El disulfiram es un medicamento que se utiliza para apoyar el tratamiento del alcoholismo crónico al producir una sensibilidad aguda al etanol (beber alcohol). El disulfiram actúa inhibiendo la enzima aldehído deshidrogenasa , lo que hace que muchos de los efectos de una resaca se sientan inmediatamente después del consumo de alcohol . El disulfiram más alcohol, incluso en pequeñas cantidades, produce enrojecimiento, palpitaciones en la cabeza y el cuello, dolor de cabeza punzante, dificultad respiratoria, náuseas, vómitos abundantes, sudoración, sed, dolor en el pecho, palpitaciones, disnea , hiperventilación , frecuencia cardíaca rápida , presión arterial baja , desmayos , malestar marcado, debilidad, vértigo , visión borrosa y confusión. En reacciones graves puede haber depresión respiratoria, colapso cardiovascular, ritmos cardíacos anormales , ataque cardíaco , insuficiencia cardíaca congestiva aguda , pérdida del conocimiento, convulsiones y muerte. [3]
En el cuerpo, el alcohol se convierte en acetaldehído , que luego es descompuesto por la acetaldehído deshidrogenasa. Cuando se inhibe la enzima deshidrogenasa, el acetaldehído se acumula, lo que provoca efectos secundarios desagradables . El disulfiram debe utilizarse junto con asesoramiento y apoyo. [ cita requerida ]
El disulfiram se utiliza como tratamiento de segunda línea, detrás del acamprosato y la naltrexona , para la dependencia del alcohol . [4]
En condiciones normales de metabolismo , el alcohol se descompone en el hígado por la enzima alcohol deshidrogenasa en acetaldehído , que luego es convertido por la enzima acetaldehído deshidrogenasa en un derivado inocuo del ácido acético ( acetil coenzima A ). El disulfiram bloquea esta reacción en la etapa intermedia al bloquear la acetaldehído deshidrogenasa. Después de la ingesta de alcohol bajo la influencia del disulfiram, la concentración de acetaldehído en la sangre puede ser de cinco a diez veces mayor que la encontrada durante el metabolismo de la misma cantidad de alcohol solo. Como el acetaldehído es una de las principales causas de los síntomas de la resaca , esto produce una reacción negativa inmediata y grave a la ingesta de alcohol. Aproximadamente de 5 a 10 minutos después de la ingesta de alcohol, el paciente puede experimentar los efectos de una resaca severa durante un período de 30 minutos hasta varias horas. Los síntomas generalmente incluyen enrojecimiento de la piel, frecuencia cardíaca acelerada, presión arterial baja, náuseas y vómitos . Los efectos adversos poco frecuentes incluyen dificultad para respirar , dolor de cabeza punzante, alteración visual, confusión mental, síncope postural y colapso circulatorio . [5]
No se debe tomar disulfiram si se ha consumido alcohol en las últimas 12 horas. [6] No existe tolerancia al disulfiram: cuanto más tiempo se tome, más fuertes serán sus efectos. [3] Como el disulfiram se absorbe lentamente a través del tracto digestivo y se elimina lentamente del cuerpo, los efectos pueden durar hasta dos semanas después de la ingesta inicial; en consecuencia, la ética médica dicta que los pacientes deben estar completamente informados sobre la reacción disulfiram-alcohol . [7]
El disulfiram no reduce el deseo de beber alcohol, por lo que un problema importante asociado con este fármaco es el cumplimiento extremadamente deficiente del tratamiento. Los métodos para mejorar el cumplimiento incluyen implantes subdérmicos, que liberan el fármaco de forma continua durante un período de hasta 12 semanas, y prácticas de administración supervisadas, por ejemplo, que el cónyuge administre el fármaco regularmente. [ cita médica requerida ]
Aunque el disulfiram siguió siendo el tratamiento farmacéutico más común para el abuso del alcohol hasta finales del siglo XX, hoy en día a menudo se lo reemplaza o se lo acompaña con medicamentos más nuevos, principalmente la combinación de naltrexona y acamprosato , que intentan abordar directamente los procesos fisiológicos en el cerebro asociados con el abuso del alcohol. [ cita requerida ]
Los efectos secundarios más comunes en ausencia de alcohol son dolor de cabeza y un sabor metálico o a ajo en la boca, aunque pueden ocurrir efectos secundarios más graves. [8] El triptofol , un compuesto químico que induce el sueño en humanos, se forma en el hígado después del tratamiento con disulfiram. [9] Los efectos secundarios menos comunes incluyen disminución de la libido, problemas hepáticos, erupción cutánea e inflamación de los nervios. [10] La toxicidad hepática es un efecto secundario poco común pero potencialmente grave, y los grupos de riesgo, por ejemplo, aquellos con una función hepática ya deteriorada, deben ser monitoreados de cerca. Dicho esto, se estima que la tasa de hepatitis inducida por disulfiram está entre 1 por 25.000 a 1 por 30.000, [11] y rara vez es la causa principal del abandono del tratamiento.
También se han producido casos de neurotoxicidad por disulfiram , que causan síntomas extrapiramidales y de otro tipo. [12] El disulfiram puede producir neuropatía en dosis diarias inferiores a los 500 mg que se recomiendan habitualmente. Las biopsias de nervios mostraron degeneración axonal y la neuropatía es difícil de distinguir de la asociada al abuso de etanol. La neuropatía por disulfiram se produce tras un periodo de latencia variable (media de 5 a 6 meses) y progresa de forma constante. Puede producirse una mejoría lenta cuando se interrumpe el uso del fármaco; a menudo, la recuperación es completa con el tiempo. [13]
El disulfiram altera el metabolismo de varios otros compuestos, entre ellos el paracetamol (acetaminofén), [14] la teofilina [15] y la cafeína . [16] Sin embargo, en la mayoría de los casos, esta alteración es leve y se presenta como un aumento del 20 al 40 % en la vida media del compuesto en dosis típicas de disulfiram. [ cita requerida ]
Los inhibidores de la aldehído deshidrogenasa (inhibidores de ALDH) como el disulfiram inhiben el metabolismo y la consiguiente desintoxicación del 3,4-dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL). [17] [18] [19] DOPAL es el principal metabolito del neurotransmisor monoamínico dopamina y es una potente neurotoxina dopaminérgica conocida . [17] [18] Se cree que está involucrado en la neurodegeneración dopaminérgica relacionada con el envejecimiento y la enfermedad de Parkinson . [17] [18] Al inhibir la ALDH, el disulfiram y otros inhibidores de ALDH pueden acelerar la neurodegeneración dopaminérgica relacionada con el envejecimiento. [17] [20] [19] Esto se ha demostrado con disulfiram en la investigación preclínica , aunque la neurotoxicidad dopaminérgica causada por el fármaco en humanos no se ha estudiado ni demostrado y los hallazgos preclínicos con disulfiram son contradictorios. [17] [19] [20] [21] En cualquier caso, la exposición ambiental a inhibidores conocidos de ALDH, como diversos pesticidas , se ha asociado con la neurodegeneración dopaminérgica y la incidencia de la enfermedad de Parkinson, entre otros hallazgos. [17] [19]
En medicina , el término "efecto disulfiram" se refiere a un efecto adverso de un medicamento en particular que causa una hipersensibilidad desagradable al alcohol , similar al efecto causado por la administración de disulfiram. [ cita requerida ]
Ejemplos: [ cita requerida ]
El disulfiram actúa como un inhibidor irreversible de la aldehído deshidrogenasa (ALDH) . [22] La ALDH es una enzima que cataliza la oxidación de los aldehídos . [22] Se sabe que inactiva el acetaldehído , un metabolito tóxico del alcohol . [22] Al inhibir la ALDH, el disulfiram previene la inactivación y desintoxicación del acetaldehído y, por lo tanto, induce una variedad de síntomas desagradables cuando se consume alcohol. [22]
Además de inhibir la ALDH, el disulfiram es un inhibidor de la dopamina β-hidroxilasa (DBH). [23] [24] La DBH es una enzima que convierte el neurotransmisor monoamínico dopamina en noradrenalina . [23] [24] Al inhibir la DBH, el disulfiram puede aumentar los niveles de dopamina en el cerebro y la periferia, pero disminuir los niveles de noradrenalina y su metabolito epinefrina en el cerebro y la periferia. [23] [24] Sin embargo, también es posible que el disulfiram pueda en realidad disminuir los niveles de dopamina en el cerebro. [24] La inhibición de la DBH por el disulfiram puede explicar sus posibles beneficios terapéuticos en la dependencia de la cocaína , así como en los casos de psicosis y manía asociados a la droga. [23] [24] [25] También hay casos en los que el disulfiram produce psicosis estimulante en combinación con los psicoestimulantes metilfenidato y anfetamina . [25] La inhibición de DBH por disulfiram también podría explicar el efecto secundario de hipotensión cuando se ingiere alcohol en personas que toman disulfiram. [23]
También se sabe que el disulfiram inhibe las enzimas del citocromo P450 CYP2E1 y CYP1A2 . [25]
La síntesis del disulfiram, conocido originalmente como disulfuro de tetraetiltiuram, se informó por primera vez en 1881. Hacia 1900, se introdujo en el proceso industrial de vulcanización del caucho con azufre y se generalizó su uso. En 1937, un médico de planta de la industria del caucho estadounidense describió reacciones adversas al alcohol en trabajadores expuestos al monosulfuro y disulfuro de tetrametiltiuram, y propuso que este efecto del disulfiram y compuestos relacionados podría conducir a “la cura del alcoholismo”; el efecto también se observó en trabajadores de una fábrica sueca de botas de goma. [26]
A principios de la década de 1940 se había probado como tratamiento para la sarna , una infección parasitaria de la piel, así como para los gusanos intestinales. [26]
En esa época, durante la ocupación alemana de Dinamarca , Erik Jacobsen y Jens Hald, de la empresa farmacéutica danesa Medicinalco, retomaron esa investigación y comenzaron a explorar el uso del disulfiram para tratar los parásitos intestinales. La empresa tenía un grupo de entusiastas autoexperimentadores que se autodenominaba el "Batallón de la Muerte", y mientras probaban el fármaco en sí mismos, descubrieron accidentalmente que beber alcohol mientras el fármaco todavía estaba en sus cuerpos los enfermaba levemente. [26] [27] : 98–105
Hicieron ese descubrimiento en 1945, y no hicieron nada con él hasta dos años después, cuando Jacobsen dio una charla improvisada y mencionó ese trabajo, que fue discutido después en los periódicos de la época, lo que los llevó a explorar más a fondo el uso de la droga para ese propósito. [26] [27] : 98–105 Ese trabajo incluyó pequeños ensayos clínicos con Oluf Martensen-Larsen, un médico que trabajaba con alcohólicos. [26] Publicaron su trabajo a partir de 1948. [26] [28]
Los químicos de Medicinalco descubrieron una nueva forma de disulfiram mientras intentaban purificar un lote que había sido contaminado con cobre. Esta forma resultó tener mejores propiedades farmacológicas, y la empresa la patentó y la utilizó para el producto que se presentó como Antabus (posteriormente anglicanizado como Antabuse). [26]
Este trabajo condujo a un estudio renovado del metabolismo humano del etanol. Ya se sabía que el etanol se metabolizaba principalmente en el hígado, convirtiéndose primero en acetaldehído y luego en ácido acético y dióxido de carbono, pero no se conocían las enzimas implicadas. En 1950, el trabajo condujo al conocimiento de que el etanol se oxida a acetaldehído por la alcohol deshidrogenasa y el acetaldehído se oxida a ácido acético por la aldehído deshidrogenasa (ALDH), y que el disulfiram actúa inhibiendo la ALDH, lo que conduce a una acumulación de acetaldehído, que es lo que causa los efectos negativos en el cuerpo. [26]
El fármaco se comercializó por primera vez en Dinamarca y, a partir de 2008, Dinamarca es el país donde se prescribe con mayor frecuencia. Fue aprobado por la FDA en 1951. [26] [29] Posteriormente, la FDA aprobó otros fármacos para el tratamiento del alcoholismo, a saber, la naltrexona en 1994 y el acamprosato en 2004. [26]
Aunque la Administración de Seguridad y Salud Ocupacional (OSHA) en los EE. UU. no ha establecido un límite de exposición permisible (PEL) para el disulfiram en el lugar de trabajo, el Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional ha establecido un límite de exposición recomendado (REL) de 2 mg/m 3 y recomendó que los trabajadores eviten la exposición concurrente al dibromuro de etileno . [30]
Se ha estudiado el disulfiram como posible tratamiento para el cáncer , [31] infecciones parasitarias, [32] trastornos de ansiedad, [33] e infección latente por VIH . [34]
Cuando el disulfiram crea complejos con metales ( complejos de ditiocarbamato ), es un inhibidor del proteasoma y hasta 2016 se había estudiado en experimentos in vitro , animales modelo y pequeños ensayos clínicos como un posible tratamiento para la metástasis hepática, el melanoma metastásico, el glioblastoma , el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de próstata. [31] [35] Se han llevado a cabo varios ensayos clínicos de agentes de depleción de cobre. [ cita requerida ]
En el organismo, el disulfiram se metaboliza rápidamente a dietilditiocarbamato (ditiocarb), que se une a iones metálicos como el cinc o el cobre para formar dietilditiocarbamato de cinc o de cobre (ditiocarb de cinc o de cobre). El metabolito dietilditiocarbamato de cinc (ditiocarb de cinc) del disulfiram es extremadamente potente contra el parásito Entamoeba histolytica, que causa diarrea y abscesos hepáticos , y podría ser activo contra otros parásitos mortales. [32] [36]
El disulfiram también ha sido identificado mediante un cribado sistemático de alto rendimiento como un posible agente reversor de la latencia del VIH (LRA). [37] [38] La reactivación de la infección por VIH latente en pacientes es parte de una estrategia de investigación conocida como "choque y muerte" que puede ser capaz de reducir o eliminar el reservorio del VIH. [34] Estudios recientes de fase II de escalada de dosis en pacientes con VIH que están controlados con terapia antirretroviral han observado un aumento en el ARN del VIH no empalmado asociado a las células con el aumento de la exposición al disulfiram y sus metabolitos. [37] [39] El disulfiram también se está investigando en combinación con vorinostat , otro agente reversor de la latencia en investigación , para tratar el VIH. [40]
