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Elemento ultraconservado

Un elemento ultraconservado (UCE) es una región del genoma que comparten taxones evolutivamente distantes y que muestra poca o ninguna variación entre ellos. Estas regiones y las regiones adyacentes a ellas (ADN flanqueante) son útiles para rastrear la historia evolutiva de grupos de organismos. [1] [2] Otro término para elemento ultraconservado es región ultraconservada (UCR).

El término "elemento ultraconservado" se definió originalmente como un segmento del genoma de más de 200 pares de bases (pb) que está absolutamente conservado, sin inserciones ni deleciones y con una identidad del 100%, entre regiones ortólogas de los genomas humano, de rata y de ratón. [3] [4] Se han identificado 481 de estos segmentos en el genoma humano . [3] [4] Si se excluye el ADN ribosómico (regiones de ADNr), estos varían en tamaño de 200 pb a 781 pb. [4] Los UCE se encuentran en todos los cromosomas humanos excepto en el 21 y el Y. [5]

Desde su creación, el uso de este término se ha ampliado para incluir especies evolutivamente más distantes o segmentos más cortos, por ejemplo 100 pb en lugar de 200 pb. [3] [4] Según algunas definiciones, los segmentos no necesitan ser sinténicos entre especies. [3] Los UCE humanos también muestran una alta conservación con especies evolutivamente más distantes, como el pollo y el fugu . [4] De 481 UCE humanos identificados, aproximadamente el 97% se alinea con una alta identidad con el genoma del pollo, aunque solo el 4% del genoma humano puede alinearse de manera confiable con el genoma del pollo. [4] De manera similar, las mismas secuencias en el genoma del fugu tienen un 68% de identidad con los UCE humanos, a pesar de que el genoma humano solo se alinea de manera confiable con el 1,8% del genoma del fugu. [4] A pesar de que a menudo son ADN no codificante , [6] se ha encontrado que algunos elementos ultraconservados son transcripcionalmente activos, produciendo moléculas de ARN no codificantes . [7]

Evolución

Los investigadores asumieron originalmente que la conservación perfecta de estos largos tramos de ADN implicaba importancia evolutiva , ya que estas regiones parecen haber experimentado una fuerte selección negativa (purificadora) durante 300-400 millones de años. [4] [6] [8] Más recientemente, esta suposición ha sido reemplazada por dos hipótesis principales: que los UCE se crean a través de una tasa de selección negativa reducida, o a través de tasas de mutación reducidas, también conocidas como un "punto frío" de la evolución. [3] [4] Muchos estudios han examinado la validez de cada hipótesis. La probabilidad de encontrar elementos ultraconservados por casualidad (bajo evolución neutral ) se ha estimado en menos de 10 −22 en 2.9 mil millones de bases. [4] En apoyo de la hipótesis del punto frío, se encontró que los UCE mutaban 20 veces menos de lo esperado bajo modelos conservadores para tasas de mutación neutrales. [4] Esta diferencia de cambio en las tasas de mutación fue consistente entre humanos, chimpancés y pollos. [4] Los elementos ultraconservados no están exentos de mutaciones, como lo ejemplifica la presencia de 29,983 polimorfismos en las regiones UCE del ensamblaje del genoma humano GRCh38 . [9] Sin embargo, los fenotipos afectados solo fueron causados ​​por 112 de estos polimorfismos , la mayoría de los cuales se ubicaron en regiones codificantes de los UCE. [9] Un estudio realizado en ratones determinó que eliminar los UCE del genoma no creó fenotipos deletéreos obvios, a pesar de la eliminación de los UCE cerca de los promotores y los genes codificadores de proteínas. [10] Los ratones afectados eran fértiles y las pruebas dirigidas de los genes codificadores cercanos no mostraron fenotipo alterado. [10] Un estudio independiente con ratones demostró que los potenciadores ultraconservados eran robustos a la mutagénesis, concluyendo que la conservación perfecta de las secuencias UCE no es necesaria para su función, lo que sugeriría otra razón para la consistencia de la secuencia además de la importancia evolutiva. [11] El análisis computacional de elementos no codificantes ultraconservados humanos (UCNEs) encontró que las regiones están enriquecidas con secuencias AT y generalmente son pobres en GC. [12] Sin embargo, se encontró que los UNCE estaban enriquecidos con CpG o altamente metilados . [12] Esto puede indicar que hay algún cambio en la estructura del ADN en estas regiones que favorece su retención precisa, pero esta posibilidad no ha sido validada a través de pruebas. [12]

Función

A menudo, los elementos ultraconservados se encuentran cerca de reguladores transcripcionales o genes de desarrollo que realizan funciones como la mejora de genes y la regulación del empalme . [3] [4] [13] Un estudio que compara elementos ultraconservados entre humanos y el pez globo japonés Takifugu rubripes propuso una importancia en el desarrollo de vertebrados. [14] La doble eliminación de UCE cerca del gen ARX en ratones causó un hipocampo encogido en el cerebro, aunque el efecto no fue letal. [15] Algunos UCE no se transcriben y se denominan elementos no codificantes ultraconservados. [12] Sin embargo, muchos UCR en humanos se transcriben ampliamente. [7] Una pequeña cantidad de los que se transcriben, conocidos como UCE transcritos (T-UCE), se han relacionado con carcinomas y leucemias humanas . [7] Por ejemplo, TUC338 está fuertemente regulado positivamente en células de carcinoma hepatocelular humano . [16] De hecho, las UCE suelen verse afectadas por la variación del número de copias en las células cancerosas mucho más que en contextos sanos, lo que sugiere que alterar el número de copias de T-UCE puede ser perjudicial. [17] [18] [19]

Papel en las enfermedades humanas

Las investigaciones han demostrado que los T-UCR tienen una expresión específica de tejido y un perfil de expresión diferencial entre tumores y otras enfermedades. [5] Las tablas a continuación destacan las transcripciones y polimorfismos dentro de los UCR que han demostrado contribuir a las enfermedades humanas. [5] [9] Por ejemplo, los UCR tienden a acumular menos mutaciones que los segmentos flanqueantes, tanto en muestras neoplásicas como no neoplásicas de personas con cáncer colorrectal hereditario sin poliposis . [20]

Mecanismos de regulación de las transcripciones de elementos ultraconservados relacionados con enfermedades

Polimorfismos asociados al fenotipo dentro de elementos ultraconservados

Véase también

Referencias

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