stringtranslate.com

Canal de calcio dependiente de voltaje

Los canales de calcio dependientes de voltaje ( VGCC ), también conocidos como canales de calcio dependientes de voltaje ( VDCC ), son un grupo de canales iónicos dependientes de voltaje que se encuentran en la membrana de las células excitables ( por ejemplo , músculos , células gliales , neuronas ) con una permeabilidad al ion calcio Ca 2+ . [1] [2] Estos canales son ligeramente permeables a los iones sodio , por lo que también se denominan canales Ca 2+ –Na + , pero su permeabilidad al calcio es aproximadamente 1000 veces mayor que al sodio en condiciones fisiológicas normales. [3]

En el potencial de membrana fisiológico o en reposo , los VGCC normalmente están cerrados. Se activan ( es decir , se abren) en potenciales de membrana despolarizados y esta es la fuente del epíteto "dependiente del voltaje" . La concentración de calcio (iones Ca 2+ ) normalmente es varios miles de veces mayor fuera de la célula que en el interior. La activación de VGCC particulares permite una afluencia de Ca 2+ a la célula, lo que, dependiendo del tipo de célula, da como resultado la activación de los canales de potasio sensibles al calcio , la contracción muscular , [4] la excitación de las neuronas, la regulación positiva de la expresión génica o la liberación de hormonas o neurotransmisores .

Los VGCC se han inmunolocalizado en la zona glomerular de las glándulas suprarrenales humanas normales e hiperplásicas , así como en los adenomas productores de aldosterona (APA), y en estos últimos, los VGCC de tipo T se correlacionaron con los niveles plasmáticos de aldosterona de los pacientes. [5] La activación excesiva de los VGCC es un componente principal de la excitotoxicidad , ya que los niveles severamente elevados de calcio intracelular activan enzimas que, en niveles suficientemente altos, pueden degradar estructuras celulares esenciales.

Estructura

Los canales de calcio dependientes del voltaje se forman como un complejo de varias subunidades diferentes: α 1 , α 2 δ, β 1-4 y γ. La subunidad α 1 forma el poro conductor de iones, mientras que las subunidades asociadas tienen varias funciones, incluida la modulación de la activación. [6]

Subunidades del canal

Existen varios tipos diferentes de canales de calcio dependientes de alto voltaje (HVGCC). Son estructuralmente homólogos entre varios tipos; todos son similares, pero no estructuralmente idénticos. En el laboratorio, es posible distinguirlos estudiando sus funciones fisiológicas y/o la inhibición por toxinas específicas . Los canales de calcio dependientes de alto voltaje incluyen el canal neuronal de tipo N bloqueado por la ω- conotoxina GVIA, el canal de tipo R (R significa Resistente a los demás bloqueadores y toxinas, excepto SNX-482 ) involucrado en procesos mal definidos en el cerebro , el canal de tipo P/Q estrechamente relacionado bloqueado por ω- agatoxinas y los canales de tipo L sensibles a la dihidropiridina responsables del acoplamiento de excitación-contracción del músculo esquelético , liso y cardíaco y de la secreción de hormonas en las células endocrinas.

La referencia para la tabla se puede encontrar en Dunlap, Luebke y Turner (1995). [7]

alfa1Subunidad

El poro de la subunidad α 1 (~190 kDa de masa molecular) es la subunidad primaria necesaria para el funcionamiento del canal en el HVGCC y consta de los cuatro dominios homólogos I–IV característicos que contienen seis hélices α transmembrana cada uno. La subunidad α 1 forma el poro selectivo de Ca 2+ , que contiene la maquinaria de detección de voltaje y los sitios de unión de fármacos/toxinas. Se han identificado un total de diez subunidades α 1 en humanos: [1] La subunidad α 1 contiene 4 dominios homólogos (etiquetados I–IV), cada uno de los cuales contiene 6 hélices transmembrana (S1–S6). Esta disposición es análoga a un homotetrámero formado por subunidades de dominio único de canales de potasio dependientes de voltaje (que también contienen cada uno 6 hélices TM). La arquitectura de 4 dominios (y varios sitios reguladores clave, como la mano EF y el dominio IQ en el extremo C) también es compartida por los canales de sodio dependientes de voltaje, que se cree que están relacionados evolutivamente con los VGCC. [8] Las hélices transmembrana de los 4 dominios se alinean para formar el canal propiamente dicho; se cree que las hélices S5 y S6 alinean la superficie del poro interno, mientras que las hélices S1-4 tienen funciones en la activación y detección de voltaje (S4 en particular). [9] Los VGCC están sujetos a una inactivación rápida, que se cree que consta de 2 componentes: dependiente de voltaje (VGI) y dependiente de calcio (CGI). [10] Estos se distinguen por usar Ba 2+ o Ca 2+ como portador de carga en la solución de registro externa ( in vitro ). El componente CGI se atribuye a la unión de la proteína de señalización de unión a Ca 2+ calmodulina (CaM) a al menos un sitio en el canal, ya que los mutantes CaM sin Ca 2+ eliminan el componente CGI en los canales de tipo L. No todos los canales exhiben las mismas propiedades reguladoras y los detalles específicos de estos mecanismos aún son en gran parte desconocidos.

alfa2Subunidad δ

El gen α 2 δ forma dos subunidades: α 2 y δ (que son ambas producto del mismo gen). Están unidas entre sí a través de un enlace disulfuro y tienen un peso molecular combinado de 170 kDa. La α 2 es la subunidad glucosilada extracelular que más interactúa con la subunidad α 1. La subunidad δ tiene una única región transmembrana con una porción intracelular corta, que sirve para anclar la proteína en la membrana plasmática. Existen 4 genes α 2 δ:

La coexpresión de la subunidad α 2 δ aumenta el nivel de expresión de la subunidad α 1 y provoca un aumento de la amplitud de la corriente, una cinética de activación e inactivación más rápida y un cambio hiperpolarizante en la dependencia del voltaje de la inactivación. Algunos de estos efectos se observan en ausencia de la subunidad beta, mientras que, en otros casos, se requiere la coexpresión de beta.

Las subunidades α 2 δ-1 y α 2 δ-2 son el sitio de unión de los gabapentinoides . Esta clase de fármacos incluye dos fármacos anticonvulsivos, la gabapentina (Neurontin) y la pregabalina (Lyrica), que también se utilizan en el tratamiento del dolor neuropático crónico. La subunidad α 2 δ también es un sitio de unión del depresor central y ansiolítico fenibut , además de actuar sobre otros objetivos. [11]

Subunidad β

La subunidad β intracelular (55 kDa) es una proteína intracelular similar a MAGUK (guanilato quinasa asociada a membrana) que contiene un dominio guanilato quinasa (GK) y un dominio SH3 (homología src 3). El dominio guanilato quinasa de la subunidad β se une al bucle citoplasmático de la subunidad α 1 I-II y regula la actividad de HVGCC. Hay cuatro genes conocidos para la subunidad β:

Se ha planteado la hipótesis de que la subunidad β citosólica tiene un papel importante en la estabilización de la conformación final de la subunidad α 1 y su entrega a la membrana celular por su capacidad de enmascarar una señal de retención del retículo endoplásmico en la subunidad α 1. El freno de retención endoplásmico está contenido en el bucle I-II en la subunidad α 1 que se enmascara cuando se une la subunidad β. [12] Por lo tanto, la subunidad β funciona inicialmente para regular la densidad de corriente al controlar la cantidad de subunidad α 1 expresada en la membrana celular.

Además de esta función de tráfico, la subunidad β tiene las importantes funciones adicionales de regular la cinética de activación e inactivación, e hiperpolarizar la dependencia del voltaje para la activación del poro de la subunidad α 1 , de modo que pase más corriente para despolarizaciones más pequeñas . La subunidad β tiene efectos sobre la cinética del α 1 C cardíaco en ovocitos de Xenopus laevis coexpresados ​​con subunidades β. La subunidad β actúa como un modulador importante de las propiedades electrofisiológicas del canal.

Hasta hace muy poco, se pensaba que la interacción entre una región de 18 aminoácidos altamente conservada en el enlace intracelular de la subunidad α1 entre los dominios I y II (el dominio de interacción alfa, AID) y una región en el dominio GK de la subunidad β (bolsillo de unión del dominio de interacción alfa) era la única responsable de los efectos reguladores de la subunidad β. Recientemente, se ha descubierto que el dominio SH3 de la subunidad β también proporciona efectos reguladores adicionales sobre la función del canal, lo que abre la posibilidad de que la subunidad β tenga múltiples interacciones reguladoras con el poro de la subunidad α1 . Además, la secuencia AID no parece contener una señal de retención del retículo endoplásmico, y esta puede estar ubicada en otras regiones del enlace de la subunidad α1 I–II .

Subunidad γ

Se sabe que la subunidad γ1 está asociada con los complejos VGCC del músculo esquelético, pero la evidencia no es concluyente con respecto a otros subtipos de canales de calcio. La subunidad γ1 glicoproteína (33 kDa) está compuesta por cuatro hélices que se extienden a través de la membrana. La subunidad γ1 no afecta el tráfico y, en su mayor parte, no es necesaria para regular el complejo del canal. Sin embargo, γ 2 , γ 3 , γ 4 y γ 8 también están asociados con los receptores de glutamato AMPA.

Hay 8 genes para las subunidades gamma:

Fisiología muscular

Cuando una célula muscular lisa se despolariza, provoca la apertura de los canales de calcio dependientes del voltaje (tipo L). [13] [14] La despolarización puede producirse por el estiramiento de la célula, la unión del agonista a su receptor acoplado a proteína G ( GPCR ) o la estimulación del sistema nervioso autónomo . La apertura del canal de calcio de tipo L provoca la entrada de Ca 2+ extracelular , que luego se une a la calmodulina . La molécula de calmodulina activada activa la quinasa de cadena ligera de miosina (MLCK), que fosforila la miosina en filamentos gruesos . La miosina fosforilada puede formar puentes cruzados con filamentos delgados de actina , y la fibra muscular lisa (es decir, la célula) se contrae a través del mecanismo de filamento deslizante . (Véase la referencia [13] para una ilustración de la cascada de señalización que implica a los canales de calcio de tipo L en el músculo liso).

Los canales de calcio de tipo L también se enriquecen en los túbulos T de las células musculares estriadas , es decir, las miofibras esqueléticas y cardíacas . Cuando estas células se despolarizan, los canales de calcio de tipo L se abren como en el músculo liso. En el músculo esquelético, la apertura real del canal, que está controlado mecánicamente por un canal de liberación de calcio (también conocido como receptor de rianodina o RYR) en el retículo sarcoplásmico (SR), provoca la apertura del RYR. En el músculo cardíaco , la apertura del canal de calcio de tipo L permite la entrada de calcio en la célula. El calcio se une a los canales de liberación de calcio (RYR) en el SR, abriéndolos; este fenómeno se denomina " liberación de calcio inducida por calcio " o CICR. Independientemente de cómo se abran los RYR, ya sea mediante activación mecánica o CICR, el Ca 2+ se libera del SR y puede unirse a la troponina C en los filamentos de actina. Luego, los músculos se contraen a través del mecanismo de filamentos deslizantes, lo que provoca el acortamiento de los sarcómeros y la contracción muscular.

Cambios en la expresión durante el desarrollo.

Temprano en el desarrollo, hay una gran cantidad de expresión de canales de calcio de tipo T. Durante la maduración del sistema nervioso, la expresión de corrientes de tipo N o L se vuelve más prominente. [15] Como resultado, las neuronas maduras expresan más canales de calcio que solo se activarán cuando la célula esté significativamente despolarizada . Los diferentes niveles de expresión de canales activados por bajo voltaje (LVA) y activados por alto voltaje (HVA) también pueden desempeñar un papel importante en la diferenciación neuronal . En las neuronas espinales en desarrollo de Xenopus, los canales de calcio LVA transportan un transitorio de calcio espontáneo que puede ser necesario para que la neurona adopte un fenotipo GABAérgico , así como para que procese el crecimiento . [16]

Importancia clínica

Los anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje están asociados con el síndrome miasténico de Lambert-Eaton y también se han implicado en la degeneración cerebelosa paraneoplásica . [17]

Los canales de calcio dependientes de voltaje también están asociados con la hipertermia maligna [18] y el síndrome de Timothy . [19]

Las mutaciones del gen CACNA1C , con un polimorfismo de un solo nucleótido en el tercer intrón del gen Cav1.2, [20] están asociadas con una variante del síndrome de QT largo llamado síndrome de Timothy [21] y también con el síndrome de Brugada . [22] Los análisis genéticos a gran escala han demostrado la posibilidad de que CACNA1C esté asociado con el trastorno bipolar [23] y posteriormente también con la esquizofrenia . [24] [25] [26] Además, un alelo de riesgo CACNA1C se ha asociado a una alteración en la conectividad cerebral en pacientes con trastorno bipolar, mientras que no o solo en un grado menor, en sus familiares no afectados o controles sanos. [27]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Catterall WA , Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J (diciembre de 2005). "Unión Internacional de Farmacología. XLVIII. Nomenclatura y relaciones estructura-función de los canales de calcio dependientes de voltaje". Pharmacological Reviews . 57 (4): 411–25. doi :10.1124/pr.57.4.5. PMID  16382099. S2CID  10386627.
  2. ^ Yamakage M, Namiki A (febrero de 2002). "Canales de calcio: aspectos básicos de su estructura, función y codificación genética; acción anestésica sobre los canales: una revisión". Revista Canadiense de Anestesia . 49 (2): 151–64. doi : 10.1007/BF03020488 . PMID  11823393.
  3. ^ Hall JE (2011). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology con acceso en línea para estudiantes (PDF) (12.ª ed.). Filadelfia: Elsevier Saunders. pág. 64. ISBN 978-1-4160-4574-8Archivado desde el original (PDF) el 16 de mayo de 2011. Consultado el 22 de marzo de 2011 .
  4. ^ Wilson DP, Susnjar M, Kiss E, Sutherland C, Walsh MP (agosto de 2005). "La contracción inducida por tromboxano A2 del músculo liso arterial caudal de la rata implica la activación de la entrada de Ca2+ y la sensibilización al Ca2+: fosforilación mediada por quinasa asociada a Rho de MYPT1 en Thr-855, pero no en Thr-697". The Biochemical Journal . 389 (Pt 3): 763–74. doi :10.1042/BJ20050237. PMC 1180727 . PMID  15823093. 
  5. ^ Felizola SJ, Maekawa T, Nakamura Y, Satoh F, Ono Y, Kikuchi K, Aritomi S, Ikeda K, Yoshimura M, Tojo K, Sasano H (octubre de 2014). "Canales de calcio dependientes de voltaje en el aldosteronismo primario y suprarrenal humano". La Revista de Bioquímica de Esteroides y Biología Molecular . 144 Parte B (parte B): 410–6. doi :10.1016/j.jsbmb.2014.08.012. PMID  25151951. S2CID  23622821.
  6. ^ Dolphin AC (enero de 2006). "Una breve historia de los canales de calcio dependientes del voltaje". British Journal of Pharmacology . 147 (Supl 1): S56-62. doi :10.1038/sj.bjp.0706442. PMC 1760727 . PMID  16402121. 
  7. ^ Dunlap K, Luebke JI, Turner TJ (febrero de 1995). "Canales de Ca2+ exocitóticos en neuronas centrales de mamíferos". Tendencias en neurociencias . 18 (2): 89–98. doi :10.1016/0166-2236(95)93882-X. PMID  7537420.
  8. ^ Zakon HH (junio de 2012). "Evolución adaptativa de los canales de sodio dependientes del voltaje: los primeros 800 millones de años" (PDF) . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (Supl 1): 10619–25. Bibcode :2012PNAS..10910619Z. doi : 10.1073/pnas.1201884109 . PMC 3386883 . PMID  22723361. 
  9. ^ Tombola F, Pathak MM, Isacoff EY (1 de noviembre de 2006). "¿Cómo abre el voltaje un canal iónico?". Revisión anual de biología celular y del desarrollo . 22 (1): 23–52. doi :10.1146/annurev.cellbio.21.020404.145837. PMID  16704338.
  10. ^ Cens T, Rousset M, Leyris JP, Fesquet P, Charnet P (enero-abril de 2006). "Inactivación dependiente de voltaje y calcio en canales de Ca(2+) regulados por alto voltaje". Progreso en biofísica y biología molecular . 90 (1–3): 104–17. doi :10.1016/j.pbiomolbio.2005.05.013. PMID  16038964.
  11. ^ Zvejniece L, Vavers E, Svalbe B, Veinberg G, Rizhanova K, Liepins V, Kalvinsh I, Dambrova M (octubre de 2015). "R-fenibut se une a la subunidad α2-δ de los canales de calcio dependientes de voltaje y ejerce efectos antinociceptivos similares a los de la gabapentina". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 137 : 23–9. doi :10.1016/j.pbb.2015.07.014. PMID  26234470. S2CID  42606053.
  12. ^ Bichet D, Cornet V, Geib S, Carlier E, Volsen S, Hoshi T, Mori Y, De Waard M (enero de 2000). "El bucle I-II de la subunidad alfa1 del canal de Ca2+ contiene una señal de retención del retículo endoplásmico antagonizada por la subunidad beta". Neuron . 25 (1): 177–90. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80881-8 . PMID  10707982.
  13. ^ ab Webb RC (diciembre de 2003). "Contracción y relajación del músculo liso". Avances en la educación en fisiología . 27 (1–4): 201–6. doi :10.1152/advan.00025.2003. PMID  14627618. S2CID  14267377.
  14. ^ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). Biología molecular de la célula (4ª ed.). Nueva York, NY: Garland Science. pag. 1616.ISBN 0-8153-3218-1.
  15. ^ Sanes DH, Reh TA (2012). Desarrollo del sistema nervioso (tercera edición). Elsevier Academic Press. pp. 211–214. ISBN 9780080923208.OCLC 762720374  .
  16. ^ Rosenberg SS, Spitzer NC (octubre de 2011). "Señalización de calcio en el desarrollo neuronal". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 3 (10): a004259. doi :10.1101/cshperspect.a004259. PMC 3179332 . PMID  21730044. 
  17. ^ Bekircan-Kurt CE, Derle Çiftçi E, Kurne AT, Anlar B (marzo de 2015). "Enfermedades neurológicas relacionadas con anticuerpos anti-canales de calcio dependientes de voltaje". Revista mundial de casos clínicos . 3 (3): 293–300. doi : 10.12998/wjcc.v3.i3.293 . PMC 4360501 . PMID  25789302. 
  18. ^ Monnier N, Procaccio V, Stieglitz P, Lunardi J (junio de 1997). "La susceptibilidad a la hipertermia maligna está asociada con una mutación de la subunidad alfa 1 del receptor de canal de calcio dependiente de voltaje de tipo L sensible a la dihidropiridina humana en el músculo esquelético". American Journal of Human Genetics . 60 (6): 1316–25. doi :10.1086/515454. PMC 1716149 . PMID  9199552. 
  19. ^ Splawski I, Timothy K, Sharpe L, Decher N, Kumar P, Bloise R, Napolitano C, Schwartz P, Joseph R, Condouris K, Tager-Flusberg H , Priori S, Sanguinetti M, Keating M (2004). "La disfunción del canal de calcio Ca (V) 1.2 provoca un trastorno multisistémico que incluye arritmia y autismo". Celúla . 119 (1): 19–31. doi : 10.1016/j.cell.2004.09.011 . PMID  15454078.
  20. ^ Imbrici P, Camerino DC, Tricarico D (7 de mayo de 2013). "Principales canales implicados en trastornos neuropsiquiátricos y perspectivas terapéuticas". Frontiers in Genetics . 4 : 76. doi : 10.3389/fgene.2013.00076 . PMC 3646240 . PMID  23675382. 
  21. ^ Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K, Splawski I, Timothy KW, Priori SG, Napolitano C, Bloise R (1993). "Síndrome de Timoteo". PMID  20301577. {{cite journal}}: Requiere citar revista |journal=( ayuda ) [ aclaración necesaria ]
  22. ^ Hedley PL, Jørgensen P, Schlamowitz S, Moolman-Smook J, Kanters JK, Corfield VA, Christiansen M (septiembre de 2009). "La base genética del síndrome de Brugada: una actualización de la mutación". Mutación humana . 30 (9): 1256–66. doi : 10.1002/humu.21066 . PMID  19606473.
  23. ^ Ferreira MA, O'Donovan MC, Meng YA, Jones IR, Ruderfer DM, Jones L, et al. (septiembre de 2008). "El análisis colaborativo de asociación de todo el genoma respalda el papel de ANK3 y CACNA1C en el trastorno bipolar". Nature Genetics . 40 (9): 1056–8. doi :10.1038/ng.209. PMC 2703780 . PMID  18711365. 
    • "Canalización de la enfermedad mental: los estudios de asociación de los canales iónicos con el trastorno bipolar". Foro de investigación sobre la esquizofrenia . Archivado desde el original el 18 de diciembre de 2010.
  24. ^ Green EK, Grozeva D, Jones I, Jones L, Kirov G, Caesar S, Gordon-Smith K, Fraser C, Forty L, Russell E, Hamshere ML, Moskvina V, Nikolov I, Farmer A, McGuffin P, Holmans PA, Owen MJ, O'Donovan MC, Craddock N (octubre de 2010). "El alelo de riesgo de trastorno bipolar en CACNA1C también confiere riesgo de depresión mayor recurrente y de esquizofrenia". Psiquiatría molecular . 15 (10): 1016–22. doi :10.1038/mp.2009.49. PMC 3011210 . PMID  19621016. 
  25. ^ Curtis D, Vine AE, McQuillin A, Bass NJ, Pereira A, Kandaswamy R, Lawrence J, Anjorin A, Choudhury K, Datta SR, Puri V, Krasucki R, Pimm J, Thirumalai S, Quested D, Gurling HM (febrero de 2011). "El análisis de asociación de todo el genoma de cada caso muestra marcadores asociados de forma diferencial con la esquizofrenia y el trastorno bipolar e implica a los genes del canal de calcio". Genética psiquiátrica . 21 (1): 1–4. doi :10.1097/YPG.0b013e3283413382. PMC 3024533 . PMID  21057379. 
  26. ^ Grupo de trabajo sobre esquizofrenia del Consorcio de Genómica Psiquiátrica (24 de julio de 2014). "Información biológica a partir de 108 loci genéticos asociados a la esquizofrenia". Nature . 511 (7510): 421–427. Bibcode :2014Natur.511..421S. doi :10.1038/nature13595. ISSN  1476-4687. PMC 4112379 . PMID  25056061. 
  27. ^ Radua J, Surguladze SA, Marshall N, Walshe M, Bramon E, Collier DA, Prata DP, Murray RM, McDonald C (mayo de 2013). "El impacto de la variación alélica de CACNA1C en la conectividad efectiva durante el procesamiento emocional en el trastorno bipolar". Psiquiatría molecular . 18 (5): 526–7. doi : 10.1038/mp.2012.61 . PMID  22614292.

Enlaces externos