El síndrome de Timothy es un raro trastorno autosómico dominante caracterizado por malformaciones físicas, así como defectos neurológicos y del desarrollo, incluida la prolongación del intervalo QT del corazón , arritmias cardíacas , defectos cardíacos estructurales, sindactilia (membranas de los dedos de manos y pies) y trastornos del espectro autista . El síndrome de Timothy representa una manifestación clínica de una variedad de trastornos asociados con mutaciones en CACNA1C , [1] el gen que codifica la subunidad α del canal de calcio Ca v 1.2.
El signo más llamativo del síndrome de Timothy tipo 1 es la coexistencia de sindactilia (alrededor del 0,03% de los nacimientos) y síndrome de QT largo (1% por año) en un solo paciente. Otros síntomas comunes incluyen arritmia cardíaca (94%), malformaciones cardíacas (59%) y autismo o un trastorno del espectro autista (80% que sobrevive el tiempo suficiente para una evaluación). Las dismorfologías faciales, como narices aplanadas, también ocurren en aproximadamente la mitad de los pacientes. Los niños con este trastorno tienen dientes pequeños, lo que se debe a una mala capa de esmalte , son propensos a sufrir caries y, a menudo, requieren ser extraídos. La edad promedio de muerte debido a complicaciones de estos síntomas es de 2,5 años, [2] [3] [4] aunque ha habido múltiples informes de pacientes que vivieron entre los veintitantos y los veintitantos años. [5]
El síndrome de Timothy tipo 2 tiene en gran medida los mismos síntomas que la forma clásica. Las diferencias en la forma tipo 2 son la falta de sindactilia, la presencia de problemas musculoesqueléticos (particularmente articulaciones hiperflexibles) y, a menudo, displasia de cadera. Los pacientes con síndrome de Timothy tipo 2 también tienen más deformidades faciales, incluidas frentes y lenguas protuberantes. [6]
Los niños con síndrome de Timothy tienden a nacer por cesárea debido al sufrimiento fetal. [2] [3]
Hay dos tipos reconocidos de síndrome de Timothy, el clásico (tipo 1) y un segundo tipo (tipo 2). Ambos son causados por mutaciones en CACNA1C , el gen que codifica la subunidad α del canal de calcio Ca v 1.2. Las mutaciones del síndrome de Timothy en CACNA1C provocan un cierre retardado del canal, también conocido como inactivación dependiente de voltaje, lo que aumenta la excitabilidad celular . [5]
Ambos tipos de síndromes de Timothy son causados por mutaciones en CACNA1C . Estas mutaciones se encuentran en el exón 8 (tipo 2) y el exón 8a (forma clásica, tipo 1). Los exones 8 y 8A son exones mutuamente excluyentes. El exón 8a se expresa altamente en el corazón, el cerebro, el sistema gastrointestinal, los pulmones, el sistema inmunológico y el músculo liso. El exón 8 también se expresa en estas regiones y su nivel es aproximadamente cinco veces mayor que la expresión del exón 8a. [5]
Se encuentra una mutación en pacientes con síndrome de Timothy clásico, G406R , ubicada justo después del sexto segmento del dominio 1 que atraviesa la membrana (D1S6). La glicina conservada en esta posición parece ser vital para una inactivación adecuada dependiente del voltaje, ya que el mutante carece de este aspecto. [4] Las mutaciones tipo 2 del síndrome de Timothy son similares, siendo la mutación G406R idéntica en la otra forma de empalme. Una segunda mutación que resulta en G402S , ubicada unos pocos aminoácidos aguas arriba, originalmente también recibió el nombre de tipo 2, pero ahora se reconoce como una variante que causa LQT8 no sindrómico. El efecto de las mutaciones G406R sobre la función del canal es idéntico en las dos formas del síndrome de Timothy. [6] La falta de una inactivación adecuada dependiente del voltaje en estos mutantes provoca una corriente entrante prolongada y una despolarización durante los potenciales de acción cardíacos . Esto conduce al síndrome de QT largo y a la arritmia resultante . Debido a que el exón 8 tiene una mayor expresión en el corazón que el exón 8a, los pacientes con síndrome de Timothy tipo 2 tienen defectos cardíacos empeorados en comparación con aquellos con la forma clásica. [5]
Un modelo porcino de la enfermedad, portador de la misma mutación encontrada en los pacientes, permitió identificar que el estado de sobrecarga de calcio conduce al desarrollo de un sustrato para la reentrada funcional caracterizada por una desaceleración de la propagación del impulso cardíaco. [7] Los estudios unicelulares identificaron que la autofosforilación de CaMKII reducía la corriente máxima de sodio, lo que provocaba una desaceleración de la conducción. [7]
La sindactilia y otras deformidades generalmente se observan y diagnostican al nacer. El síndrome de QT largo se presenta en ocasiones como una complicación debida a la cirugía para corregir la sindactilia. Otras veces, los niños se desploman espontáneamente mientras juegan. En todos los casos se confirma con mediciones de ECG . La secuenciación del gen CACNA1C confirma aún más el diagnóstico. [5]
La cirugía se utiliza normalmente para corregir defectos cardíacos estructurales y sindactilia. A menudo se recetan propranolol u otros bloqueadores beta-adrenérgicos , así como la inserción de un marcapasos para mantener un ritmo cardíaco adecuado. Dado que la caracterización de las mutaciones del síndrome de Timothy indica que causan defectos en las corrientes de calcio , los bloqueadores de los canales de calcio pueden ser eficaces como agente terapéutico. [6]
El pronóstico para los pacientes diagnosticados con síndrome de Timothy es muy malo. De los 17 niños analizados en un estudio, 10 murieron a una edad promedio de 2,5 años. De los que sobrevivieron, tres fueron diagnosticados con autismo, uno con un trastorno del espectro autista y el último tuvo graves retrasos en el desarrollo del lenguaje. [4] Un paciente con la mutación G402S era en gran medida normal con la excepción de la arritmia cardíaca. [6] Asimismo, la madre de dos pacientes con síndrome de Timothy también portaba la mutación, pero carecía de cualquier fenotipo obvio. Sin embargo, en ambos casos la falta de gravedad del trastorno se debió al mosaicismo . [6] [4]
Algunas de las anomalías observadas en el síndrome de Timothy se describieron en la década de 1990. Sin embargo, se relacionó con anomalías de los canales de calcio en 2004, y el trastorno recibió el nombre de "síndrome de Timothy" en honor a Katherine W. Timothy, quien fue una de las primeras en identificar un caso y realizó gran parte del análisis fenotípico que reveló otras anomalías. . [4]