El p -clorocresol , o 4-cloro-3-metilfenol (ClC 6 H 3 CH 3 OH), también conocido como p-cloro-m- cresol , es un potente desinfectante y antiséptico. [1] Aparece como un sólido cristalino blanco rosado. [2] También se utiliza como conservante [3] en cosméticos y productos medicinales tanto para humanos como para animales. Se utiliza como ingrediente activo en algunas preparaciones de medicamentos veterinarios para uso tropical, oral y parenteral. Normalmente, la concentración de p-clorocresol en productos veterinarios orales y parenterales es de 0,1-0,2%. Las concentraciones son más altas (~0,5%) en productos veterinarios tropicales. El p-clorocresol contiene actividad microbiana contra bacterias y hongos gram positivos y gram negativos.
El uso de p-clorocresol está regulado por agencias gubernamentales como la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. [4] , y se establecen límites en la cantidad de p-clorocresol que puede estar presente en varios productos.
El clorocresol fue introducido por primera vez como bactericida en 1897 por Kalle & Co. [5] después de que los científicos descubrieran gradualmente que los fenoles más sustituidos y más lipofílicos son menos tóxicos, menos irritantes y más potentes. [6]
El p-clorocresol se sintetiza a partir de la monocloración [7] del 3-metilfenol en la posición 4.
La biodegradación del p-clorocresol [8] se realiza en el hígado y luego se excreta principalmente por vía renal o en cantidades más pequeñas por vía pulmonar. En la cepa DO facultativa de Thauera sp., el p-clorocresol se degradó aeróbicamente por deshalogenación seguida de la vía de degradación de catecol o por oxidación de metilo a 4-clorobenzoato. [9] Se desconoce el mecanismo exacto de reacción en humanos.
La reacción de oxidación del p-clorocresol por peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) [10] puede ocurrir a través de un proceso de dos pasos. En el primer paso, el H2O2 es activado por un catalizador, como un ion metálico o una enzima, para formar una especie reactiva de oxígeno, como un radical hidroxilo (HO•). Esta especie reactiva puede luego atacar el anillo aromático de la molécula de 4-cloro-3-metilfenol, lo que lleva a la formación de un intermediario de quinona.
El intermediario quinona es un intermediario importante en muchos procesos biológicos y químicos. [7] Puede sufrir una oxidación adicional para formar una variedad de compuestos, incluidas hidroquinonas, catecoles y benzoquinonas. En el caso del p-clorocresol, el intermediario quinona puede oxidarse aún más para formar 4-clorocatecol, que es un compuesto catecol.
Reacción de esterificación de p-clorocresol con anhídrido acético para obtener acetato de 4-cloro-3-metilfenilo. [11]
Paso 1: Protonación del grupo fenol El anhídrido acético es una fuente de catión acetilo (CH 3 CO + ). En presencia de un catalizador de ácido de Lewis como el ácido sulfúrico, el catión acetilo puede reaccionar con el par solitario de electrones en el átomo de oxígeno del grupo fenol del p-clorocresol para protonarlo, formando un carbocatión intermedio estabilizado por resonancia.
Paso 2: Ataque nucleofílico del carbocatión intermediario por el anhídrido acético El carbocatión intermediario es atacado por el átomo de oxígeno nucleofílico de una molécula de anhídrido acético, lo que resulta en la formación de un nuevo enlace entre el carbocatión y el grupo acetilo. Esto conduce a la formación de un intermediario con un anillo fenólico acilado.
Paso 3: Desprotonación del intermedio El intermedio formado en el Paso 2 luego se desprotona con agua o el catalizador ácido, que regenera el catalizador y libera el producto acetato de 4-cloro-3-metilfenilo.
Deshalogenación de p-clorocresol para eliminar el átomo de cloro. La deshalogenación biológica se puede utilizar para eliminar halógenos de las moléculas orgánicas. [9] Este proceso implica el uso de microorganismos como bacterias u hongos que tienen la capacidad de descomponer y eliminar halógenos de los compuestos. Sin embargo, el uso de métodos biológicos para la deshalogenación es todavía relativamente nuevo y requiere más investigación y desarrollo.
El p-clorocresol es un potente desinfectante y agente antiséptico [12] debido a sus propiedades antimicrobianas y antifúngicas y, por lo tanto, se utiliza para la desinfección de heridas y piel. [13] También tiene propiedades conservantes y se encuentra comúnmente en cremas tópicas y cosméticos. Estas propiedades también permiten su uso en pinturas y tintas.
El p-clorocresol es un agente conservante fenólico cuyo mecanismo bacteriostático surge de su capacidad de inducir una fuga citoplasmática [14] en las bacterias, alterando la permeabilidad de la membrana a los iones de potasio y fosfato. La fuga citoplasmática también produce la disipación de la fuerza motriz de los protones, lo que provoca el desacoplamiento de la respiración de la síntesis de ATP. [15]
Se ha demostrado que el p-clorocresol es eficaz como bactericida en el lavado de manos al 0,2 % 2/2 en 60 segundos con 6 ml aplicados. [16] También es eficaz contra priones como el scrapie en hámsteres. [17]
Como ingrediente de cremas y lociones cosméticas, el p-clorocresol tiene un valor de absorción dérmica del 75 %. Puede alcanzar una absorción dérmica de hasta el 100 % [8] cuando se aplica por vía dérmica sobre piel lastimada (por ejemplo, para el eczema).
Se han descrito casos de dermatitis alérgica de contacto como resultado de hipersensibilidad al p-clorocresol [18] , que se clasifica como peligroso con la frase de riesgo “Puede causar sensibilización por contacto con la piel” en el HSIS (Safe Work Australia). [19] Sin embargo, las pruebas de Draize realizadas en sujetos humanos no mostraron reacciones positivas entre sujetos masculinos sanos con clorocresol al 5 %, 10 % y 20 % por vía dérmica. [20]
Se ha documentado un caso de parálisis facial unilateral recurrente en una mujer después de la exposición al p-clorocresol. [21] La breve alteración neurológica se alivió con la exposición al aire fresco y se determinó que era resultado de hiperreactividad farmacológica.
La exposición humana al p-clorocresol se produce principalmente a través de lociones corporales, ya que no se encuentra de forma natural en el medio ambiente. Por encima del nivel de efecto crítico (21 mg/kg/pc/día), la exposición al p-clorocresol puede provocar una disminución del peso absoluto de las glándulas suprarrenales. [8] En 2021, el Gobierno de Canadá lo clasificó como un compuesto que puede constituir un peligro para la vida o la salud humana, ya que los márgenes de exposición del nivel de efecto crítico y los niveles de exposición estimados se consideraron inadecuados.
De manera similar al fenol, también se han informado efectos neurolíticos del clorocresol. [22] Sin embargo, esta reacción es rara y puede deberse a hipersensibilidad interindividual.
El p-clorocresol no se bioacumula significativamente en los organismos debido a los bajos factores de bioconcentración y de Kow. No se ha demostrado que sea genotóxico ni cancerígeno [23] y se ha utilizado de forma segura en la medicina humana durante muchos años. [24]
Efectos en animales Efectos en animales El p-clorocresol tiene una toxicidad oral aguda de baja a moderada en ratas y ratones, con una dosis letal media (DL50) de 1830 mg/kg en ratas Wistar macho. [25] También se ha demostrado que es corrosivo para la piel de los conejos blancos de Nueva Zelanda cuando se aplica por vía dérmica, y un irritante para los ojos de los conejos. [26] Se han registrado reacciones similares en cobayas blancas Pirbright. [27] Sin embargo, el p-clorocresol también se ha utilizado como desinfectante para reducir los niveles de infectividad de los hámsteres infectados con scrapies, [17] mostrando su eficacia como antiséptico incluso en animales.
Un Comité de Medicamentos Veterinarios determinó que el p-clorocresol se metaboliza y excreta rápidamente, sin potencial de acumulación en los tejidos y con baja toxicidad. En ratas, hasta el 95% del p-clorocresol se excretó a través de la orina y el 0,4% en las heces en 24 horas. [25]