Un agonista de la dopamina es un compuesto que activa los receptores de dopamina . Hay dos familias de receptores de dopamina , similares a D 1 y similares a D 2. Todos son receptores acoplados a la proteína G. Los receptores D 1 y D 5 pertenecen a la familia similar a D 1 y la familia similar a D 2 incluye los receptores D 2 , D 3 y D 4 . [1] Los agonistas de la dopamina se utilizan principalmente en el tratamiento de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson y, en menor medida, en la hiperprolactinemia y el síndrome de piernas inquietas . [2] [3] También se utilizan fuera de etiqueta en el tratamiento de la depresión clínica . Los trastornos del control de los impulsos están asociados con el uso de agonistas de la dopamina para cualquier afección. [3]
Los agonistas de la dopamina se utilizan principalmente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [2] La causa de la enfermedad de Parkinson no se conoce por completo, pero se han relacionado con la enfermedad factores genéticos, como por ejemplo mutaciones genéticas específicas, y factores ambientales desencadenantes. [4] En la enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas que producen el neurotransmisor dopamina en el cerebro se descomponen lentamente y pueden acabar muriendo. Con la disminución de los niveles de dopamina, el cerebro no puede funcionar correctamente y provoca una actividad cerebral anormal, que en última instancia conduce a los síntomas de la enfermedad de Parkinson. [5]
Hay dos formas fundamentales de tratar la enfermedad de Parkinson, ya sea reemplazando la dopamina o imitando su efecto. [1]
Los agonistas de la dopamina actúan directamente sobre los receptores de dopamina e imitan el efecto de la dopamina. [1] Los agonistas de la dopamina tienen dos subclases: agonistas ergólicos y no ergólicos. Ambas subclases se dirigen a los receptores de dopamina de tipo D 2 . Los tipos de agonistas ergólicos son la cabergolina y la bromocriptina y los ejemplos de agonistas no ergólicos son el pramipexol , el ropinirol y la rotigotina . Los agonistas ergólicos se utilizan mucho menos hoy en día debido al riesgo de formación de cartílago en las válvulas cardíacas. [6] [7]
Los síntomas y trastornos depresivos son comunes en pacientes con enfermedad de Parkinson y pueden afectar su calidad de vida. [8] El aumento de la ansiedad puede acentuar los síntomas de Parkinson y, por lo tanto, es esencial tratarla. En lugar de la medicación antidepresiva convencional para tratar la depresión, se ha sugerido el tratamiento con agonistas de la dopamina. [9] Se cree principalmente que los agonistas de la dopamina ayudan a tratar los síntomas y trastornos depresivos aliviando las complicaciones motoras, que es uno de los principales síntomas de la enfermedad de Parkinson. Aunque la evidencia preliminar de los ensayos clínicos ha mostrado resultados interesantes, es probable que se necesiten más investigaciones para establecer los efectos antidepresivos de los agonistas de la dopamina en el tratamiento de los síntomas y trastornos depresivos en las personas con Parkinson. [8] [10]
La dopamina es un factor inhibidor de la prolactina (PIF), ya que reduce la síntesis y secreción de factores liberadores de prolactina (PRF) a través de receptores similares a D2. [ 11] Es por eso que los agonistas de la dopamina son el tratamiento de primera línea en la hiperprolactinemia . [12] Los agentes derivados de la ergolina, la bromocriptina y la cabergolina, se utilizan principalmente en el tratamiento. La investigación muestra que estos agentes reducen el tamaño de los prolactinomas al suprimir la hipersecreción de prolactina, lo que da como resultado una función gonadal normal . [13]
Se han realizado numerosos ensayos clínicos para evaluar el uso de agonistas de la dopamina para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas (SPI). El SPI se identifica por la fuerte necesidad de moverse y es un trastorno dependiente de la dopamina. Los síntomas del SPI disminuyen con el uso de fármacos que estimulan los receptores de dopamina y aumentan los niveles de dopamina, como los agonistas de la dopamina. [14]
Los agonistas de la dopamina se utilizan principalmente para tratar la enfermedad de Parkinson , pero también la hiperprolactinemia y el síndrome de piernas inquietas . [15] Los efectos secundarios se recogen predominantemente de estudios de la enfermedad de Parkinson, donde los agonistas de la dopamina se utilizan habitualmente como tratamiento de primera línea con levodopa . [16]
Los agonistas de la dopamina se dividen en dos subgrupos o clases de fármacos: los de primera generación y los más nuevos. Los agonistas derivados de la ergolina comprenden la primera generación; hoy en día, los más utilizados son los agentes no derivados de la ergolina. Los agonistas derivados de la ergolina son generalmente menos selectivos y tienden a mostrar interacciones con receptores distintos de los receptores de dopamina, lo que puede causar más efectos secundarios. La bromocriptina , la cabergolina , la pergolida y la lisurida son ejemplos de agonistas derivados de la ergolina. Los agonistas no derivados de la ergolina incluyen pramipexol , ropinirol , rotigotina , piribedil y apomorfina . [1]
Los efectos adversos más frecuentes son estreñimiento , náuseas y dolores de cabeza . Otros efectos secundarios graves son alucinaciones , edema periférico , úlceras gastrointestinales, fibrosis pulmonar y psicosis . [1] [16]
Los agonistas de la dopamina se han relacionado con problemas cardíacos, con efectos secundarios como hipotensión , infarto de miocardio , insuficiencia cardíaca congestiva, fibrosis cardíaca, derrame pericárdico y taquicardia . [1] Se ha establecido un alto riesgo de enfermedad cardíaca valvular en asociación con agonistas derivados del cornezuelo, especialmente en pacientes de edad avanzada con hipertensión. [17]
En algunos estudios, se ha informado de que casi el 30% de los pacientes han sufrido somnolencia y ataques de sueño al utilizar agonistas de la dopamina. La somnolencia diurna, el insomnio y otros trastornos del sueño también se asocian con frecuencia al uso de estos fármacos. [1] [18] [19]
El trastorno del control de los impulsos , que se manifiesta en conductas como el juego, la hipersexualidad, las compras compulsivas o los atracones, puede ser otro efecto adverso grave de los agonistas de la dopamina. [15]
Después del uso prolongado de agonistas dopaminérgicos, puede aparecer un síndrome de abstinencia al suspender el fármaco o reducir la dosis. Son posibles los siguientes efectos secundarios: ansiedad, ataques de pánico, disforia , depresión, agitación, irritabilidad, ideación suicida, fatiga, hipotensión ortostática , náuseas, vómitos, diaforesis , dolor generalizado y ansias de consumir el fármaco. En algunas personas, estos síntomas de abstinencia son de corta duración y se recuperan por completo. En otras, puede aparecer un síndrome de abstinencia prolongado con síntomas que persisten durante meses o años. [20]
Los agonistas de la dopamina interactúan con varios fármacos , pero hay poca evidencia de que interactúen con otros fármacos para el Parkinson . En la mayoría de los casos no hay razón para no administrar conjuntamente fármacos para el Parkinson, pero ha habido indicios de que el uso concurrente de agonistas de la dopamina con L-DOPA puede causar psicosis , y por lo tanto en estos casos se recomienda que se suspenda el o los agonistas de la dopamina o se reduzca la dosis de L-DOPA . Dado que los agonistas de la dopamina del cornezuelo tienen propiedades antihipertensivas, es aconsejable controlar la presión arterial cuando se utilizan agonistas de la dopamina con fármacos antihipertensivos para asegurarse de que el paciente no sufra hipotensión . Esto incluye el fármaco sildenafil , que se utiliza habitualmente para tratar la disfunción eréctil , pero también se utiliza para la hipertensión pulmonar . [21]
Hay evidencia que sugiere que, dado que los agonistas de la dopamina derivados del cornezuelo son metabolizados por la enzima CYP3A4, la concentración aumenta con el uso de inhibidores de CYP3A4. Por ejemplo, en un estudio se administró bromocriptina con un inhibidor de CYP3A4 y el AUC (área bajo la curva) aumentó un 268%. El ropinirol es un agonista de la dopamina derivado de un cornezuelo no derivado del cornezuelo y el uso concomitante con un inhibidor de CYP1A2 puede dar como resultado una mayor concentración de ropinirol. Al suspender el inhibidor de CYP1A2 , si se utilizan ambos fármacos, existe la posibilidad de que sea necesario un ajuste de la dosis de ropinirol. También hay evidencia de que los agonistas de la dopamina inhiben varias enzimas CYP y, por lo tanto, pueden inhibir el metabolismo de ciertos fármacos. [16]
La farmacocinética es el estudio de cómo un fármaco se desplaza a través del organismo, y comprende cuatro procesos principales: absorción, distribución, metabolismo y excreción. La absorción se refiere a cómo el fármaco entra en el torrente sanguíneo después de su administración. La distribución describe cómo el fármaco se propaga por los tejidos y órganos del cuerpo. El metabolismo implica la descomposición del fármaco, normalmente en el hígado. Por último, la excreción es cómo el fármaco o sus metabolitos se eliminan del cuerpo, a menudo a través de la orina o las heces (Gibaldi y Perrier, 1982). [22]
La absorción de la dosis oral de bromocriptina es de aproximadamente el 28%; sin embargo, solo el 6% llega a la circulación sistémica sin cambios, debido a un efecto de primer paso sustancial . La bromocriptina alcanza los niveles plasmáticos máximos medios después de aproximadamente 1 a 1,5 horas después de una dosis oral única. El fármaco tiene una alta unión a proteínas , que varía del 90 al 96% unido a la albúmina sérica . La bromocriptina es metabolizada por CYP3A4 y excretada principalmente en las heces a través de la secreción biliar. Los metabolitos y los fármacos originales se excretan principalmente a través del hígado , pero también el 6% a través del riñón . Tiene una vida media de 2 a 8 horas. [1]
La pergolida tiene una vida media prolongada de aproximadamente 27 horas y alcanza un nivel plasmático máximo medio en aproximadamente 2 a 3 horas después de una dosis oral única. La unión a proteínas es del 90% y el fármaco se metaboliza principalmente en el hígado por CYP3A4 y CYP2D6 . La principal vía de excreción es a través de los riñones. [1] [23]
El pramipexol alcanza su concentración plasmática máxima entre 1 y 3 horas después de la dosis. Se une a las proteínas plasmáticas en un 15 % y su metabolismo es mínimo. El pramipexol tiene una vida media larga, de unas 27 horas. El fármaco se excreta principalmente en la orina (en un 90 %), pero también en las heces. [1]
El ropinirol se absorbe rápidamente después de una dosis oral única y alcanza la concentración plasmática en aproximadamente 1-2 horas. La vida media es de alrededor de 5-6 horas. El ropinirol se metaboliza en gran medida en el hígado y los estudios in vitro muestran que la enzima implicada en el metabolismo del ropinirol es CYP1A2 . [24]
Dado que la rotigotina es un parche transdérmico , proporciona una administración continua del fármaco durante 24 horas. [25] Tiene una vida media de 3 horas y la unión a proteínas es de alrededor del 92% in vitro y del 89,5% in vivo . La rotigotina se metaboliza extensa y rápidamente en el hígado y por las enzimas CYP. El fármaco se excreta principalmente en la orina (71%), pero también en las heces (23%). [1]
Los receptores de dopamina son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G con siete dominios transmembrana. Los receptores de dopamina tienen cinco subtipos, D 1 a D 5 , los subtipos se pueden dividir en dos subclases debido a su mecanismo de acción sobre la enzima adenilato ciclasa , receptores similares a D 1 (D 1 y D 5 ) y receptores similares a D 2 (D 2 , D 3 y D 4 ). Los receptores similares a D 1 están acoplados principalmente a las proteínas Gα s/olf y activan la adenilato ciclasa que aumenta los niveles intracelulares de AMPc , también activan el complejo G βγ y el canal de Ca 2+ tipo N . Los receptores similares a D 2 disminuyen los niveles intracelulares del segundo mensajero AMPc al inhibir la adenilato ciclasa. [26] [27]
La bromocriptina es un derivado del cornezuelo, semisintético. La bromocriptina es un agonista del receptor D2 y antagonista del receptor D1 con afinidad de unión a los receptores D2 de las células de la hipófisis anterior, exclusivamente en lactotropos. La bromocriptina estimula la actividad de la Na + , K + -ATPasa y/o la elevación del Ca2+ citosólico y , por lo tanto, la reducción de la prolactina, lo que conduce a la no producción de AMPc.
El pramipexol es un agonista de los receptores D2 no ergóticos muy activo con una mayor afinidad de unión a los receptores D3 que a los receptores D2 o D4 . El mecanismo de acción del pramipexol es en su mayor parte desconocido, se cree que está involucrado en la activación de los receptores de dopamina en el área del cerebro donde se ubican el cuerpo estriado y la sustancia negra. Esta estimulación de los receptores de dopamina en el cuerpo estriado puede conducir a un mejor rendimiento del movimiento. [28]
Cuando se trabaja con agonistas puede resultar extremadamente complejo confirmar las relaciones entre la estructura y la actividad biológica. Los agonistas generan respuestas de los tejidos vivos . Por lo tanto, su actividad depende tanto de su eficacia para activar los receptores como de su afinidad para unirse a ellos. [29]
Muchas moléculas no pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE). Las moléculas deben ser pequeñas, no polares y lipofílicas para poder atravesarla. Los compuestos que no tienen estas cualidades deben tener un transportador específico que pueda transportarlos a través de la BHE. [30] La dopamina no puede difundirse a través de la BHE debido al grupo catecol , que es demasiado polar y, por lo tanto, no puede ingresar al cerebro. El grupo catecol es un anillo de dihidroxibenceno .
La síntesis de dopamina consta de tres etapas. El proceso de síntesis comienza con un aminoácido, llamado L -tirosina . En la segunda etapa, se forma L -DOPA (levodopa) añadiendo un grupo fenol al anillo bencénico de L -tirosina. La formación de L -DOPA a partir de L-tirosina es catalizada por la enzima tirosina hidroxilasa. La tercera etapa es la formación de dopamina mediante la eliminación del grupo ácido carboxílico de L -DOPA, catalizada por la enzima dopa descarboxilasa. [31]
La levodopa también es demasiado polar para atravesar la barrera hematoencefálica, pero es un aminoácido y tiene un transportador especializado llamado transportador de aminoácidos tipo L o LAT-1 que lo ayuda a difundirse a través de la barrera. [32]
Cuando la dopamina interactúa con el ATP, que es un componente de algunos receptores de dopamina, tiene una preferencia significativa por una conformación trans de la molécula de dopamina. El complejo dopamina-ATP se estabiliza mediante enlaces de hidrógeno entre los hidroxilos de catecol y los nitrógenos de purina y mediante interacciones electrostáticas entre el grupo amonio protonado de la dopamina y un grupo fosfato negativo . Se han identificado dos confórmeros de dopamina, los confórmeros alfa y beta, en los que el anillo de catecol es coplanar con el plano de la cadena lateral de etilamina . Son importantes en las interacciones agonista-receptor. [33]
Se han establecido propiedades agonistas dopaminérgicas centrales de los derivados semisintéticos de la ergolina , lergotrilo, pergolida , bromocriptina y lisurida . Algunos estudios sugieren que los alcaloides del cornezuelo tienen propiedades de agonista-antagonista mixto con respecto a ciertos receptores presinápticos y postsinápticos. Los grupos Nn- propilo (fórmula química: –CH 2 CH 2 CH 3 ) potencian con frecuencia los efectos agonistas de la dopamina en los derivados de la ergolina.
El enantiómero (+)- muestra una actividad notablemente disminuida mientras que el enantiómero (-)- posee potentes propiedades agonistas de la dopamina. [33]
La bromocriptina tiene una estructura de alcaloide de cornezuelo. Los alcaloides del cornezuelo se dividen en dos grupos: alcaloides de cornezuelo de centeno de aminoácidos y alcaloides de cornezuelo de centeno de aminas; la bromocriptina es parte del primer grupo. [34] Contiene un halógeno de bromo en la estructura del cornezuelo de centeno que aumenta la afinidad por el receptor D 2 pero a menudo reduce la eficacia. La similitud entre la estructura de la dopamina y el anillo de ergolina en la bromocriptina es probablemente la causa de su acción sobre los receptores de dopamina. [35] Se ha demostrado que tiene la misma afinidad por el receptor D 2 y D 3 y una afinidad mucho menor por el receptor D 1. [36]
Los agonistas del receptor de dopamina no ergolina tienen una mayor afinidad de unión a los receptores de dopamina D 3 que a los receptores de dopamina D 2. Esta afinidad de unión está relacionada con la homología de los receptores D 2 y D 3 , la homología entre ellos tiene un alto grado de secuencia y es más cercana en sus dominios transmembrana, donde comparten alrededor del 75% del aminoácido. [37]
La apomorfina tiene un elemento catecol y pertenece a una clase llamada β-feniletilaminas y sus componentes principales son similares a la estructura de la dopamina. El efecto que tiene la apomorfina sobre los receptores de dopamina también puede estar relacionado con las similitudes entre su estructura y la dopamina. [38] Es una molécula quiral y, por lo tanto, puede adquirirse tanto en forma R como S, la forma R es la que se utiliza en terapia. Cuando la apomorfina interactúa con el receptor de dopamina, o el ATP en el receptor, el catecol y el nitrógeno son importantes para estabilizar la estructura con enlaces de hidrógeno. La posición de los grupos hidroxilo también es importante y se ha descubierto que los derivados monohidroxi son menos potentes que los grupos dihidroxi. Existen varios problemas de estabilidad con la apomorfina, como la oxidación y la racemización. [39]
La rotigotina es una amina fenólica y, por lo tanto, tiene una biodisponibilidad oral baja y una eliminación rápida del organismo. Por lo tanto, se ha formulado como un parche transdérmico , en primer lugar y sobre todo para prevenir el metabolismo de primer paso en el hígado. [40]
Los ejemplos de agonistas de la dopamina incluyen:
Algunos, como el fenoldopam , son selectivos para el receptor de dopamina D1 . [45]
Existen dos clases de fármacos que actúan como agonistas indirectos de los receptores de dopamina: los inhibidores de la recaptación de dopamina y los agentes liberadores de dopamina . Estos no se consideran agonistas de la dopamina, ya que no tienen una actividad agonista específica en los receptores de dopamina , pero aun así están relacionados. Los agonistas indirectos se prescriben para una gama más amplia de afecciones que los agonistas de dopamina estándar.
Los agonistas indirectos de los receptores de dopamina que se recetan con mayor frecuencia incluyen:
Otros ejemplos incluyen:
Desde finales de la década de 1960, la levodopa (L-DOPA) se ha utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson , pero siempre ha habido un debate sobre si el tratamiento vale la pena por los efectos secundarios . [47] Alrededor de 1970, los médicos comenzaron a utilizar el agonista de la dopamina apomorfina junto con L-DOPA para minimizar los efectos secundarios causados por la L-DOPA, los agonistas de la dopamina se unen al receptor de dopamina en ausencia de dopamina. La apomorfina tenía un uso limitado ya que tenía efectos secundarios considerables y dificultad para la administración. En 1974, la bromocriptina se usó ampliamente después de que los médicos descubrieron sus beneficios en el tratamiento de Parkinson . [48] Cuando se utilizan las dos clases de fármacos juntas, existe la posibilidad de reducir la cantidad de L-DOPA en un 20-30% y, por lo tanto, mantener las respuestas motoras fluctuantes al mínimo. [7] Los agonistas de la dopamina se utilizan a menudo en personas más jóvenes como monoterapia y como terapia inicial en lugar de L-DOPA. [7] Aunque es importante saber que existe una correlación entre ambos fármacos, si la L-DOPA no funciona los agonistas dopaminérgicos también son ineficaces. [1]
Los primeros agonistas de la dopamina, como la bromocriptina, eran derivados del cornezuelo y activaban el receptor D2. [ 7] Inducían importantes efectos secundarios, como la fibrosis de las válvulas cardíacas. Se cree que la razón por la que inducían tales efectos secundarios es que activaban muchos tipos de receptores. [1]
Debido a los importantes efectos adversos de los agonistas dopaminérgicos derivados del cornezuelo, generalmente no se utilizan en la medicina moderna y en su mayoría se han abandonado a favor de agonistas no derivados del cornezuelo como pramipexol , ropinirol y rotigotina . No inducen efectos secundarios tan graves, aunque los efectos secundarios comunes son náuseas , edema e hipotensión . Los pacientes también han mostrado un control de impulsos deteriorado, como gastos excesivos , hipersexualidad y ludopatía . [49]