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xenopus

Xenopus ( / ˈ z ɛ n ə p ə s / [1] [2] ) (griego, ξενος, xenos  = extraño, πους, pous  = pie, comúnmente conocido como rana con garras ) es un género de ranas nativasal África subsahariana . Actualmente se describen veinte especies en su interior. Las dos especies más conocidas de este género son Xenopus laevis y Xenopus tropicalis , que se estudian comúnmente como organismos modelo para biología del desarrollo, biología celular, toxicología, neurociencia y para modelar enfermedades humanas y defectos de nacimiento. [3] [4] [5]

El género también es conocido por su poliploidía , y algunas especies tienen hasta 12 juegos de cromosomas .

Características

Xenopus laevis es una criatura bastante inactiva. Es increíblemente resistente y puede vivir hasta 15 años. A veces, los estanques en los que se encuentra Xenopus laevis se secan, lo que lo obliga, en la estación seca, a excavar en el barro, dejando un túnel para el aire. Puede permanecer inactivo hasta por un año. Si el estanque se seca durante la temporada de lluvias, Xenopus laevis puede migrar largas distancias a otro estanque, manteniendo la hidratación gracias a las lluvias. Es un nadador experto, nadando en todas direcciones con facilidad. Apenas puede saltar, pero sí gatear. Pasa la mayor parte del tiempo bajo el agua y sale a la superficie para respirar. La respiración se realiza predominantemente a través de sus pulmones bien desarrollados; hay poca respiración cutánea.

Descripción

Todas las especies de Xenopus tienen cuerpos aplanados, algo ovalados y aerodinámicos, y una piel muy resbaladiza (debido a una cubierta mucosa protectora). [6] La piel de la rana es lisa, pero con un órgano sensorial de línea lateral que tiene una apariencia de puntada. Todas las ranas son excelentes nadadoras y tienen dedos poderosos y completamente palmeados, aunque los dedos carecen de membranas. Tres de los dedos de cada pie tienen llamativas garras negras .

Los ojos de la rana están en la parte superior de la cabeza, mirando hacia arriba. Las pupilas son circulares. No tienen párpados móviles , lengua ( más bien está completamente adherida al suelo de la boca [6] ) ni tímpanos (de manera similar a Pipa pipa , el sapo común de Surinam [7] ). [8]

A diferencia de la mayoría de los anfibios, no tienen haptoglobina en la sangre . [8]

Comportamiento

Las especies de Xenopus son completamente acuáticas , aunque se las ha observado migrando en tierra a cuerpos de agua cercanos durante épocas de sequía o lluvias intensas. Suelen encontrarse en lagos , ríos , pantanos , baches de arroyos y embalses artificiales. [8]

Las ranas adultas suelen ser tanto depredadoras como carroñeras y, dado que sus lenguas no se pueden utilizar, las ranas utilizan sus pequeñas extremidades delanteras para ayudar en el proceso de alimentación. Como también carecen de sacos vocales , emiten clics (breves pulsos de sonido) bajo el agua (nuevamente similar a Pipa pipa ). [7] Los hombres establecen una jerarquía de dominio social en la que principalmente un hombre tiene derecho a hacer la llamada publicitaria. [9] Las hembras de muchas especies producen una llamada de liberación, y las hembras de Xenopus laevis producen una llamada adicional cuando son sexualmente receptivas y pronto van a poner huevos. [10] Las especies de Xenopus también están activas durante las horas del crepúsculo (o crepusculares ). [8]

Durante la temporada de reproducción, los machos desarrollan almohadillas nupciales en forma de crestas (de color negro) en los dedos para ayudar a agarrar a la hembra. El abrazo de apareamiento de las ranas es inguinal, lo que significa que el macho agarra a la hembra por la cintura. [8]

Especies

Una hembra de Xenopus laevis con un lote de huevos recién puestos y un macho de Xenopus tropicalis

Especies existentes

Especies fósiles

Se han descrito las siguientes especies fósiles: [11]

Organismo modelo para la investigación biológica.

Como muchas otras ranas , suelen utilizarse en laboratorio como sujetos de investigación. [6] Los embriones y huevos de Xenopus son un sistema modelo popular para una amplia variedad de estudios biológicos. [4] [5] Este animal se utiliza debido a su poderosa combinación de manejabilidad experimental y estrecha relación evolutiva con los humanos, al menos en comparación con muchos organismos modelo. [4] [5]

Xenopus ha sido durante mucho tiempo una herramienta importante para estudios in vivo en biología molecular, celular y del desarrollo de animales vertebrados. [5] Sin embargo, la amplia gama de investigaciones sobre Xenopus se debe al hecho adicional de que los extractos libres de células elaborados a partir de Xenopus son un sistema in vitro de primer nivel para estudios de aspectos fundamentales de la biología celular y molecular. Por lo tanto, Xenopus es un sistema modelo de vertebrados que permite análisis in vivo de alto rendimiento de la función genética y la bioquímica de alto rendimiento. Además, los ovocitos de Xenopus son un sistema líder para estudios de transporte de iones y fisiología de canales. [4] Xenopus es también un sistema único para el análisis de la evolución del genoma y la duplicación del genoma completo en vertebrados, [12] ya que diferentes especies de Xenopus forman una serie de ploidía formada por hibridación interespecífica . [13]

En 1931, Lancelot Hogben observó que las hembras de Xenopus laevis ovulaban cuando se les inyectaba orina de mujeres embarazadas. [14] Esto condujo a una prueba de embarazo que luego fue perfeccionada por los investigadores sudafricanos Hillel Abbe Shapiro y Harry Zwarenstein. [15] Una rana Xenopus hembra a la que se le había inyectado orina de mujer fue colocada en un frasco con un poco de agua. Si los huevos estaban en el agua un día después, significaba que la mujer estaba embarazada. Cuatro años después de la primera prueba de Xenopus , el colega de Zwarenstein, el Dr. Louis Bosman, informó que la prueba era precisa en más del 99% de los casos. [16] Desde la década de 1930 hasta la de 1950, se exportaron miles de ranas a todo el mundo para utilizarlas en estas pruebas de embarazo. [17]

ElNational Xenopus Resource del Laboratorio de Biología Marina es un depósito in vivo de cepas transgénicas y mutantes y un centro de capacitación. [18]

Base de datos de organismos modelo en línea

Xenbase [19] es la base de datos de organismos modelo (MOD) tanto para Xenopus laevis como para Xenopus tropicalis . [20]

Investigación de genes de enfermedades humanas.

Todos los modos de investigación de Xenopus (embriones, extractos libres de células y ovocitos) se utilizan comúnmente en estudios directos de genes de enfermedades humanas y para estudiar la ciencia básica que subyace al inicio y la progresión del cáncer. [21] Embriones de Xenopus para estudios in vivo de la función genética de enfermedades humanas: los embriones de Xenopus son grandes y fáciles de manipular y, además, se pueden obtener miles de embriones en un solo día. De hecho, Xenopus fue el primer animal vertebrado para el cual se desarrollaron métodos que permitieran un análisis rápido de la función genética mediante expresión errónea (mediante inyección de ARNm [22] ). Inyección de ARNm en Xenopus que condujo a la clonación del interferón. [23] Además, el uso de oligonucleótidos antisentido morfolino para la eliminación de genes en embriones de vertebrados, que ahora se usa ampliamente, fue desarrollado por primera vez por Janet Heasman utilizando Xenopus . [24]

En los últimos años, estos enfoques han desempeñado un papel importante en los estudios de genes de enfermedades humanas. El mecanismo de acción de varios genes mutados en trastornos quísticos del riñón humano (por ejemplo, nefronoptisis ) se ha estudiado ampliamente en embriones de Xenopus , arrojando nueva luz sobre el vínculo entre estos trastornos, la ciliogénesis y la señalización Wnt . [25] Los embriones de Xenopus también han proporcionado un banco de pruebas rápido para validar genes de enfermedades recientemente descubiertos. Por ejemplo, los estudios en Xenopus confirmaron y dilucidaron el papel de PYCR1 en la cutis laxa con características progeroides. [26]

Xenopus transgénico para estudiar la regulación transcripcional de genes de enfermedades humanas: los embriones de Xenopus se desarrollan rápidamente, por lo que la transgénesis en Xenopus es un método rápido y eficaz para analizar secuencias reguladoras genómicas. En un estudio reciente, se reveló que las mutaciones en el locus SMAD7 se asocian con el cáncer colorrectal humano . Las mutaciones se encuentran en secuencias conservadas, pero no codificantes, lo que sugiere que estas mutaciones afectaron los patrones de transcripción de SMAD7 . Para probar esta hipótesis, los autores utilizaron la transgénesis de Xenopus y revelaron que esta región genómica impulsaba la expresión de GFP en el intestino posterior. Además, los transgénicos elaborados con la versión mutante de esta región mostraron una expresión sustancialmente menor en el intestino posterior. [27]

Extractos libres de células de Xenopus para estudios bioquímicos de proteínas codificadas por genes de enfermedades humanas: una ventaja única del sistema Xenopus es que los extractos citosólicos contienen proteínas citoplasmáticas y nucleares solubles (incluidas las proteínas de la cromatina). Esto contrasta con los extractos celulares preparados a partir de células somáticas con compartimentos celulares ya distintos. Los extractos de óvulos de Xenopus han proporcionado numerosos conocimientos sobre la biología básica de las células, con un impacto particular en la división celular y las transacciones de ADN asociadas con ella (ver más abajo).

Los estudios en extractos de huevos de Xenopus también han arrojado información crítica sobre el mecanismo de acción de los genes de enfermedades humanas asociados con la inestabilidad genética y el riesgo elevado de cáncer, como la ataxia telangiectasia, el cáncer de mama y de ovario hereditario BRCA1 , el síndrome de rotura de Nijmegen Nbs1 , el síndrome de Rothmund-Thomson RecQL4 . , oncogén c-Myc y proteínas FANC ( anemia de Fanconi ). [28] [29] [30] [31] [32]

Ovocitos de Xenopus para estudios de expresión genética y actividad de canales relacionados con enfermedades humanas: Otro punto fuerte de Xenopus es la capacidad de analizar rápida y fácilmente la actividad de las proteínas transportadoras y de canales mediante la expresión en ovocitos. Esta aplicación también ha dado lugar a importantes conocimientos sobre las enfermedades humanas, incluidos estudios relacionados con la transmisión tripanosómica , [33] epilepsia con ataxia y sordera neurosensorial [34] arritmia cardíaca catastrófica ( síndrome de QT largo ) [35] y leucoencefalopatía megalencefálica. [36]

Recientemente se ha demostrado la edición de genes mediante el sistema CRISPR/CAS en Xenopus tropicalis [37] [38] y Xenopus laevis . [39] Esta técnica se está utilizando para detectar los efectos de los genes de enfermedades humanas en Xenopus y el sistema es lo suficientemente eficiente como para estudiar los efectos dentro de los mismos embriones que han sido manipulados. [40]

Investigación de procesos biológicos fundamentales.

Transducción de señales : Los embriones de Xenopus y los extractos libres de células se utilizan ampliamente para la investigación básica en transducción de señales. Tan sólo en los últimos años, los embriones de Xenopus han proporcionado información crucial sobre los mecanismos de transducción de señales de TGF-beta y Wnt. Por ejemplo, se utilizaron embriones de Xenopus para identificar las enzimas que controlan la ubiquitinación de Smad4, [41] y para demostrar vínculos directos entre las vías de señalización de la superfamilia TGF-beta y otras redes importantes, como la vía MAP quinasa [42] y la vía Wnt. . [43] Además, nuevos métodos que utilizan extractos de huevo revelaron objetivos novedosos e importantes del complejo de destrucción Wnt/GSK3. [44]

División celular : Los extractos de huevos de Xenopus han permitido el estudio de muchos eventos celulares complicados in vitro . Debido a que el citosol del óvulo puede soportar ciclos sucesivos entre la mitosis y la interfase in vitro , ha sido fundamental para diversos estudios de división celular. Por ejemplo, se descubrió por primera vez que la pequeña GTPasa Ran regula el transporte nuclear en interfase, pero los extractos de huevos de Xenopus revelaron el papel crítico de la GTPasa Ran en la mitosis, independientemente de su papel en el transporte nuclear en interfase. [45] De manera similar, los extractos libres de células se usaron para modelar el ensamblaje de la envoltura nuclear a partir de la cromatina, revelando la función de RanGTPasa en la regulación del reensamblaje de la envoltura nuclear después de la mitosis. [46] Más recientemente, utilizando extractos de huevos de Xenopus , fue posible demostrar la función específica de la mitosis de la lámina nuclear B en la regulación de la morfogénesis del huso [47] e identificar nuevas proteínas que median la unión del cinetocoro a los microtúbulos. [48] ​​Los sistemas libres de células se han convertido recientemente en herramientas prácticas de investigación, y los ovocitos de Xenopus son a menudo la fuente de los extractos utilizados. Esto ha producido resultados significativos en la comprensión de la oscilación mitótica y los microtúbulos . [49]

Desarrollo embrionario : los embriones de Xenopus se utilizan ampliamente en biología del desarrollo. Un resumen de los avances recientes realizados por la investigación de Xenopus en los últimos años incluiría:

  1. Epigenética de la especificación del destino celular [50] y mapas de referencia del epigenoma [51]
  2. microARN en el patrón de la capa germinal y el desarrollo ocular [52] [53]
  3. Vínculo entre la señalización Wnt y la telomerasa [54]
  4. Desarrollo de la vasculatura [55]
  5. Morfogénesis intestinal [56]
  6. Inhibición del contacto y migración de células de la cresta neural [57] y generación de cresta neural a partir de células pluripotentes de blástula [58]
  7. Destino del desarrollo - Papel de Notch : Dorsky et al 1995 dilucidaron un patrón de expresión seguido de una regulación negativa [59]

Replicación del ADN : los extractos libres de células de Xenopus también apoyan el ensamblaje sincrónico y la activación de los orígenes de la replicación del ADN. Han sido fundamentales para caracterizar la función bioquímica del complejo prereplicativo, incluidas las proteínas MCM. [60] [61]

Respuesta al daño del ADN : los extractos libres de células han sido fundamentales para desentrañar las vías de señalización activadas en respuesta a roturas de la doble hebra del ADN (ATM), estancamiento de la horquilla de replicación (ATR) o entrecruzamientos entre hebras del ADN (proteínas FA y ATR). En particular, varios mecanismos y componentes de estas vías de transducción de señales se identificaron por primera vez en Xenopus . [30] [62] [63]

Apoptosis : los ovocitos de Xenopus proporcionan un modelo manejable para estudios bioquímicos de apoptosis. Recientemente, los ovocitos se han utilizado para estudiar los mecanismos bioquímicos de activación de caspasa-2; Es importante destacar que este mecanismo resulta estar conservado en los mamíferos. [64]

Medicina regenerativa : En los últimos años, la promesa de la medicina regenerativa ha avivado un enorme interés en la biología del desarrollo. Xenopus también ha jugado un papel aquí. Por ejemplo, la expresión de siete factores de transcripción en células pluripotentes de Xenopus hizo que esas células pudieran convertirse en ojos funcionales cuando se implantaban en embriones de Xenopus , lo que proporciona información potencial sobre la reparación de la degeneración o el daño de la retina. [65] En un estudio muy diferente, se utilizaron embriones de Xenopus para estudiar los efectos de la tensión del tejido en la morfogénesis, [66] una cuestión que será fundamental para la ingeniería de tejidos in vitro . Las especies de Xenopus son organismos modelo importantes para el estudio de la regeneración de la médula espinal, porque si bien son capaces de regenerarse en sus estadios larvarios, Xenopus pierde esta capacidad en la metamorfosis temprana. [67]

Fisiología : el latido direccional de las células multiciliadas es esencial para el desarrollo y la homeostasis del sistema nervioso central, las vías respiratorias y el oviducto. Las células multiciliadas de la epidermis de Xenopus se han desarrollado recientemente como el primer banco de pruebas in vivo para estudios de células vivas de dichos tejidos ciliados, y estos estudios han proporcionado importantes conocimientos sobre el control biomecánico y molecular del latido direccional. [68] [69]

Actina : Otro resultado de los extractos de ovocitos de Xenopus libres de células ha sido una mejor comprensión de la actina. [49]

Pantallas de moléculas pequeñas para desarrollar nuevas terapias

Debido a que se pueden obtener fácilmente enormes cantidades de material, todas las modalidades de la investigación de Xenopus se están utilizando ahora para pantallas basadas en moléculas pequeñas.

Genética química del crecimiento vascular en renacuajos de Xenopus : dado el importante papel de la neovascularización en la progresión del cáncer, recientemente se utilizaron embriones de Xenopus para identificar nuevas moléculas pequeñas inhibidoras del crecimiento de los vasos sanguíneos. En particular, los compuestos identificados en Xenopus fueron eficaces en ratones. [70] [71] En particular, los embriones de rana ocuparon un lugar destacado en un estudio que utilizó principios evolutivos para identificar un nuevo agente disruptor vascular que puede tener potencial quimioterapéutico. [72] Ese trabajo apareció en el New York Times Science Times [73]

Pruebas in vivo de posibles disruptores endocrinos en embriones transgénicos de Xenopus ; Recientemente se ha desarrollado un ensayo de alto rendimiento para la alteración de la tiroides utilizando embriones transgénicos de Xenopus . [74]

Cribados de moléculas pequeñas en extractos de huevos de Xenopus : los extractos de huevos proporcionan un análisis rápido de los procesos biológicos moleculares y pueden detectarse rápidamente. Este enfoque se utilizó para identificar nuevos inhibidores de la degradación de proteínas mediada por proteasoma y de enzimas reparadoras del ADN. [75] [76]

Estudios genéticos

Si bien Xenopus laevis es la especie más utilizada para estudios de biología del desarrollo , los estudios genéticos, especialmente los estudios genéticos avanzados, pueden complicarse por su genoma pseudotetraploide . Xenopus tropicalis proporciona un modelo más simple para estudios genéticos, ya que tiene un genoma diploide .

Técnicas de eliminación de la expresión genética.

La expresión de genes se puede reducir mediante diversos medios, por ejemplo utilizando oligonucleótidos antisentido dirigidos a moléculas de ARNm específicas. Los oligonucleótidos de ADN complementarios a moléculas de ARNm específicas a menudo se modifican químicamente para mejorar su estabilidad in vivo . Las modificaciones químicas utilizadas para este propósito incluyen fosforotioato, 2'-O-metilo, morfolino, fosforamidato de MEA y fosforamidato de DEED. [77]

Oligonucleótidos de morfolino

Los oligos de morfolino se utilizan tanto en X. laevis como en X. tropicalis para probar la función de una proteína observando los resultados de la eliminación de la actividad de la proteína. [77] [78] Por ejemplo, se ha examinado de esta manera un conjunto de genes de X. tropicalis . [79]

Los oligolinogios morfolino (MO) son oligos antisentido cortos hechos de nucleótidos modificados. Los MO pueden inhibir la expresión génica al inhibir la traducción del ARNm, bloquear el empalme del ARN o inhibir la actividad y maduración del miARN. Los MO han demostrado ser herramientas de eliminación eficaces en experimentos de biología del desarrollo y reactivos bloqueadores de ARN para células en cultivo. Los MO no degradan sus objetivos de ARN, sino que actúan mediante un mecanismo de bloqueo estérico independiente de la ARNasa. Permanecen estables en las células y no inducen respuestas inmunitarias. La microinyección de MO en embriones tempranos de Xenopus puede suprimir la expresión genética de manera específica.

Como todos los enfoques antisentido, diferentes MO pueden tener diferente eficacia y pueden causar efectos no específicos y no específicos. A menudo, es necesario probar varios MO para encontrar una secuencia objetivo eficaz. Se utilizan controles rigurosos para demostrar la especificidad, [78] que incluyen:

Xenbase proporciona un catálogo de búsqueda de más de 2000 MO que se han utilizado específicamente en la investigación de Xenopus. Los datos se pueden buscar mediante secuencia, símbolo genético y varios sinónimos (como se utilizan en diferentes publicaciones). [80] Xenbase asigna los MO a los últimos genomas de Xenopus en GBrowse, predice aciertos "fuera del objetivo" y enumera toda la literatura de Xenopus en la que se ha publicado el morfolino.

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