe de 1832 por Thomas Hodgkin , aunque Hodgkin señaló que tal vez una referencia anterior a la condición fue proporcionada por Marcello Malpighi en 1666. [79] [10] Mientras trabajaba como conservador de museo en el Guy's Hospital , Londres, Hodgkin estudió siete personas con agrandamiento indoloro de los ganglios linfáticos. De los siete casos, dos estaban bajo el cuidado de Richard Bright , uno era de Thomas Addison y uno era de Robert Carswell . [79] El informe de Carswell del séptimo caso estuvo acompañado de numerosas ilustraciones que ayudaron a las primeras descripciones de la enfermedad. [80]

El informe de Hodgkin sobre los siete casos, titulado "Sobre algunas apariencias mórbidas de las glándulas absorbentes y el bazo", fue presentado a la Sociedad Médica y Quirúrgica de Londres en enero de 1832 y posteriormente publicado en la revista de la sociedad, Medical-Chirurgical Society Transactions . [79] Sin embargo, el artículo de Hodgkin pasó en gran medida desapercibido, a pesar de que Bright lo destacó en una publicación de 1838. [79] De hecho, el propio Hodgkin no consideró que su contribución fuera particularmente significativa. [81]

En 1856, Samuel Wilks informó de manera independiente sobre una serie de pacientes con la misma enfermedad que Hodgkin había descrito previamente. [81] Wilks, sucesor de Hodgkin en el Guy's Hospital, desconocía el trabajo previo de Hodgkin sobre el tema. Bright informó a Wilks sobre la contribución de Hodgkin y en 1865, Wilks publicó un segundo artículo, titulado "Casos de agrandamiento de los ganglios linfáticos y el bazo", en el que denominó la enfermedad "enfermedad de Hodgkin" en honor a su predecesor. [81]

Theodor Langhans y WS Greenfield describieron por primera vez las características microscópicas del linfoma de Hodgkin en 1872 y 1878, respectivamente. [79] En 1898 y 1902, respectivamente, Carl Sternberg y Dorothy Reed describieron de forma independiente las características citogenéticas de las células malignas del linfoma de Hodgkin, ahora llamadas células de Reed-Sternberg. [79]

Las muestras de tejido de los siete casos de Hodgkin se conservaron en el Guy's Hospital. Casi 100 años después de la publicación inicial de Hodgkin, un nuevo examen histopatológico confirmó el linfoma de Hodgkin en solo tres de siete de estas personas. [81] Los casos restantes incluyeron linfoma no Hodgkin , tuberculosis y sífilis . [81]

El linfoma de Hodgkin fue uno de los primeros cánceres en tratarse con éxito con radioterapia y, posteriormente, fue uno de los primeros en tratarse con quimioterapia combinada .

Casos notables

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

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