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Secuencia conservada

Alineamiento de secuencias múltiples de cinco proteínas histonas H1
de mamíferos Las secuencias son los aminoácidos de los residuos 120-180 de las proteínas. Los residuos que se conservan en todas las secuencias se resaltan en gris. Debajo de cada sitio (es decir, posición) del alineamiento de secuencias de proteínas hay una clave que indica los sitios conservados (*), los sitios con reemplazos conservadores (:), los sitios con reemplazos semiconservadores (.) y los sitios con reemplazos no conservadores ( ). [1]

En biología evolutiva , las secuencias conservadas son secuencias idénticas o similares en ácidos nucleicos ( ADN y ARN ) o proteínas entre especies ( secuencias ortólogas ), o dentro de un genoma ( secuencias parálogas ), o entre taxones donantes y receptores ( secuencias xenólogas ). La conservación indica que una secuencia se ha mantenido por selección natural .

Una secuencia altamente conservada es aquella que ha permanecido relativamente inalterada a lo largo del árbol filogenético y, por lo tanto, en tiempos geológicos lejanos . Entre los ejemplos de secuencias altamente conservadas se incluyen los componentes de ARN de los ribosomas presentes en todos los dominios de la vida, las secuencias homeobox extendidas entre los eucariotas y el ARNtm en las bacterias . El estudio de la conservación de secuencias se superpone con los campos de la genómica , la proteómica , la biología evolutiva , la filogenética , la bioinformática y las matemáticas .

Historia

El descubrimiento del papel del ADN en la herencia , y las observaciones de Frederick Sanger sobre la variación entre insulinas animales en 1949, [2] impulsaron a los primeros biólogos moleculares a estudiar la taxonomía desde una perspectiva molecular. [3] [4] Los estudios en la década de 1960 utilizaron técnicas de hibridación de ADN y reactividad cruzada de proteínas para medir la similitud entre proteínas ortólogas conocidas , como la hemoglobina [5] y el citocromo c . [6] En 1965, Émile Zuckerkandl y Linus Pauling introdujeron el concepto de reloj molecular , [7] proponiendo que las tasas constantes de reemplazo de aminoácidos podrían usarse para estimar el tiempo desde que dos organismos divergieron . Si bien las filogenias iniciales coincidían estrechamente con el registro fósil , las observaciones de que algunos genes parecían evolucionar a diferentes ritmos llevaron al desarrollo de teorías de evolución molecular . [3] [4] La comparación de secuencias de ferredoxina realizada por Margaret Dayhoff en 1966 mostró que la selección natural actuaría para conservar y optimizar las secuencias de proteínas esenciales para la vida. [8]

Mecanismos

A lo largo de muchas generaciones, las secuencias de ácidos nucleicos en el genoma de un linaje evolutivo pueden cambiar gradualmente con el tiempo debido a mutaciones y deleciones aleatorias . [9] [10] Las secuencias también pueden recombinarse o eliminarse debido a reordenamientos cromosómicos . Las secuencias conservadas son secuencias que persisten en el genoma a pesar de tales fuerzas y tienen tasas de mutación más lentas que la tasa de mutación de fondo. [11]

La conservación puede ocurrir en secuencias de ácidos nucleicos codificantes y no codificantes . Se cree que las secuencias de ADN altamente conservadas tienen valor funcional, aunque el papel de muchas secuencias de ADN no codificantes altamente conservadas es poco conocido. [12] [13] El grado de conservación de una secuencia puede verse afectado por presiones de selección variables , su robustez a la mutación, el tamaño de la población y la deriva genética . Muchas secuencias funcionales también son modulares y contienen regiones que pueden estar sujetas a presiones de selección independientes , como los dominios proteicos . [14]

Secuencia de codificación

En las secuencias codificantes, la secuencia de ácidos nucleicos y aminoácidos puede conservarse en diferentes grados, ya que la degeneración del código genético significa que las mutaciones sinónimas en una secuencia codificante no afectan la secuencia de aminoácidos de su producto proteico. [15]

Las secuencias de aminoácidos se pueden conservar para mantener la estructura o función de una proteína o dominio. Las proteínas conservadas sufren menos reemplazos de aminoácidos o tienen más probabilidades de sustituir aminoácidos con propiedades bioquímicas similares . [16] Dentro de una secuencia, los aminoácidos que son importantes para el plegamiento , la estabilidad estructural o que forman un sitio de unión pueden estar más conservados. [17] [18]

La secuencia de ácidos nucleicos de un gen codificador de proteínas también puede conservarse por otras presiones selectivas. El sesgo en el uso de codones en algunos organismos puede restringir los tipos de mutaciones sinónimas en una secuencia. Las secuencias de ácidos nucleicos que causan una estructura secundaria en el ARNm de un gen codificador pueden ser seleccionadas en contra, ya que algunas estructuras pueden afectar negativamente la traducción, o conservarse donde el ARNm también actúa como un ARN no codificante funcional. [19] [20]

Sin codificación

Las secuencias no codificantes importantes para la regulación génica , como los sitios de unión o reconocimiento de los ribosomas y los factores de transcripción , pueden conservarse dentro de un genoma. Por ejemplo, el promotor de un gen o un operón conservados también pueden conservarse. Al igual que con las proteínas, los ácidos nucleicos que son importantes para la estructura y la función del ARN no codificante (ARNnc) también pueden conservarse. Sin embargo, la conservación de secuencias en los ARNnc es generalmente deficiente en comparación con las secuencias codificantes de proteínas, y los pares de bases que contribuyen a la estructura o la función a menudo se conservan en su lugar. [21] [22]

Identificación

Las secuencias conservadas se identifican normalmente mediante métodos bioinformáticos basados ​​en la alineación de secuencias . Los avances en la secuenciación de ADN de alto rendimiento y la espectrometría de masas de proteínas han aumentado sustancialmente la disponibilidad de secuencias de proteínas y genomas completos para comparación desde principios de la década de 2000. [23] [24]

Búsqueda de homología

Las secuencias conservadas pueden identificarse mediante búsqueda de homología , utilizando herramientas como BLAST , HMMER , OrthologR, [25] e Infernal. [26] Las herramientas de búsqueda de homología pueden tomar una secuencia de proteína o ácido nucleico individual como entrada, o utilizar modelos estadísticos generados a partir de múltiples alineaciones de secuencias relacionadas conocidas. Los modelos estadísticos como los HMM de perfil y los modelos de covarianza de ARN que también incorporan información estructural, [27] pueden ser útiles cuando se buscan secuencias más distantemente relacionadas. Las secuencias de entrada se alinean luego con una base de datos de secuencias de individuos relacionados u otras especies. Las alineaciones resultantes se califican en función del número de aminoácidos o bases coincidentes y el número de huecos o deleciones generadas por la alineación. Las sustituciones conservadoras aceptables pueden identificarse utilizando matrices de sustitución como PAM y BLOSUM . Se supone que las alineaciones con puntaje alto son de secuencias homólogas. La conservación de una secuencia puede entonces inferirse mediante la detección de homólogos altamente similares en un amplio rango filogenético. [28]

Alineación de secuencias múltiples

Logotipo de secuencia del motivo de unión a LexA de las bacterias grampositivas . Como la adenosina en la posición 5 está muy conservada, parece más grande que otros caracteres. [29]

Se pueden utilizar alineaciones de secuencias múltiples para visualizar secuencias conservadas. El formato CLUSTAL incluye una clave de texto simple para anotar las columnas conservadas de la alineación, que denota secuencia conservada (*), mutaciones conservadoras (:), mutaciones semiconservadoras (.) y mutaciones no conservadoras ( ) [30] Los logotipos de secuencia también pueden mostrar secuencias conservadas al representar las proporciones de caracteres en cada punto de la alineación por altura. [29]

Alineación del genoma

Esta imagen del navegador ECR [31] muestra el resultado de alinear diferentes genomas de vertebrados con el genoma humano en el gen conservado OTX2 . Arriba: Anotaciones genéticas de exones e intrones del gen OTX2. Para cada genoma, se representa gráficamente la similitud de secuencia (%) en comparación con el genoma humano. Las pistas muestran los genomas de pez cebra , perro , pollo , rana de uñas occidental , zarigüeya , ratón , macaco rhesus y chimpancé . Los picos muestran regiones de alta similitud de secuencia en todos los genomas, lo que demuestra que esta secuencia está altamente conservada.

Los alineamientos de genoma completo (WGAs, por sus siglas en inglés) también pueden utilizarse para identificar regiones altamente conservadas en distintas especies. Actualmente, la precisión y la escalabilidad de las herramientas WGA siguen siendo limitadas debido a la complejidad computacional que implica lidiar con reordenamientos, regiones repetidas y el gran tamaño de muchos genomas eucariotas. [32] Sin embargo, los WGAs de 30 o más bacterias estrechamente relacionadas (procariotas) son cada vez más factibles. [33] [34]

Sistemas de puntuación

Otros enfoques utilizan mediciones de conservación basadas en pruebas estadísticas que intentan identificar secuencias que mutan de manera diferente a una tasa de mutación de fondo (neutral) esperada.

El marco GERP (Genomic Evolutionary Rate Profiling) puntúa la conservación de secuencias genéticas en distintas especies. Este enfoque estima la tasa de mutación neutral en un conjunto de especies a partir de una alineación de secuencias múltiples y luego identifica regiones de la secuencia que presentan menos mutaciones de las esperadas. A estas regiones se les asignan puntuaciones basadas en la diferencia entre la tasa de mutación observada y la tasa de mutación de fondo esperada. Una puntuación GERP alta indica entonces una secuencia altamente conservada. [35] [36]

LIST [37] [38] (Identidad local y taxones compartidos) se basa en el supuesto de que las variaciones observadas en especies estrechamente relacionadas con el ser humano son más significativas a la hora de evaluar la conservación en comparación con las de especies distantes. Por lo tanto, LIST utiliza la identidad de alineación local alrededor de cada posición para identificar secuencias relevantes en la alineación de secuencias múltiples (MSA) y luego estima la conservación en función de las distancias taxonómicas de estas secuencias con respecto al ser humano. A diferencia de otras herramientas, LIST ignora el recuento/frecuencia de las variaciones en la MSA.

Aminode [39] combina alineaciones múltiples con análisis filogenético para analizar cambios en proteínas homólogas y producir un gráfico que indica las tasas locales de cambios evolutivos. Este enfoque identifica las regiones evolutivamente restringidas en una proteína, que son segmentos que están sujetos a selección purificadora y que suelen ser críticos para el funcionamiento normal de la proteína.

Otros enfoques como PhyloP y PhyloHMM incorporan métodos filogenéticos estadísticos para comparar distribuciones de probabilidad de tasas de sustitución, lo que permite la detección tanto de conservación como de mutación acelerada. Primero, se genera una distribución de probabilidad de fondo del número de sustituciones que se espera que ocurran para una columna en una alineación de secuencias múltiples, con base en un árbol filogenético . Las relaciones evolutivas estimadas entre las especies de interés se utilizan para calcular la significancia de cualquier sustitución (es decir, una sustitución entre dos especies estrechamente relacionadas puede tener menos probabilidades de ocurrir que entre especies distantemente relacionadas y, por lo tanto, ser más significativa). Para detectar la conservación, se calcula una distribución de probabilidad para un subconjunto de la alineación de secuencias múltiples y se compara con la distribución de fondo utilizando una prueba estadística como una prueba de razón de verosimilitud o una prueba de puntuación . Los valores P generados a partir de la comparación de las dos distribuciones se utilizan luego para identificar regiones conservadas. PhyloHMM utiliza modelos ocultos de Markov para generar distribuciones de probabilidad. El paquete de software PhyloP compara distribuciones de probabilidad utilizando una prueba de razón de verosimilitud o una prueba de puntuación , así como utilizando un sistema de puntuación similar a GERP. [40] [41] [42]

Conservación extrema

Elementos ultraconservados

Los elementos ultraconservados o UCE son secuencias que son altamente similares o idénticas en múltiples agrupaciones taxonómicas . Estos se descubrieron por primera vez en vertebrados , [43] y posteriormente se han identificado dentro de taxones muy diferentes. [44] Si bien el origen y la función de los UCE son poco conocidos, [45] se han utilizado para investigar divergencias de tiempo profundo en amniotas , [46] insectos , [47] y entre animales y plantas . [48]

Genes conservados universalmente

Los genes más conservados son aquellos que se encuentran en todos los organismos. Estos consisten principalmente en los ARNnc y las proteínas necesarias para la transcripción y la traducción , que se supone que se han conservado desde el último ancestro común universal de toda la vida. [49]

Los genes o familias de genes que se han encontrado que están universalmente conservados incluyen factores de elongación de unión a GTP , metionina aminopeptidasa 2 , serina hidroximetiltransferasa y transportadores de ATP . [50] Los componentes de la maquinaria de transcripción, como la ARN polimerasa y las helicasas , y de la maquinaria de traducción, como los ARN ribosómicos , los ARNt y las proteínas ribosómicas también están universalmente conservados. [51]

Aplicaciones

Filogenética y taxonomía

Los conjuntos de secuencias conservadas se utilizan a menudo para generar árboles filogenéticos , ya que se puede suponer que los organismos con secuencias similares están estrechamente relacionados. [52] La elección de secuencias puede variar dependiendo del alcance taxonómico del estudio. Por ejemplo, los genes más altamente conservados, como el ARN 16S y otras secuencias ribosómicas, son útiles para reconstruir relaciones filogenéticas profundas e identificar filos bacterianos en estudios de metagenómica . [53] [54] Las secuencias que se conservan dentro de un clado pero que sufren algunas mutaciones, como los genes de mantenimiento , se pueden utilizar para estudiar las relaciones entre especies. [55] [56] [57] La ​​región espaciadora transcrita interna (ITS), que se requiere para espaciar los genes de ARNr conservados pero que experimenta una rápida evolución, se utiliza comúnmente para clasificar hongos y cepas de bacterias de rápida evolución. [58] [59] [60] [61]

Investigación médica

Como las secuencias altamente conservadas a menudo tienen funciones biológicas importantes, pueden ser útiles como punto de partida para identificar la causa de las enfermedades genéticas . Muchos trastornos metabólicos congénitos y enfermedades de almacenamiento lisosomal son el resultado de cambios en genes conservados individuales, lo que da como resultado enzimas faltantes o defectuosas que son la causa subyacente de los síntomas de la enfermedad. Las enfermedades genéticas se pueden predecir identificando secuencias que se conservan entre humanos y organismos de laboratorio como ratones [62] o moscas de la fruta [63] y estudiando los efectos de la eliminación de estos genes. [64] Los estudios de asociación de todo el genoma también se pueden utilizar para identificar la variación en secuencias conservadas asociadas con enfermedades o resultados de salud. Se han descubierto más de dos docenas de nuevos loci de susceptibilidad potencial para la enfermedad de Alzheimer. [65] [66]

Anotación funcional

La identificación de secuencias conservadas se puede utilizar para descubrir y predecir secuencias funcionales, como los genes. [67] Las secuencias conservadas con una función conocida, como los dominios proteicos, también se pueden utilizar para predecir la función de una secuencia. Las bases de datos de dominios proteicos conservados, como Pfam y la Base de datos de dominios conservados, se pueden utilizar para anotar dominios funcionales en genes codificadores de proteínas previstos. [68]

Véase también

Referencias

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