La cronobiología es un campo de la biología que estudia los procesos de regulación del tiempo , incluidos los fenómenos periódicos (cíclicos) en los organismos vivos, como su adaptación a los ritmos relacionados con el sol y la luna . [1] Estos ciclos se conocen como ritmos biológicos. La cronobiología proviene del griego antiguo χρόνος ( chrónos , que significa "tiempo"), y biología , que pertenece al estudio o ciencia de la vida . Los términos relacionados cronómica y cronoma se han utilizado en algunos casos para describir los mecanismos moleculares involucrados en los fenómenos cronobiológicos o los aspectos más cuantitativos de la cronobiología, particularmente cuando se requiere la comparación de ciclos entre organismos.
Los estudios cronobiológicos incluyen, entre otros, la anatomía comparada , la fisiología , la genética , la biología molecular y el comportamiento de los organismos relacionados con sus ritmos biológicos . [1] Otros aspectos incluyen la epigenética , el desarrollo, la reproducción, la ecología y la evolución.
La cronobiología estudia las variaciones en el ritmo y la duración de la actividad biológica en los organismos vivos que se producen en muchos procesos biológicos esenciales. Estas variaciones se producen (a) en los animales (alimentación, sueño, apareamiento, hibernación, migración, regeneración celular, etc.), (b) en las plantas (movimientos de las hojas, reacciones fotosintéticas , etc.) y en organismos microbianos como hongos y protozoos. Incluso se han encontrado en bacterias , especialmente entre las cianobacterias (también conocidas como algas verdeazuladas, ver ritmos circadianos bacterianos ). El ritmo mejor estudiado en cronobiología es el ritmo circadiano , un ciclo de aproximadamente 24 horas que se muestra en los procesos fisiológicos de todos estos organismos. El término circadiano proviene del latín circa , que significa "alrededor" y dies , "día", que significa "aproximadamente un día". Está regulado por los relojes circadianos .
El ritmo circadiano se puede dividir en ciclos de rutina durante el día de 24 horas: [2]
Si bien los ritmos circadianos se definen como regulados por procesos endógenos , otros ciclos biológicos pueden ser regulados por señales exógenas. En algunos casos, los sistemas multitróficos pueden exhibir ritmos impulsados por el reloj circadiano de uno de los miembros (que también puede verse influenciado o reiniciado por factores externos). Los ciclos endógenos de las plantas pueden regular la actividad de la bacteria al controlar la disponibilidad del fotosintato producido por ellas.
También se estudian muchos otros ciclos importantes, entre ellos:
Dentro de cada ciclo, el período de tiempo durante el cual el proceso es más activo se denomina acrofase . [4] Cuando el proceso es menos activo, el ciclo se encuentra en su fase batifase o fase de valle . El momento particular de mayor actividad es el pico o máximo ; el punto más bajo es el nadir .
El científico francés Jean-Jacques d'Ortous de Mairan observó por primera vez un ciclo circadiano en el movimiento de las hojas de las plantas en el siglo XVIII . [5] [6] En 1751, el botánico y naturalista sueco Carl Linnaeus (Carl von Linné) diseñó un reloj de flores utilizando ciertas especies de plantas con flores . Al organizar las especies seleccionadas en un patrón circular, diseñó un reloj que indicaba la hora del día mediante las flores que estaban abiertas a cada hora determinada. Por ejemplo, entre los miembros de la familia de las margaritas , utilizó la planta barba de halcón que abría sus flores a las 6:30 am y la hawkbit que no abría sus flores hasta las 7 am. [7]
El simposio de 1960 en el Laboratorio Cold Spring Harbor sentó las bases para el campo de la cronobiología. [8]
También fue en 1960 cuando Patricia DeCoursey inventó la curva de respuesta de fase , una de las principales herramientas utilizadas en el campo desde entonces.
Franz Halberg, de la Universidad de Minnesota , que acuñó el término circadiano , es considerado ampliamente el "padre de la cronobiología estadounidense". Sin embargo, fue Colin Pittendrigh y no Halberg quien fue elegido para dirigir la Sociedad para la Investigación de Ritmos Biológicos en la década de 1970. Halberg quería hacer más hincapié en los problemas humanos y médicos, mientras que Pittendrigh tenía más experiencia en evolución y ecología. Con Pittendrigh como líder, los miembros de la Sociedad realizaron investigaciones básicas sobre todo tipo de organismos, plantas y animales. Más recientemente, ha sido difícil obtener financiación para este tipo de investigaciones sobre cualquier otro organismo que no fueran ratones, ratas, humanos [9] [10] y moscas de la fruta .
En 2002, Hattar y sus colegas demostraron que la melanopsina desempeña un papel clave en una variedad de respuestas fóticas, incluido el reflejo pupilar a la luz y la sincronización del reloj biológico con los ciclos diarios de luz y oscuridad. También describió el papel de la melanopsina en las ipRGC . Utilizando un gen de melanopsina de rata, un anticuerpo específico de melanopsina e inmunocitoquímica fluorescente , el equipo concluyó que la melanopsina se expresa en algunas RGC. Utilizando un ensayo de beta-galactosidasa , descubrieron que estos axones de RGC salen de los ojos junto con el nervio óptico y se proyectan al núcleo supraquiasmático (SCN), el marcapasos circadiano primario en los mamíferos . También demostraron que las RGC que contienen melanopsina eran intrínsecamente fotosensibles. Hattar concluyó que la melanopsina es el fotopigmento en un pequeño subconjunto de RGC que contribuye a la fotosensibilidad intrínseca de estas células y está involucrado en sus funciones no formadoras de imágenes, como el arrastre fótico y el reflejo de luz pupilar. [11]
Hattar, armado con el conocimiento de que la melanopsina era el fotopigmento responsable de la fotosensibilidad de las ipRGC, se propuso estudiar el papel exacto de las ipRGC en el fotoentrenamiento . En 2008, Hattar y su equipo de investigación trasplantaron genes de la toxina de la difteria en el locus del gen de la melanopsina del ratón para crear ratones mutantes que carecían de ipRGC. El equipo de investigación descubrió que, si bien los mutantes tenían pocas dificultades para identificar objetivos visuales, no podían entrenarse con ciclos de luz-oscuridad. Estos resultados llevaron a Hattar y su equipo a concluir que las ipRGC no afectan la visión formadora de imágenes, pero sí afectan significativamente las funciones no formadoras de imágenes, como el fotoentrenamiento. [11]
Investigaciones posteriores han demostrado que las ipRGC se proyectan a diferentes núcleos cerebrales para controlar tanto las funciones de formación de imágenes como las de formación de imágenes. [12] Estas regiones cerebrales incluyen el SCN, donde la información de las ipRGC es necesaria para fotoentrenar los ritmos circadianos, y el núcleo pretectal olivar (OPN), donde la información de las ipRGC controla el reflejo pupilar a la luz. [13] Hattar y sus colegas llevaron a cabo una investigación que demostró que las ipRGC se proyectan a estructuras hipotalámicas, talámicas, estratales, del tronco encefálico y límbicas. [14] Aunque las ipRGC se consideraron inicialmente como una población uniforme, investigaciones posteriores revelaron que existen varios subtipos con morfología y fisiología distintas. [12] Desde 2011, el laboratorio de Hattar [15] ha contribuido a estos hallazgos y ha distinguido con éxito subtipos de ipRGC. [13]
Hattar y cols. utilizaron estrategias basadas en Cre para etiquetar las ipRGC y revelaron que existen al menos cinco subtipos de ipRGC que se proyectan a varios objetivos centrales. [13] Hasta la fecha, se han caracterizado cinco clases de ipRGC, M1 a M5, en roedores. Estas clases difieren en morfología, localización dendrítica, contenido de melanopsina, perfiles electrofisiológicos y proyecciones. [12]
Hattar y sus colaboradores descubrieron que, incluso entre los subtipos de ipRGC, puede haber conjuntos designados que controlan de manera diferencial el comportamiento circadiano frente al pupilar. En experimentos con ipRGC M1, descubrieron que el factor de transcripción Brn3b es expresado por ipRGC M1 que se dirigen a la OPN, pero no por aquellos que se dirigen al SCN. Utilizando este conocimiento, diseñaron un experimento para cruzar ratones Melanopsin- Cre con ratones que expresaban condicionalmente una toxina del locus Brn3b. Esto les permitió eliminar selectivamente solo la OPN que proyectaba ipRGC M1, lo que resultó en una pérdida de los reflejos pupilares. Sin embargo, esto no afectó el fotoentrenamiento circadiano. Esto demostró que las ipRGC M1 consisten en subpoblaciones molecularmente distintas que inervan diferentes regiones cerebrales y ejecutan funciones específicas inducidas por la luz. [13] Este aislamiento de una "línea marcada" que consiste en diferentes propiedades moleculares y funcionales en un subtipo de ipRGC altamente específico fue un avance importante para el campo. También subrayó hasta qué punto las firmas moleculares pueden usarse para distinguir entre poblaciones de RGC que de otro modo parecerían iguales, lo que a su vez facilita una mayor investigación sobre sus contribuciones específicas al procesamiento visual. [13]
Estudios previos en biología circadiana han establecido que la exposición a la luz durante horas anormales conduce a la privación del sueño y la alteración del sistema circadiano, lo que afecta el estado de ánimo y el funcionamiento cognitivo . Si bien esta relación indirecta se había corroborado, no se había realizado mucho trabajo para examinar si existía una relación directa entre la exposición irregular a la luz, el estado de ánimo aberrante, la función cognitiva, los patrones normales de sueño y las oscilaciones circadianas. En un estudio publicado en 2012, el Laboratorio Hattar pudo demostrar que los ciclos de luz desviados inducen directamente síntomas similares a la depresión y conducen a un aprendizaje deficiente en ratones, independientemente del sueño y las oscilaciones circadianas. [16]
Las ipRGC se proyectan a áreas del cerebro que son importantes para regular la ritmicidad circadiana y el sueño, más notablemente el SCN , el núcleo subparaventricular y el área preóptica ventrolateral. Además, las ipRGC transmiten información a muchas áreas del sistema límbico , que está fuertemente ligado a la emoción y la memoria. Para examinar la relación entre la exposición a la luz desviada y el comportamiento, Hattar y sus colegas estudiaron ratones expuestos a períodos alternos de luz y oscuridad de 3,5 horas (ratones T7) y los compararon con ratones expuestos a períodos alternados de luz y oscuridad de 12 horas (ratones T24). En comparación con un ciclo T24, los ratones T7 obtuvieron la misma cantidad de sueño total y su expresión circadiana de PER2 , un elemento del marcapasos SCN, no se interrumpió. A lo largo del ciclo T7, los ratones estuvieron expuestos a la luz en todas las fases circadianas. Los pulsos de luz presentados durante la noche conducen a la expresión del factor de transcripción c-Fos en la amígdala , la habénula lateral y el núcleo subparaventricular, lo que implica además la posible influencia de la luz en el estado de ánimo y otras funciones cognitivas. [17]
Los ratones sometidos al ciclo T7 mostraron síntomas similares a la depresión, mostrando una preferencia disminuida por la sacarosa (anhedonia por sacarosa) y mostrando más inmovilidad que sus contrapartes T24 en la prueba de natación forzada (FST) . Además, los ratones T7 mantuvieron la ritmicidad en la corticosterona sérica , sin embargo, los niveles estaban elevados en comparación con los ratones T24, una tendencia que se asocia con la depresión. La administración crónica del antidepresivo Fluoxetina redujo los niveles de corticosterona en ratones T7 y redujo el comportamiento similar a la depresión mientras que dejó sus ritmos circadianos intactos. [16]
El hipocampo es una estructura del sistema límbico que recibe proyecciones de las ipRGC. Es necesario para la consolidación de las memorias a corto plazo en memorias a largo plazo, así como para la orientación y la navegación espacial. La depresión y los niveles elevados de corticosterona sérica están relacionados con el deterioro del aprendizaje hipocampal. Hattar y su equipo analizaron a los ratones T7 en el laberinto acuático de Morris (MWM) , una tarea de aprendizaje espacial que coloca a un ratón en una pequeña piscina de agua y prueba la capacidad del ratón para localizar y recordar la ubicación de una plataforma de rescate ubicada justo debajo de la línea de flotación. En comparación con los ratones T24, los ratones T7 tardaron más en encontrar la plataforma en pruebas posteriores y no mostraron preferencia por el cuadrante que contenía la plataforma. Además, los ratones T7 mostraron una potenciación a largo plazo (LTP) hipocampal deteriorada cuando se los sometió a la estimulación de ráfaga theta (TBS). La memoria de reconocimiento también se vio afectada, ya que los ratones T7 no mostraron preferencia por objetos nuevos en la prueba de reconocimiento de objetos nuevos. [18]
Los ratones sin Opn4 ( ratones aDTA/aDTA ) no son susceptibles a los efectos negativos de un ciclo de luz aberrante, lo que indica que la información de la luz transmitida a través de estas células juega un papel importante en la regulación del estado de ánimo y las funciones cognitivas como el aprendizaje y la memoria. [19]
Más recientemente, Alfred J. Lewy ( OHSU ), Josephine Arendt ( Universidad de Surrey , Reino Unido) y otros investigadores han explorado la terapia de luz y la administración de melatonina como un medio para restablecer los ritmos circadianos animales y humanos. Además, la presencia de luz de bajo nivel durante la noche acelera el reentrenamiento circadiano de los hámsteres de todas las edades en un 50%; se cree que esto está relacionado con la simulación de la luz de la luna. [20]
En la segunda mitad del siglo XX, se realizaron importantes contribuciones y formalizaciones por parte de europeos como Jürgen Aschoff y Colin Pittendrigh , quienes persiguieron puntos de vista diferentes pero complementarios sobre el fenómeno del arrastre del sistema circadiano por la luz (paramétrico, continuo, tónico, gradual vs. no paramétrico, discreto, fásico, instantáneo, respectivamente [21] ).
Los humanos pueden tener una propensión a ser personas matutinas o vespertinas; estas preferencias de comportamiento se denominan cronotipos, para los cuales existen diversos cuestionarios de evaluación y correlaciones de marcadores biológicos. [22]
También existe un reloj biológico que se puede controlar con la comida, que no se limita al núcleo supraquiasmático. La ubicación de este reloj ha sido objeto de controversia. Sin embargo, trabajando con ratones, Fuller et al. concluyeron que el reloj que se puede controlar con la comida parece estar ubicado en el hipotálamo dorsomedial . Durante la alimentación restringida, asume el control de funciones como el tiempo de actividad, lo que aumenta las posibilidades de que el animal localice con éxito los recursos alimenticios. [23]
En 2018, un estudio publicado en PLoS ONE mostró cómo 73 indicadores psicométricos medidos en el contenido de Twitter siguen un patrón diurno. [24] Un estudio de seguimiento publicado en Chronobiology International en 2021 mostró que estos patrones no se vieron alterados por el confinamiento de 2020 en el Reino Unido. [25]
En 2021, los científicos informaron sobre el desarrollo de un modulador de los ritmos circadianos de los tejidos que responde a la luz y que dura varios días a través de la inhibición de Ck1 . Estos moduladores pueden ser útiles para la investigación cronobiológica y la reparación de órganos que están "desincronizados". [26] [27]
La cronobiología es un campo de investigación interdisciplinario que interactúa con la medicina y otros campos de investigación como la medicina del sueño , la endocrinología , la geriatría , la medicina deportiva , la medicina espacial y el fotoperiodismo . [28] [29] [30]
Disponible bajo CC BY 4.0.