Los receptores de rianodina ( RyR para abreviar) forman una clase de canales de calcio intracelulares en varias formas de tejido animal excitable como músculos y neuronas . [1]
Hay tres isoformas principales del receptor de rianodina, que se encuentran en diferentes tejidos y participan en diferentes vías de señalización que involucran la liberación de calcio de los orgánulos intracelulares. La isoforma del receptor de rianodina RYR2 es el principal mediador celular de la liberación de calcio inducida por calcio (CICR) en células animales .
Etimología
Rianodina
Los receptores de rianodina reciben su nombre del alcaloide vegetal rianodina , que muestra una gran afinidad por ellos.
Isoformas
Existen múltiples isoformas de receptores de rianodina :
RyR2 se expresa principalmente en el miocardio (músculo cardíaco).
RyR3 se expresa más ampliamente, pero especialmente en el cerebro . [2]
Los vertebrados no mamíferos suelen expresar dos isoformas de RyR, denominadas RyR-alfa y RyR-beta.
Muchos invertebrados, incluidos los organismos modelo Drosophila melanogaster (mosca de la fruta) y Caenorhabditis elegans , solo tienen una única isoforma. En especies no metazoarias, se pueden encontrar canales de liberación de calcio con homología de secuencia con los RyR, pero son más cortos que los de los mamíferos y pueden estar más cerca de los receptores IP3.
Se ha demostrado que la liberación de calcio de varios receptores de rianodina en un grupo de receptores de rianodina da como resultado un aumento restringido espaciotemporalmente del calcio citosólico que puede visualizarse como una chispa de calcio . [4] Los receptores de rianodina están muy cerca de las mitocondrias y se ha demostrado que la liberación de calcio de RyR regula la producción de ATP en las células del corazón y el páncreas. [5] [6] [7]
Los receptores de rianodina son similares al receptor de trifosfato de inositol (IP3 o InsP3 ) y se estimulan para transportar Ca2 + al citosol al reconocer Ca2 + en su lado citosólico , estableciendo así un mecanismo de retroalimentación positiva ; una pequeña cantidad de Ca2 + en el citosol cerca del receptor hará que libere aún más Ca2 + (liberación de calcio inducida por calcio/CICR). [1] Sin embargo, a medida que aumenta la concentración de Ca2 + intracelular , esto puede desencadenar el cierre de RyR, evitando el agotamiento total de SR. Por lo tanto, este hallazgo indica que un gráfico de probabilidad de apertura para RyR en función de la concentración de Ca2 + es una curva de campana. [8] Además, RyR puede detectar la concentración de Ca2 + dentro del RE/SR y abrirse espontáneamente en un proceso conocido como liberación de calcio inducida por sobrecarga de almacén (SOICR). [9]
La actividad localizada y limitada en el tiempo del Ca 2+ en el citosol también se denomina onda de Ca 2+ . La formación de la onda se realiza mediante
El mecanismo de retroalimentación del receptor de rianodina
la activación de la fosfolipasa C por GPCR o RTK , que conduce a la producción de inositol trifosfato , que a su vez activa el receptor InsP 3 .
Proteínas asociadas
Los RyR forman plataformas de acoplamiento para una multitud de proteínas y ligandos de moléculas pequeñas. [1]
Se sabe que la isoforma cardíaca específica del receptor (RyR2) forma un complejo cuaternario con calsequestrina luminal , junctina y triadina . [10] La calsequestrina tiene múltiples sitios de unión de Ca 2+ y se une a los iones Ca 2+ con muy baja afinidad para que puedan liberarse fácilmente.
Farmacología
Antagonistas : [11]
La rianodina bloquea los RyR en estado semiabierto en concentraciones nanomolares, pero los cierra completamente en concentraciones micromolar.
Las xantinas como la cafeína y la pentifilina la activan potenciando la sensibilidad al ligando nativo Ca.
Agonista fisiológico: La ADP-ribosa cíclica puede actuar como un agente de activación fisiológica. Se ha sugerido que puede actuar haciendo que FKBP12.6 ( proteína de unión a FK506 de 12,6 kilodaltons , a diferencia de FKBP12 de 12 kDa que se une a RyR1) que normalmente se une (y bloquea) al tetrámero del canal RyR2 en una estequiometría promedio de 3,6, se desprenda de RyR2 (que es el RyR predominante en las células beta pancreáticas, los cardiomiocitos y los músculos lisos). [13]
El alcaloide vegetal rianodina, que dio nombre a este receptor, se ha convertido en una herramienta de investigación invaluable. Puede bloquear la liberación fásica de calcio, pero en dosis bajas puede no bloquear la liberación tónica acumulativa de calcio. La unión de rianodina a los RyR depende del uso , es decir, los canales deben estar en estado activado. En concentraciones bajas (<10 micromolares , funciona incluso a nanomolares), la unión de rianodina bloquea los RyR en un estado de subconductancia de larga duración (semiabierto) y finalmente agota el depósito, mientras que concentraciones más altas (~100 micromolares) inhiben irreversiblemente la apertura del canal.
Cafeína
Los RyR se activan con concentraciones milimolares de cafeína . Concentraciones altas de cafeína (superiores a 5 mmol/L) provocan un aumento pronunciado (de micromolar a picomolar) de la sensibilidad de los RyR al Ca 2+ en presencia de cafeína, de modo que las concentraciones basales de Ca 2+ se vuelven activadoras. Con concentraciones milimolares bajas de cafeína, el receptor se abre de forma cuántica, pero tiene un comportamiento complicado en términos de uso repetido de cafeína o dependencia de concentraciones de calcio citosólico o luminal.
Papel en la enfermedad
Las mutaciones de RyR1 están asociadas con hipertermia maligna y enfermedad del núcleo central . [15] Los receptores RyR1 de tipo mutante expuestos a anestésicos volátiles u otros agentes desencadenantes pueden mostrar una mayor afinidad por el Ca 2+ citoplasmático en los sitios activadores, así como una menor afinidad por el Ca 2+ citoplasmático en los sitios inhibidores. [16] La ruptura de este mecanismo de retroalimentación provoca la liberación descontrolada de Ca 2+ en el citoplasma, y el aumento de la hidrólisis de ATP resultante de las enzimas ATPasa que transportan Ca 2+ de vuelta al retículo sarcoplásmico conduce a una generación excesiva de calor. [17]
La presencia de anticuerpos contra los receptores de rianodina en el suero sanguíneo también se ha asociado con la miastenia gravis (es decir, MG). [1] Las personas con MG que tienen anticuerpos dirigidos contra los receptores de rianodina suelen tener una forma más grave de MG generalizada en la que las debilidades de los músculos esqueléticos afectan a los músculos que controlan las funciones básicas de la vida. [20]
La muerte cardíaca súbita en varios individuos jóvenes de la comunidad Amish (cuatro de los cuales eran de la misma familia) se atribuyó a la duplicación homocigótica de un gen mutante RyR2 (receptor de rianodina). [21] Los receptores de rianodina normales (tipo salvaje) están involucrados en la CICR en el corazón y otros músculos, y RyR2 funciona principalmente en el miocardio (músculo cardíaco).
Estructura
Cara citoplasmática de la proteína RyR2 fosforilada en conformación abierta. PDB : 7U9R
Los receptores de rianodina son homotetrámeros multidominio que regulan la liberación intracelular de iones de calcio de los retículos sarcoplásmico y endoplasmático. [22] Son los canales iónicos más grandes conocidos, con pesos superiores a los 2 megadaltones, y su complejidad estructural permite una amplia variedad de mecanismos de regulación alostérica. [23] [24]
La estructura crio-EM de RyR1 reveló un gran ensamblaje citosólico construido sobre un andamiaje de α-solenoide extendido que conecta los dominios reguladores clave al poro. La arquitectura del poro de RyR1 comparte la estructura general de la superfamilia de seis canales iónicos transmembrana. Un dominio único insertado entre la segunda y la tercera hélice transmembrana interactúa íntimamente con las manos EF emparejadas que se originan del andamiaje de α-solenoide, lo que sugiere un mecanismo para la activación del canal por Ca 2+ . [1] [25]
Véase también
Ryanoid , una clase de insecticida que actúa a través de los receptores de rianodina.
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