Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea y vómitos . [5] La supresión de la médula ósea es especialmente común en personas con una deficiencia genética de la enzima tiopurina S-metiltransferasa . [5] Otros factores de riesgo graves incluyen un mayor riesgo de ciertos cánceres . [5] El uso durante el embarazo puede resultar en daño al bebé. [5] La azatioprina pertenece a la subclase de análogos de purina de la familia de medicamentos antimetabolitos . [5] [9] Funciona a través de la 6-tioguanina para interrumpir la producción de ARN y ADN por las células. [5] [9]
La azatioprina se utiliza para prevenir el rechazo de aloinjertos de riñón o hígado , generalmente junto con otras terapias, incluidos corticosteroides , otros inmunosupresores y radioterapia local . [15] [16] El protocolo de administración comienza en el momento del trasplante o dentro de los dos días siguientes. [14]
La azatioprina se ha utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Crohn crónicamente activa de moderada a grave, [18] para mantener la remisión clínica (ausencia de actividad de la enfermedad) en pacientes dependientes de corticosteroides, [19] y para proporcionar beneficios en personas con enfermedad de Crohn fistulizante . [20] El inicio de acción es lento y pueden necesitarse varios meses para lograr una respuesta clínica. [18]
El tratamiento con azatioprina se asocia con un mayor riesgo de linfoma , pero no está claro si esto se debe al fármaco o a una predisposición relacionada con la enfermedad de Crohn. [21] Se utilizan dosis más bajas de azatioprina como terapia en niños con enfermedad de Crohn refractaria o dependiente de corticosteroides, sin causar muchos efectos secundarios. [22] También se puede utilizar para prevenir brotes en aquellos con colitis ulcerosa . [23]
Otros
La azatioprina se utiliza a veces en el lupus eritematoso sistémico, requiriendo una dosis de mantenimiento de 15 mg o más de prednisona en aquellos que experimentan brotes recurrentes. [24]
Se utiliza como terapia complementaria cuando se administra terapia con esteroides por vía oral para el pénfigo y la miastenia gravis, como un agente "ahorrador de esteroides". [12] [25] [26] La azatioprina también se utiliza para mantener la remisión en personas que tienen granulomatosis con poliangeítis. [7]
Puede ser muy eficaz en el tratamiento del eczema y la dermatitis atópica, aunque no se utiliza habitualmente. [12] La Sociedad Nacional Británica del Eczema lo incluye como tratamiento de tercera línea para casos graves a moderados de estas enfermedades de la piel. [27]
Se utilizó ampliamente para el tratamiento de la esclerosis múltiple hasta la primera mitad de la década de 1990. Las preocupaciones sobre el aumento del riesgo de malignidad han llevado a una disminución de su uso, pero todavía se utiliza en el tratamiento de mantenimiento para personas que recaen con frecuencia . [28] Una revisión Cochrane de 2007 encontró que la azatioprina redujo el número de recaídas en el primer año de tratamiento y la progresión de la enfermedad en los primeros dos a tres años y no encontró un aumento en el cáncer, y señaló la necesidad de una comparación directa de la azatioprina y el interferón beta , conclusiones contradictorias con respecto al cáncer y el potencial de riesgos a largo plazo. [29]
Una terapia ampliamente utilizada para la fibrosis pulmonar idiopática fue la azatioprina en combinación con prednisona y N - acetilcisteína . Un estudio de 2012 mostró que los resultados fueron peores con esta combinación que con placebo. [30]
Efectos adversos
Dos comprimidos orales genéricos de azatioprina, de 50 mg cada uno
Las náuseas y los vómitos son efectos adversos frecuentes, especialmente al comienzo del tratamiento. Estos casos se producen al tomar azatioprina después de las comidas o por administración intravenosa transitoria . Los efectos secundarios que probablemente sean reacciones de hipersensibilidad incluyen mareos, diarrea, fatiga y erupciones cutáneas . La pérdida de cabello se observa a menudo en pacientes trasplantados que reciben el fármaco, pero rara vez ocurre bajo otras indicaciones. Debido a que la azatioprina suprime la médula ósea , los pacientes pueden desarrollar anemia y ser más susceptibles a las infecciones ; se recomienda un control regular del hemograma durante el tratamiento. [14] [31] También puede producirse pancreatitis aguda , especialmente en pacientes con enfermedad de Crohn. [32] El tratamiento se interrumpe en hasta el 30% de los pacientes debido a estos efectos, pero el control terapéutico de los metabolitos biológicamente activos, es decir, los nucleótidos de tiopurina, puede ayudar a optimizar la eficacia y la seguridad. Clínicamente, la mayoría de los hospitales recurren a la cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) de intercambio iónico, pero el enfoque recientemente desarrollado de cromatografía basada en carbono grafítico poroso combinada con espectrometría de masas parece superior con respecto a la atención al paciente en este sentido. [33]
La enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) es responsable de varios pasos de activación y desactivación en el mecanismo de acción de la azatioprina. [35] El primer paso metabólico que experimenta la azatioprina en el cuerpo es la conversión a 6-mercaptopurina (6-MP; ver Farmacocinética), que es en sí misma un profármaco inmunosupresor . [36] [37] La enzima TPMT es responsable, en parte, de la metilación de 6-MP en el metabolito inactivo 6-metilmercaptopurina; esta metilación evita que 6-MP se convierta más en metabolitos activos y citotóxicos de nucleótidos de tioguanina (TGN). [36] [38] Ciertas variaciones genéticas dentro del gen TPMT pueden conducir a una actividad de la enzima TPMT disminuida o ausente, y los individuos que son homocigotos o heterocigotos para estos tipos de variaciones genéticas pueden tener mayores niveles de metabolitos de TGN y un mayor riesgo de supresión grave de la médula ósea ( mielosupresión ) cuando reciben azatioprina. [39] En muchas etnias, los polimorfismos de TPMT que resultan en una actividad de TPMT disminuida o ausente ocurren con una frecuencia de aproximadamente el 5%, lo que significa que alrededor del 0,25% de los pacientes son homocigotos para estas variantes. [39] [40] Sin embargo, un ensayo de la actividad de TPMT en glóbulos rojos o una prueba genética de TPMT puede identificar a los pacientes con actividad de TPMT reducida, lo que permite el ajuste de la dosis de azatioprina o evitar el fármaco por completo. [39] [41] La etiqueta del medicamento aprobada por la FDA para azatioprina recomienda realizar pruebas de actividad de TPMT para identificar a los pacientes con riesgo de mielotoxicidad . [42] De hecho, la prueba de la actividad de TPMT es uno de los pocos ejemplos de farmacogenética que se traduce en la atención clínica de rutina. [43] Se ha identificado que el SNP sin sentido en NUDT15 (por ejemplo, rs116855232, que induce R139C) es un factor causal de la leucopenia inducida por AZA a través de un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) en asiáticos orientales. [44]
Los riesgos que implica parecen estar relacionados tanto con la duración como con la dosis utilizada. Las personas que han sido tratadas previamente con un agente alquilante pueden tener un riesgo excesivo de cáncer si se las trata con azatioprina. Los estudios epidemiológicos de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer han proporcionado evidencia "suficiente" de carcinogenicidad de la azatioprina en humanos ( grupo 1 ), [47] aunque la metodología de estudios anteriores y los posibles mecanismos subyacentes son cuestionados. [48]
Las diversas enfermedades que requieren trasplante pueden por sí mismas aumentar los riesgos de linfoma no Hodgkin , carcinomas de células escamosas de la piel, carcinomas hepatobiliares y tumores mesenquimales a los que la azatioprina puede añadir riesgos adicionales. Quienes reciben azatioprina para la artritis reumatoide pueden tener un riesgo menor que quienes se someten a un trasplante. [34]
Se han notificado casos de linfoma hepatoesplénico de células T (un tipo raro de linfoma ) en pacientes tratados con azatioprina. La mayoría de los casos se dieron en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal . La mayoría de los casos se dieron en adolescentes y adultos jóvenes varones. [49] Presentaron una evolución muy agresiva de la enfermedad y, con una excepción, murieron a causa del linfoma. La FDA ha exigido cambios en el etiquetado para informar a los usuarios y médicos sobre el problema. [50]
Cánceres de piel
En los pacientes trasplantados, el cáncer de piel es de 50 a 250 veces más común que en la población general, y entre el 60 y el 90% de los pacientes se ven afectados 20 años después del trasplante. El uso de medicamentos inmunosupresores, incluida la azatioprina, en el trasplante de órganos se ha relacionado con mayores tasas de desarrollo de cáncer de piel. [51] La azatioprina provoca la acumulación de 6-tioguanina (6-TG) en el ADN de los pacientes, lo que podría desencadenar el cáncer cuando el paciente se expone posteriormente a la luz ultravioleta . Se descubrió que los pacientes que tomaban azatioprina eran anormalmente sensibles a la luz UVA. [52]
Sobredosis
Las dosis únicas elevadas suelen tolerarse bien; un paciente que tomó 7,5 g de azatioprina (150 comprimidos) de una sola vez no mostró síntomas relevantes aparte de vómitos, una ligera disminución del recuento de glóbulos blancos y cambios marginales en los parámetros de la función hepática. Los principales síntomas de una sobredosis a largo plazo son infecciones de origen desconocido, úlceras bucales y hemorragias espontáneas, todas ellas consecuencias de la supresión de la médula ósea. [31]
Interacciones
Otros análogos de purina, como el alopurinol , inhiben la xantina oxidasa , la enzima que descompone la azatioprina, aumentando así su toxicidad. [53] Sin embargo, se ha demostrado que dosis bajas de alopurinol mejoran de forma segura la eficacia de la azatioprina, especialmente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que no responden. [54] [55] [56] Esto todavía puede conducir a recuentos de linfocitos más bajos y tasas más altas de infección, por lo tanto, la combinación requiere un control cuidadoso. [57] [58]
La azatioprina disminuye los efectos del anticoagulante warfarina y de los relajantes musculares no despolarizantes , pero aumenta el efecto de los relajantes musculares despolarizantes . [31] También puede interferir con la niacina (vitamina B 3 ), lo que provoca al menos un caso de pelagra y aplasia medular fatal. [59]
Embarazo y lactancia
La azatioprina puede causar defectos de nacimiento. [60] [61] [62] Un estudio poblacional de 2003 en Dinamarca mostró que el uso de azatioprina y mercaptopurina relacionada resultó en una incidencia siete veces mayor de anomalías fetales, así como un aumento de 20 veces en abortos espontáneos . [63] También se han reportado defectos de nacimiento en un niño cuyo padre estaba tomando azatioprina. [64] Aunque no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos, cuando se administró a animales en dosis equivalentes a las dosis humanas, se observó teratogénesis. [65] Las pacientes trasplantadas que ya toman este medicamento no deben suspenderlo al quedar embarazadas. Esto contrasta con los medicamentos desarrollados más tarde tacrolimus y micofenolato, que están contraindicados durante el embarazo. [60]
Tradicionalmente, como ocurre con todos los fármacos citotóxicos , el fabricante aconseja no amamantar mientras se toma azatioprina, pero la "categoría de riesgo de lactancia" informada por Thomas Hale en su libro Medicamentos y leche materna enumera la azatioprina como "L3", denominada "moderadamente segura". [66]
La azatioprina se absorbe en el intestino en un 88% aproximadamente. La biodisponibilidad varía mucho entre pacientes individuales, entre un 30 y un 90%, porque el fármaco se inactiva parcialmente en el hígado. Las concentraciones plasmáticas más altas, contando no solo el fármaco en sí, sino también sus metabolitos, se alcanzan después de 1 a 2 horas, y la semivida plasmática promedio es de 26 a 80 minutos para la azatioprina y de 3 a 5 horas para el fármaco más sus metabolitos. Entre el 20 y el 30% se une a las proteínas plasmáticas mientras circula en el torrente sanguíneo. [12] [31] [69] [70]
La azatioprina es un profármaco , una sustancia que no es un fármaco activo en sí misma, pero que se activa en el organismo. Esto sucede en varios pasos; al principio, se convierte lenta y casi completamente en 6-mercaptopurina (6-MP) por escisión reductora del tioéter (– S –). Esto está mediado por el glutatión y compuestos similares en la pared intestinal, el hígado y los glóbulos rojos, sin la ayuda de enzimas. La 6-MP se metaboliza de forma análoga a las purinas naturales, dando lugar al tioguanosín trifosfato (TGTP) y al tiodesoxiguanosín trifosfato (TdGTP) a través del tioinosín monofosfato (TIMP) y varios intermediarios más. En una segunda vía, el átomo de azufre de la 6-MP y el TIMP se metila . Los productos finales del metabolismo de la azatioprina son el ácido tiourico (38%) y varias purinas metiladas e hidroxiladas , que se excretan a través de la orina. [40] [69] [70]
Mecanismo de acción
La azatioprina inhibe la síntesis de purinas , necesarias para producir ADN y ARN. Al inhibir la síntesis de purinas, se produce menos ADN y ARN para la síntesis de glóbulos blancos , lo que provoca inmunosupresión.
La azatioprina se convierte dentro de los tejidos en 6-MP, parte del cual se convierte, a su vez, en 6-tioguanina mediante la adición de un grupo amino. Tanto la 6-MP como la 6-tioguanina se conjugan con ribosa y luego se fosforilan para formar los nucleótidos ácido tioinosínico y ácido tioguanílico, respectivamente. [13] Estos nucleótidos se hacen pasar, respectivamente, por ácido inosínico y ácido guanílico ; el primero es el punto de partida para la biosíntesis de nucleótidos de purina, mientras que el segundo es uno de los componentes básicos del ADN y el ARN.
Los nucleótidos se incorporan al ADN recién sintetizado (pero no funcional), deteniendo la replicación .
Los nucleótidos actúan para inhibir la glutamina- fosforribosil pirofosfato amidotransferasa (GPAT), una de las enzimas involucradas en la biosíntesis de purina , uno de los primeros pasos en la síntesis de ADN y ARN. Logran la inhibición de GPAT a través de una forma de retroalimentación negativa llamada inhibición del producto . [71] Debido a que las células que se replican activamente (como las células cancerosas y las células T y B del sistema inmunológico ) son más activas en la síntesis de purina, produciendo nuevo ADN, estas células son las más afectadas. [72] [12]
Una parte de los nucleótidos se fosforila adicionalmente a las formas trifosfato. Estas se unen a la proteína de unión a GTP Rac1 , bloqueando la síntesis de la proteína Bcl-xL , enviando así a las células T activadas y a las células mononucleares a la apoptosis (muerte celular programada). Se observa un aumento de la apoptosis de las células mononucleares en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con azatioprina. [72]
Química
La azatioprina es una tiopurina unida a un segundo heterociclo (un derivado del imidazol ) a través de un tioéter . Es un sólido de color amarillo pálido con un sabor ligeramente amargo y un punto de fusión de 238–245 °C. Es prácticamente insoluble en agua y solo ligeramente soluble en disolventes lipofílicos como el cloroformo, el etanol y el éter dietílico. Se disuelve en soluciones acuosas alcalinas, donde se hidroliza a 6-mercaptopurina. [69]
La azatioprina se sintetiza a partir de 5-cloro-1-metil-4-nitro-1 H -imidazol y 6-mercaptopurina en dimetilsulfóxido . [73] La síntesis del primero comienza con una amida a partir de metilamina y oxalato de dietilo , que luego se cicla y se clora con pentacloruro de fósforo ; [74] el grupo nitro se introduce con ácido nítrico y sulfúrico .
Historia
La azatioprina fue sintetizada por George Herbert Hitchings y Gertrude Elion en 1957 (llamada BW 57-322) para producir 6-MP en una forma metabólicamente activa, pero enmascarada, y al principio se utilizó como fármaco de quimioterapia . [75] [76] [77]
Robert Schwartz investigó el efecto del 6-MP sobre la respuesta inmune en 1958 y descubrió que suprime profundamente la formación de anticuerpos cuando se administra a conejos junto con antígenos . [78] Siguiendo el trabajo realizado por Sir Peter Medawar y Gertrude Elion en el descubrimiento de la base inmunológica del rechazo de tejidos y órganos trasplantados, y las investigaciones de Schwartz sobre el 6-MP, Sir Roy Calne , el pionero británico en trasplantes, introdujo el 6-MP como un inmunosupresor experimental para trasplantes de riñón y corazón . [79] Cuando Calne le pidió a Elion compuestos relacionados para investigar, ella sugirió la azatioprina, que posteriormente Calne descubrió que era superior (tan efectiva y menos tóxica para la médula ósea). [75] [12]
En abril de 1962, con regímenes consistentes en azatioprina y prednisona, el trasplante de riñones a receptores no emparentados (alotrasplante) tuvo éxito por primera vez. [12] [80] Durante muchos años, este tipo de terapia dual con azatioprina y glucocorticoides fue el régimen antirrechazo estándar, hasta que la ciclosporina se introdujo en la práctica clínica (también por Calne) en 1978.
La ciclosporina ha reemplazado ahora parte del uso de azatioprina debido a un mayor tiempo de supervivencia, especialmente en trasplantes relacionados con el corazón. [81] [82] [83] Además, a pesar de ser considerablemente más caro, el micofenolato de mofetilo también se usa cada vez más en lugar de la azatioprina en el trasplante de órganos, ya que se asocia con una menor supresión de la médula ósea, menos infecciones oportunistas y una menor incidencia de rechazo agudo. [16] [84]
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Lectura adicional
Dean L (2012). "Terapia con azatioprina y genotipo TPMT". En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resúmenes de genética médica. Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID 28520349. Identificación de estantería: NBK100661.
