El benoxaprofeno , también conocido como Benoxaphen , es un compuesto químico con la fórmula C 16 H 12 ClNO 3 . Es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) de la clase del ácido propiónico , y fue comercializado bajo la marca Opren en el Reino Unido y Europa por Eli Lilly and Company (comúnmente conocida como Lilly), y como Oraflex en los Estados Unidos de América (EE. UU.). Lilly suspendió las ventas de Oraflex en 1982 después de los informes del gobierno británico y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA de EE. UU.) sobre efectos adversos y muertes relacionados con el fármaco.
El benoxaprofeno fue descubierto por un equipo de investigadores químicos del Centro de Investigación Lilly de Eli Lilly and Company en Gran Bretaña . Este laboratorio fue asignado para explorar nuevos compuestos antiartríticos en 1966. Lilly solicitó patentes para su nuevo fármaco, que entonces se llamaba "benoxaprofeno", siete años después. También solicitó permiso a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para comenzar a probar el benoxaprofeno en humanos . Tuvo que pasar por el procedimiento de prueba clínica de tres pasos requerido por el Gobierno Federal de los Estados Unidos. [1]
Lilly inició la Fase I de los ensayos clínicos del benoxaprofeno con una selección de voluntarios humanos sanos. Estas pruebas tenían que demostrar que su nuevo fármaco no planteaba riesgos claros e inmediatos para la seguridad. En la Fase II, se evaluó a un mayor número de sujetos humanos, incluidos algunos con enfermedades menores; la eficacia y la seguridad del fármaco eran el objetivo principal de estas pruebas. La Fase III fue la prueba más grande y comenzó en 1976. Más de 100 médicos administraron benoxaprofeno a más de 2.000 pacientes con artritis . Luego, los médicos informaron los resultados a la Compañía Lilly. [1]
Cuando Lilly solicitó formalmente a la FDA estadounidense el inicio de la comercialización del benoxaprofeno en enero de 1980, el documento constaba de más de 100.000 páginas de resultados de pruebas y registros de pacientes. Sin embargo, el benoxaprofeno se comercializó por primera vez en el extranjero: en 1980, se autorizó su comercialización en el Reino Unido. Posteriormente, salió al mercado en mayo de 1982 en los EE. UU. [2]
Cuando el benoxaprofeno se comercializó con el nombre de Oraflex en los Estados Unidos, la compañía Lilly tuvo la primera señal de problemas. En mayo de 1982, el British Medical Journal informó de que los médicos del Reino Unido creían que el fármaco era responsable de al menos doce muertes, principalmente causadas por insuficiencia renal y hepática . Se presentó una petición para que se retirara Oraflex del mercado. [1]
El 4 de agosto de 1982, el gobierno británico suspendió temporalmente las ventas del medicamento en el Reino Unido "por razones de seguridad". El Comité Británico sobre la Seguridad de los Medicamentos declaró, en un telegrama a la FDA, que había recibido informes de más de 3.500 efectos secundarios adversos entre pacientes que habían usado Oraflex. También hubo 61 muertes, la mayoría de las cuales fueron de personas mayores. Casi simultáneamente, la FDA dijo que tenía informes de 11 muertes en los EE. UU. entre usuarios de Oraflex, la mayoría de las cuales fueron causadas por daños en los riñones y el hígado. [1] La compañía Eli Lilly suspendió las ventas de benoxaprofeno esa tarde. [1]
La fórmula molecular del benoxaprofeno es C 16 H 12 ClNO 3 y el nombre sistemático ( IUPAC ) es ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]propiónico. La molécula tiene una masa molecular de 301,050568 g / mol . [3]
El benoxaprofeno es esencialmente una molécula plana . Esto se debe a la coplanaridad de los anillos de benzoxazol y fenilo , pero la molécula también tiene una cadena lateral no plana que consiste en la fracción de ácido propanoico que actúa como grupo transportador. Estos hallazgos se obtuvieron a partir de mediciones cristalográficas de rayos X realizadas en el Centro de Investigación Lilly. [4]
El benoxaprofeno es altamente fototóxico . El derivado descarboxilado por radicales libres del fármaco es el agente tóxico que, en presencia de oxígeno, produce oxígeno singlete y anión superóxido. La irradiación del benoxaprofeno en una solución acuosa provoca una descarboxilación fotoquímica a través de un mecanismo radicalario y en roturas de una sola hebra del ADN . Esto también sucede con el ketoprofeno y el naproxeno , otros AINE, que son incluso más activos a este respecto que el benoxaprofeno. [4]
El benoxaprofeno es una mezcla racémica de ácido (RS)-2-(p-clorofenil-a-metil-5-benzoxazolacético]. Los dos enantiómeros son R(-) y S(+). [5]
La inversión del enantiómero R(-) y la conjugación glucurónida metabolizarán el benoxaprofeno. Sin embargo, el benoxaprofeno no se metabolizará fácilmente por oxidación. [4]
Sin embargo, es posible que, cuando el citocromo P4501 es el catalizador, se produzca la oxigenación del anillo de 4-clorofila. Con el enantiómero S(+), es más probable que se produzca la oxigenación del anillo aromático de la fracción de ácido 2-fenilpropiónico, también en este caso el citocromo P4501 es el catalizador. [4]
El benoxaprofeno se absorbe bien tras la ingestión oral de dosis que van desde 1 hasta 10 mg / kg . Sólo el fármaco inalterado se detecta en el plasma , en su mayoría unido a las proteínas plasmáticas. Los niveles plasmáticos de benoxaprofeno en once sujetos se han predicho con precisión, basándose en el modelo abierto de dos compartimentos. La semivida media de absorción fue de 0,4 horas. Esto significa que en 25 minutos, la mitad de la dosis se absorbe en el sistema. La semivida media de distribución fue de 4,8 horas. Esto significa que en 5 horas, la mitad de la dosis se distribuye por todo el sistema. La semivida media de eliminación fue de 37,8 horas. Esto significa que en 40 horas, la mitad de la dosis se excreta fuera del sistema. [6]
En ratas hembras , después de una dosis oral de 20 mg/kg, la concentración tisular de benoxaprofeno fue la más alta en el hígado, los riñones, los pulmones, las glándulas suprarrenales y los ovarios. La distribución en hembras preñadas es la misma, aunque también se puede encontrar, en concentraciones más bajas, en el feto. Existe una gran diferencia entre especies en la vía de excreción. En el hombre, el mono rhesus y el conejo , se excreta principalmente a través de la orina , mientras que en la rata y el perro se excreta a través de la excreción biliar - fecal . En el hombre y el perro, el compuesto se excreta como el éster glucurónido, y en las otras especies como el compuesto inalterado. Esto significa que no se produce una transformación metabólica importante del benoxaprofeno. [7]
A diferencia de otros antiinflamatorios no esteroides , el benoxaprofeno actúa directamente sobre las células mononucleares , inhibiendo su respuesta quimiotáctica al inhibir la enzima lipoxigenasa . [8]
El benoxaprofeno es un fármaco analgésico , antipirético y antiinflamatorio . [9] El benoxaprofeno se administró a pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis debido a su efecto antiinflamatorio. Los pacientes con enfermedad de Paget , artritis psoriásica , espondilitis anquilosante , hombro doloroso, enfermedad mixta del tejido conectivo, polimialgia reumática , dolor de espalda y enfermedad de Behçet también recibieron benoxaprofeno. Una dosis diaria de 300 a 600 mg es eficaz para muchos pacientes. [10]
Existen diferentes tipos de efectos secundarios . La mayoría de ellos fueron cutáneos o gastrointestinales . Los efectos secundarios aparecen raramente en el sistema nervioso central y no se observaron con frecuencia efectos secundarios diversos. Un estudio muestra que la mayoría de los efectos secundarios aparecen en pacientes con artritis reumatoide [10]
Los efectos secundarios cutáneos del benoxaprofeno son fotosensibilidad , onicólisis , erupción cutánea , milios , aumento del crecimiento de las uñas, prurito ( picor ) e hipertricosis . [10] La fotosensibilidad produce ardor, picazón o enrojecimiento cuando los pacientes se exponen a la luz solar. [11] Un estudio muestra que el benoxaprofeno u otros agentes inhibidores de la lipoxigenasa podrían ser útiles en el tratamiento de la psoriasis debido a la inhibición de la migración de las células inflamatorias ( leucocitos ) a la piel. [12]
Los efectos secundarios gastrointestinales del benoxaprofeno son sangrado, diarrea, dolor abdominal, anorexia , úlceras en la boca y cambios en el gusto. [10] [13] Según un estudio, los efectos secundarios gástricos más frecuentes son vómitos , acidez de estómago y dolor epigástrico . [10]
Para un pequeño número de personas, tomar benoxaprofeno puede provocar depresión , letargo y sensación de malestar. [10]
En pacientes que toman benoxaprofeno rara vez aparecen desmayos, mareos, dolor de cabeza, palpitaciones , epistaxis , visión borrosa, urgencia urinaria y ginecomastia . [10]
El benoxaprofeno también puede causar hepatotoxicidad , lo que provocó la muerte de algunos pacientes de edad avanzada. [14] [15] Esa fue la razón principal por la que el benoxaprofeno fue retirado del mercado.
Tras la suspensión de la comercialización en 1982, se estudiaron más a fondo los efectos tóxicos que el benoxaprofeno podía tener sobre los seres humanos. El compuesto bastante plano del benoxaprofeno parece ser hepatotóxico y fototóxico en el cuerpo humano. [4]
El benoxaprofeno tiene una vida media bastante larga en el hombre (t 1/2 = 20-30 horas), se excreta por vía biliar y circula enterohepática y también se sabe que tiene un aclaramiento plasmático lento (CL p = 4,5 mililitros por minuto). La vida media puede aumentar aún más en pacientes de edad avanzada (>80 años de edad) y en pacientes que ya tienen insuficiencia renal; puede llegar a alcanzar cifras de hasta 148 horas. [4]
La hepatotoxicidad fetal del benoxaprofeno puede atribuirse a la acumulación del fármaco tras una dosis repetida, y también estar asociada a la lenta depuración plasmática . La acumulación hepática del fármaco es presumiblemente la causa de un aumento de la actividad del citocromo P450I hepático, que oxigenará el benaxoprofeno y producirá intermediarios reactivos. Es muy probable que el benoxaprofeno sea un sustrato y un inductor débil del citocromo P450I y su familia de enzimas. Normalmente, no se metaboliza por reacciones oxidativas, pero con el enantiómero S(+) del benoxaprofeno y el citocromo P450I como catalizador, parece ser posible la oxigenación del anillo 4-clorofenilo y del anillo aromático del ácido 2-fenilpropiónico. Por tanto, la inducción de una vía metabólica menor conduce a la formación de metabolitos tóxicos en cantidades considerables. Los metabolitos tóxicos pueden unirse a macromoléculas intracelulares vitales y pueden generar oxígenos reactivos mediante ciclos redox si se forma quinona . [4] Esto también podría conducir a un agotamiento del glutatión protector , que es responsable de la desintoxicación de oxígenos reactivos. [16]
La fototoxicidad cutánea observada en pacientes tratados con benoxaprofeno se puede explicar con un vistazo a la estructura del compuesto. Existen similitudes estructurales significativas entre el anillo de benzoxazol del benoxaprofeno y el anillo de benzofurano del psoraleno , un compuesto que se sabe que es fototóxico. El derivado descarboxilado libre del fármaco puede producir oxígeno singlete y aniones superóxido en presencia de oxígeno. Además, las posibles explicaciones para la descarboxilación fotoquímica y la formación de radicales de oxígeno pueden ser la acumulación de dosis repetidas, la inducción del citocromo P450I y la aparición de intermediarios reactivos con unión covalente. El carácter fotoquímico del compuesto puede causar inflamación y daño tisular grave. [4]
En los animales también se observa proliferación peroxisomal, pero no parece ser significativa en el hombre. [4]
Los efectos del benoxaprofeno en animales se probaron en una serie de experimentos. [7] [17] El benoxaprofeno tuvo una considerable actividad antiinflamatoria , analgésica y también antipirética en esas pruebas. [7] En los seis animales probados, que incluían ratas, perros, monos rhesus , conejos, cobayas y ratones, el fármaco se absorbió bien por vía oral. En tres de las seis especies, el benoxaprofeno se absorbió eficazmente en el tracto gastrointestinal (después de dosis orales de 1-10 mg / kg ). [7] Se encontró que la semivida plasmática era diferente, siendo inferior a 13 horas en el perro, el conejo y el mono, y fue notablemente más larga en los ratones. Además, se encontraron diferencias entre especies en la velocidad y la vía de excreción del compuesto. Mientras que el benoxaprofeno se excretó en la orina en el conejo y el cobaya, la excreción biliar fue la forma de depuración encontrada en ratas y perros. En todas las especies, solo se encontró benoxaprofeno inalterado en el plasma, mayoritariamente unido a proteínas. [7]
La excreción del compuesto inalterado en la bilis se produjo más lentamente en ratas. Los autores interpretan esto como evidencia de que no se produce circulación enterohepática . [7] Otra investigación en ratas mostró que la membrana plasmática de los hepatocitos comenzó a formar vesículas después de la administración de benoxaprofeno. Se sugiere que esto se debe a alteraciones en la concentración de calcio , que posiblemente sea el resultado de un estado redox celular alterado que puede tener un efecto en la función mitocondrial y, por lo tanto, causar alteraciones en la concentración de calcio. [17] En ninguna de las especies, se encontró que se habían producido niveles significativos de metabolismo de benoxaprofeno. Solo en perros, se pudo encontrar glucurónido en la bilis, lo que es un signo seguro de metabolismo en esa especie. Además, no se encontraron diferencias en la distribución del compuesto en ratas normales y preñadas. Se demostró en ratas que el benoxaprofeno se distribuyó en el feto, pero con una concentración notablemente menor que en el tejido materno. [7]
Una reacción de Sandmeyer por diazotación de 2-(4-aminofenil)propanonitrilo (1) seguida de hidrólisis ácida conduce al fenol (2), que se nitra y se reduce por hidrogenación catalítica para dar el aminofenol (3). La hidrólisis del nitrilo y la esterificación producen el éster (4), que se convierte en benoxaprofeno por acilación con cloruro de p -clorobenzoilo, seguida de ciclización y luego saponificación del éster etílico. [18] [19] [20]
