La enfermedad ósea de Paget (comúnmente conocida como enfermedad de Paget o, históricamente, osteítis deformante ) es una afección que implica remodelación celular y deformidad de uno o más huesos . Los huesos afectados muestran signos de remodelación ósea desregulada a nivel microscópico, específicamente una degradación ósea excesiva y la posterior formación desorganizada de hueso nuevo . [1] Estos cambios estructurales hacen que el hueso se debilite, lo que puede provocar deformidad, dolor, fractura o artritis de las articulaciones asociadas . [1]
Se desconoce la causa exacta, aunque las principales teorías indican factores tanto genéticos como adquiridos (ver Causas). La enfermedad de Paget puede afectar uno o varios huesos del cuerpo (más comúnmente pelvis , tibia , fémur , vértebras lumbares y cráneo ), pero nunca todo el esqueleto, [1] [2] [3] y no se propaga de hueso a hueso. [4] En raras ocasiones, un hueso afectado por la enfermedad de Paget puede transformarse en un cáncer de hueso maligno .
Como la enfermedad suele afectar a las personas de manera diferente, los tratamientos de la enfermedad de Paget pueden variar. Aunque no existe cura para la enfermedad de Paget, los medicamentos ( bifosfonatos y calcitonina ) pueden ayudar a controlar el trastorno y disminuir el dolor y otros síntomas. Los medicamentos suelen tener éxito en controlar el trastorno, especialmente cuando se administran antes de que comiencen las complicaciones.
La enfermedad de Paget afecta entre el 1,5 y el 8,0 por ciento de la población y es más común en personas de ascendencia británica. [5] Se diagnostica principalmente en personas mayores y es poco común en personas menores de 55 años. [6] Los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres (3:2). [7] La enfermedad lleva el nombre del cirujano inglés Sir James Paget , quien la describió en 1877.
Los casos leves o tempranos de la enfermedad de Paget son asintomáticos, por lo que a la mayoría de las personas se les diagnostica la enfermedad de Paget de manera incidental durante una evaluación médica por otro problema. Aproximadamente el 35% de los pacientes con enfermedad de Paget presentan síntomas relacionados con la enfermedad cuando se les diagnostica por primera vez. [6] En general, el síntoma más común es el dolor de huesos . [6] Cuando se presentan síntomas, pueden confundirse con los de la artritis u otros trastornos, por lo que el diagnóstico puede retrasarse. La enfermedad de Paget puede notarse primero como una deformidad creciente de los huesos de una persona. [8]
La enfermedad de Paget que afecta el cráneo puede causar protuberancias frontales , aumento del tamaño del sombrero y dolores de cabeza . A menudo, los pacientes pueden desarrollar pérdida de audición en uno o ambos oídos [6] debido al estrechamiento del agujero auditivo y la consiguiente compresión de los nervios del oído interno. En raras ocasiones, la afectación del cráneo puede provocar la compresión de los nervios que irrigan el ojo , lo que provoca la pérdida de la visión . [6]
La enfermedad de Paget es un componente frecuente de la proteinopatía multisistémica . La enfermedad de Paget avanzada puede provocar otras afecciones médicas, que incluyen:
La enfermedad de Paget no está asociada con la osteoporosis . Aunque la enfermedad de Paget y la osteoporosis pueden ocurrir en el mismo paciente, son trastornos diferentes. A pesar de sus marcadas diferencias, varios tratamientos para la enfermedad de Paget también se utilizan para tratar la osteoporosis.
La enfermedad de Paget puede ser causada por una infección viral lenta (es decir, paramyxoviridae ) presente durante muchos años antes de que aparezcan los síntomas. Las infecciones virales asociadas incluyen el virus respiratorio sincitial , [12] el virus del moquillo canino , [13] [14] y el virus del sarampión . [15] [16] Sin embargo, evidencia reciente ha arrojado algunas dudas sobre la asociación con el sarampión. [17] La contaminación del laboratorio puede haber desempeñado un papel en estudios anteriores que vinculaban el paramixovirus (por ejemplo, el sarampión) con la enfermedad de Paget. [18]
Existe un factor hereditario en el desarrollo de la enfermedad ósea de Paget. [19] [20] Dos genes, SQSTM1 y RANK , y regiones específicas del cromosoma 5 y 6 están asociados con la enfermedad ósea de Paget. Las causas genéticas pueden implicar o no antecedentes familiares de la enfermedad de Paget. [8]
Alrededor del 40% al 50% de las personas con la versión hereditaria de la enfermedad de Paget tienen una mutación en el gen SQSTM1 , que codifica una proteína, llamada p62, que participa en la regulación de la función de los osteoclastos (células óseas). [6] Sin embargo, alrededor del 10 al 15 por ciento de las personas que desarrollan la enfermedad sin antecedentes familiares también tienen una mutación en el gen SQSTM1. [6]
La enfermedad ósea de Paget se asocia con mutaciones en RANK. Activador del receptor del factor nuclear κ B (RANK), que es una proteína de membrana de tipo I que se expresa en la superficie de los osteoclastos y participa en su activación tras la unión del ligando . [21] Las asociaciones genéticas adicionales incluyen:
La patogénesis de la enfermedad de Paget se describe en cuatro etapas: [23]
Inicialmente, hay un marcado aumento en la tasa de resorción ósea en áreas localizadas, causado por osteoclastos grandes y numerosos. Estas áreas localizadas de destrucción patológica del tejido óseo (osteólisis) se observan radiológicamente como una cuña lítica que avanza en los huesos largos o en el cráneo. Cuando esto ocurre en el cráneo, se denomina osteoporosis circunscripta . A la osteólisis le sigue un aumento compensatorio en la formación ósea inducido por las células formadoras de hueso, llamadas osteoblastos, que se reclutan en la zona. Esto se asocia con un depósito acelerado de hueso laminar de forma desorganizada. Esta intensa actividad celular produce una imagen caótica del hueso trabecular (patrón "mosaico"), en lugar del patrón laminar lineal normal. El hueso reabsorbido se reemplaza y los espacios medulares se llenan con un exceso de tejido conectivo fibroso con un marcado aumento de vasos sanguíneos, provocando que el hueso se vuelva hipervascular . La hipercelularidad ósea puede entonces disminuir, dejando un denso "hueso pagético", también conocido como enfermedad de Paget quemada. Una fase posterior de la enfermedad se caracteriza por la sustitución de la médula ósea normal por tejido fibroso altamente vascularizado. [24]
Sir James Paget fue el primero en sugerir que la enfermedad se debía a un proceso inflamatorio . Alguna evidencia sugiere que una infección por paramixovirus es la causa subyacente de la enfermedad de Paget, [6] lo que puede respaldar el posible papel de la inflamación en la patogénesis. Sin embargo, aún no se ha aislado ningún virus infeccioso como agente causal, y otra evidencia sugiere que la causa es una reacción de hiperrespuesta intrínseca a la vitamina D y al ligando RANK . [ cita necesaria ] Por lo tanto, es necesaria más investigación. [25]
La primera manifestación clínica de la enfermedad de Paget suele ser un aumento de la fosfatasa alcalina en la sangre. [6]
La enfermedad de Paget se puede diagnosticar mediante una o más de las siguientes pruebas:
Aunque inicialmente lo diagnostica un médico de atención primaria , endocrinólogos ( médicos de medicina interna que se especializan en trastornos hormonales y metabólicos), reumatólogos (médicos de medicina interna que se especializan en trastornos de las articulaciones y músculos), cirujanos ortopédicos , neurocirujanos , neurólogos , cirujanos orales y maxilofaciales , y Los otorrinolaringólogos generalmente tienen conocimientos sobre el tratamiento de la enfermedad de Paget y es posible que se les solicite que evalúen síntomas especializados. A veces puede resultar difícil predecir si una persona con la enfermedad de Paget, que por lo demás no presenta signos ni síntomas del trastorno, desarrollará síntomas o complicaciones (como una fractura ósea) en el futuro. [ cita necesaria ]
El objetivo del tratamiento es aliviar el dolor de huesos y prevenir la progresión de la enfermedad. [8] Estos medicamentos generalmente se recomiendan para personas con la enfermedad de Paget que: [ cita necesaria ]
Actualmente hay cinco bifosfonatos disponibles. En general, los más recetados son el ácido risedrónico , el ácido alendrónico y el ácido pamidrónico . El ácido etidrónico y otros bifosfonatos pueden ser terapias apropiadas para pacientes seleccionados, pero se usan con menos frecuencia. En un estudio se informó que las personas experimentaron efectos secundarios al tomar bifosfonatos durante seis meses; sin embargo, la calidad de la evidencia fue baja. [26] Ninguno de estos medicamentos debe ser utilizado por personas con enfermedad renal grave. [ cita necesaria ]
La salcatonina , también llamada calcitonina del salmón, es una copia sintética de una hormona polipeptídica secretada por la glándula ultimobranquial del salmón. La miacalcina se administra mediante inyección, tres veces por semana o al día, durante 6 a 18 meses. Se pueden repetir los cursos después de breves períodos de descanso. La miacalcina puede ser apropiada para ciertos pacientes, pero rara vez se usa. La calcitonina supuestamente estaba relacionada con una mayor probabilidad de cáncer. [28] La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó que la calcitonina se use solo a corto plazo para 3 afecciones para las cuales había sido aprobada previamente en la Unión Europea: enfermedad de Paget, pérdida ósea aguda resultante de una inmovilización repentina e hipercalcemia. causado por el cáncer. Como solución inyectable o para infusión, la calcitonina debe administrarse durante no más de 4 semanas para prevenir la pérdida ósea aguda resultante de una inmovilización repentina, y normalmente durante no más de 3 meses para tratar la enfermedad de Paget, dijo la EMA. La agencia no especificó un plazo para el uso a corto plazo de calcitonina para el tratamiento de la hipercalcemia causada por el cáncer. La EMA basó sus recomendaciones en una revisión de los beneficios y riesgos de los medicamentos que contienen calcitonina. Realizada por el Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) de la agencia, la revisión abarcó datos disponibles de las compañías que comercializan estos medicamentos, datos de seguridad posteriores a la comercialización, estudios controlados aleatorios, 2 estudios de medicamentos de calcitonina oral sin licencia y estudios experimentales sobre el cáncer, entre otros. otras fuentes. [29]
En 2014, la FDA observó los desequilibrios de riesgo en la información de prescripción de Miacalcin , pero se negó a etiquetar este producto con un recuadro de advertencia porque no se identificó una asociación causal. [30]
Un metanálisis más reciente determinó que un vínculo causal entre la calcitonina y el cáncer es improbable y contrario a la biología conocida, aunque no se excluyó definitivamente una asociación débil. [31] Los estudios disponibles para el análisis fueron inconsistentes e inespecíficos; un estudio [32] observó un mayor riesgo de cáncer de hígado y un menor riesgo de cáncer de mama. Esto no se replicó en ningún otro estudio. [ cita necesaria ]
Además, existe duda sobre la eficacia general de los aerosoles nasales que contienen calcitonina. Un ensayo de fase III no encontró diferencias entre el placebo y los aerosoles nasales de calcitonina en la densidad mineral ósea lumbar en la osteoporosis. [33] Se encontró un aumento significativo en la densidad mineral ósea con la calcitonina oral. Este resultado se replicó en otro estudio, [34] pero este estudio encontró que el aumento de la densidad mineral ósea no tuvo un impacto significativo en el riesgo de fractura. Sin embargo, estos estudios sólo incluyeron la osteoporosis.
La terapia médica antes de la cirugía ayuda a disminuir el sangrado y otras complicaciones. Los pacientes que se van a someter a una cirugía deben discutir el tratamiento con su médico. Generalmente existen tres complicaciones principales de la enfermedad de Paget para las cuales se puede recomendar la cirugía. [8]
Las complicaciones resultantes del agrandamiento del cráneo o la columna pueden dañar el sistema nervioso. Sin embargo, la mayoría de los síntomas neurológicos, incluso aquellos que son moderadamente graves, pueden tratarse con medicamentos y no requieren neurocirugía. [ cita necesaria ]
En general, los pacientes con enfermedad de Paget deben recibir entre 1.000 y 1.500 mg de calcio , luz solar adecuada y al menos 400 unidades de vitamina D al día. Esto es especialmente importante en pacientes tratados con bifosfonatos; sin embargo, la toma de bifosfonatos orales debe separarse de la ingesta de calcio al menos dos horas, porque el calcio puede inhibir la absorción del bifosfonato. Los pacientes con antecedentes de cálculos renales deben consultar con sus médicos sobre la ingesta de calcio y vitamina D. [35]
El ejercicio es muy importante para mantener la salud esquelética, evitar el aumento de peso y mantener la movilidad de las articulaciones. Dado que se debe evitar una tensión indebida sobre los huesos afectados, las personas con enfermedad ósea de Paget deben discutir cualquier programa de ejercicios con sus médicos o fisioterapeutas antes de comenzar. [ cita necesaria ]
La enfermedad es progresiva y empeora lentamente con el tiempo, aunque las personas pueden permanecer mínimamente sintomáticas. El tratamiento tiene como objetivo controlar los síntomas, pero no existe cura. Cualquier hueso o huesos pueden verse afectados, pero la enfermedad de Paget ocurre con mayor frecuencia en la columna, el cráneo, la pelvis, el fémur y la parte inferior de las piernas. El sarcoma osteogénico , una forma de cáncer de huesos , es una complicación rara de la enfermedad de Paget que afecta a menos del uno por ciento de los afectados. El desarrollo de osteosarcoma puede ser sugerido por la aparición repentina o el empeoramiento del dolor. [ cita necesaria ]
La enfermedad ósea de Paget es el segundo trastorno metabólico óseo más común, después de la osteoporosis . [36] La prevalencia general y la gravedad de la enfermedad de Paget están disminuyendo; La causa de estos cambios no está clara. [37] La enfermedad de Paget es rara en personas menores de 55 años, [6] y la prevalencia aumenta con la edad. [37] La evidencia de estudios de resultados de autopsias ha demostrado la enfermedad de Paget en aproximadamente el 3 por ciento de las personas mayores de 40 años de edad. [37] La enfermedad de Paget es más común en hombres que en mujeres. [7] Las tasas de enfermedad de Paget son aproximadamente un 50 por ciento más altas en hombres que en mujeres.
Alrededor del 15 por ciento de las personas con la enfermedad de Paget también tienen un familiar con la enfermedad. [6] En los casos en que la enfermedad es familiar, se hereda de forma autosómica dominante , aunque no todas las personas que heredan la versión afectada de los genes expresarán la enfermedad ( penetrancia incompleta ). [6]
La incidencia de la enfermedad de Paget varía considerablemente según la ubicación geográfica. [37] La enfermedad de Paget afecta predominantemente a personas de ascendencia europea, mientras que las personas de ascendencia africana , asiática o india se ven afectadas con menos frecuencia. [6] La enfermedad de Paget es menos común en Suiza y Escandinavia que en el resto de Europa occidental. [37] La enfermedad de Paget es poco común en las poblaciones nativas de América del Norte y del Sur, África, Asia y Medio Oriente. Cuando un individuo de estas regiones desarrolla la enfermedad de Paget, normalmente hay alguna ascendencia europea presente. [ cita necesaria ]
La condición fue descrita inicialmente por el Dr. James Paget. En un artículo publicado en 1877, Paget habló de cinco pacientes con "una rara enfermedad de los huesos" que presentaban deformidades óseas lentamente progresivas en la cuarta y quinta décadas de edad. [38] Sorprendentemente, se describió que el primer paciente tenía muchas de las complicaciones clásicas de la enfermedad, incluida la artritis relacionada con una mecánica ósea anormal, parálisis de nervios craneales asociadas con un cráneo agrandado y transformación maligna de un tumor del radio que finalmente resultó ser fatal. La evaluación de la autopsia post mortem de Paget mostró que "los huesos de la bóveda de este cráneo estaban en todas partes aumentados a aproximadamente cuatro veces el grosor normal", y la evaluación microscópica mostró evidencia tanto de erosión ósea como de remodelación anormal. Aunque atribuyó incorrectamente los hallazgos a un proceso de inflamación crónica, habiendo descartado el tumor y la hipertrofia como etiologías alternativas, estas observaciones proféticas de un proceso mixto destructivo/regenerativo corresponden a la comprensión moderna de la enfermedad.
Sosteniendo, entonces, que la enfermedad es una inflamación de los huesos, sugeriría que, para una breve referencia y por el momento, se la llame, según su carácter más llamativo, Osteítis deformante. Se podrá dar un nombre mejor cuando se sepa más sobre él.
— James Paget , Paget J. Sobre una forma de inflamación crónica del hueso (osteítis deformante). Transacciones médico-cirúrgicas de Londres 1887;60:37-63.
La enfermedad ósea de Paget se denominó originalmente osteítis deformante, porque se pensaba que implicaba un proceso inflamatorio, que está implícito en el sufijo -itis . Ahora bien, ese término se considera técnicamente incorrecto y el término preferido es osteodistrofia deformante. [39]
Una mayor proporción de pacientes tratados con calcitonina durante largos periodos de tiempo desarrollan cáncer de diversos tipos, en comparación con los pacientes que toman placebo.
El aumento de las tasas de cáncer osciló entre el 0,7% para las formulaciones orales y el 2,4% para las formulaciones nasales.
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