Un biofarmacéutico , también conocido como producto médico biológico , [1] o biológico , es cualquier producto farmacéutico fabricado, extraído o semisintetizado a partir de fuentes biológicas . A diferencia de los productos farmacéuticos totalmente sintetizados , incluyen vacunas , sangre completa , componentes sanguíneos, alérgenos , células somáticas , terapias génicas , tejidos , proteínas terapéuticas recombinantes y medicamentos vivos utilizados en terapia celular . Los productos biológicos pueden estar compuestos de azúcares , proteínas , ácidos nucleicos o combinaciones complejas de estas sustancias, o pueden ser células o tejidos vivos. Ellos (o sus precursores o componentes) se aíslan de fuentes vivas : humanas, animales, vegetales, fúngicas o microbianas. Se pueden utilizar tanto en medicina humana como animal. [2] [3]
La terminología que rodea a los productos biofarmacéuticos varía entre grupos y entidades, con diferentes términos que se refieren a diferentes subconjuntos de productos terapéuticos dentro de la categoría biofarmacéutica general. Algunas agencias reguladoras utilizan los términos medicamentos biológicos o producto biológico terapéutico para referirse específicamente a productos macromoleculares diseñados como medicamentos basados en proteínas y ácidos nucleicos , distinguiéndolos de productos como sangre, componentes sanguíneos o vacunas, que generalmente se extraen directamente de un fuente biológica. [4] [5] [6] La biofarmacia es una empresa farmacéutica que trabaja con productos biofarmacéuticos. La biofarmacología es la rama de la farmacología que estudia los productos biofarmacéuticos. Los medicamentos especializados , una clasificación reciente de productos farmacéuticos, son medicamentos de alto costo que a menudo son biológicos. [7] [8] [9] La Agencia Europea de Medicamentos utiliza el término medicamentos de terapia avanzada (ATMP) para medicamentos de uso humano que están "basados en genes, células o ingeniería de tejidos", [10] incluidos los medicamentos de terapia génica, medicamentos de terapia de células somáticas, medicamentos de ingeniería de tejidos y combinaciones de los mismos. [11] Dentro de los contextos de la EMA, el término terapias avanzadas se refiere específicamente a ATMP, aunque ese término es bastante inespecífico fuera de esos contextos.
Los productos biológicos celulares y de base genética, por ejemplo, suelen estar a la vanguardia de la biomedicina y la investigación biomédica y pueden usarse para tratar una variedad de afecciones médicas para las que no hay otros tratamientos disponibles. [12]
Aprovechando las aprobaciones de mercado y las ventas de productos biofarmacéuticos basados en virus recombinantes para medicina veterinaria y humana, se ha propuesto el uso de virus vegetales modificados para mejorar el rendimiento de los cultivos y promover la producción sostenible. [13]
En algunas jurisdicciones, los productos biológicos se regulan a través de vías diferentes a las de otros medicamentos y dispositivos médicos de moléculas pequeñas . [14]
Algunas de las formas más antiguas de productos biológicos se extraen de los cuerpos de animales, y especialmente de otros humanos. Los productos biológicos importantes incluyen: [ cita necesaria ]
Algunos productos biológicos que antes se extraían de animales, como la insulina, ahora se producen más comúnmente mediante ADN recombinante .
Los productos biológicos pueden referirse a una amplia gama de productos biológicos en medicina. Sin embargo, en la mayoría de los casos, el término se usa de manera más restrictiva para una clase de terapias (ya sea aprobadas o en desarrollo) que se producen mediante procesos biológicos que involucran tecnología de ADN recombinante . Estos medicamentos suelen ser de tres tipos:
Los productos biológicos como clase de medicamentos en este sentido más estricto han tenido un profundo impacto en muchos campos médicos, principalmente en reumatología y oncología , pero también en cardiología , dermatología , gastroenterología , neurología y otros. En la mayoría de estas disciplinas, los productos biológicos han añadido importantes opciones terapéuticas para tratar muchas enfermedades, incluidas algunas para las que no había terapias eficaces disponibles y otras para las que las terapias existentes eran inadecuadas. Sin embargo, la llegada de las terapias biológicas también ha planteado cuestiones regulatorias complejas (ver más abajo) y preocupaciones farmacoeconómicas importantes porque el costo de las terapias biológicas ha sido dramáticamente más alto que el de los medicamentos convencionales (farmacológicos). Este factor ha sido particularmente relevante ya que muchos medicamentos biológicos se utilizan para tratar enfermedades crónicas , como la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal, o para el tratamiento de cánceres que de otro modo serían intratables durante el resto de la vida. El coste del tratamiento con una terapia típica con anticuerpos monoclonales para indicaciones relativamente comunes suele oscilar entre 7.000 y 14.000 euros por paciente y año.
Los pacientes mayores que reciben terapia biológica para enfermedades como la artritis reumatoide , la artritis psoriásica o la espondilitis anquilosante tienen un mayor riesgo de sufrir infecciones potencialmente mortales, eventos cardiovasculares adversos y enfermedades malignas . [15]
La primera sustancia de este tipo aprobada para uso terapéutico fue la insulina "humana" biosintética producida mediante ADN recombinante . A veces denominado rHI, bajo el nombre comercial Humulin , fue desarrollado por Genentech , pero con licencia a Eli Lilly and Company , quienes lo fabricaron y comercializaron a partir de 1982.
Los principales tipos de productos biofarmacéuticos incluyen:
La inversión en investigación y desarrollo de nuevos medicamentos por parte de la industria biofarmacéutica ascendió a 65.200 millones de dólares en 2008. [16] Algunos ejemplos de productos biológicos elaborados con tecnología de ADN recombinante incluyen:
Muchas vacunas se cultivan en cultivos de tejidos.
La terapia génica viral implica manipular artificialmente un virus para incluir una pieza deseable de material genético.
Se han propuesto terapias genéticas virales que utilizan virus vegetales modificados para mejorar el rendimiento de los cultivos y promover la producción sostenible. [13]
Con la expiración de muchas patentes de productos biológicos de gran éxito entre 2012 y 2019, ha aumentado el interés en la producción de biosimilares, es decir, productos biológicos de seguimiento. [17] En comparación con las moléculas pequeñas que consisten en ingredientes activos químicamente idénticos , los productos biológicos son mucho más complejos y constan de una multitud de subespecies. Debido a su heterogeneidad y la alta sensibilidad del proceso, los biosimilares originales y posteriores exhibirán variabilidad en variantes específicas a lo largo del tiempo. La seguridad y el rendimiento clínico de los productos biofarmacéuticos originales y biosimilares deben seguir siendo equivalentes durante todo su ciclo de vida. [18] [19] Las variaciones del proceso se monitorean mediante herramientas analíticas modernas (p. ej., cromatografía líquida , inmunoensayos , espectrometría de masas , etc.) y describen un espacio de diseño único para cada producto biológico. [ cita necesaria ]
Los biosimilares requieren un marco regulatorio diferente al de los genéricos de molécula pequeña. La legislación del siglo XXI ha abordado esto reconociendo un terreno intermedio para las pruebas de biosimilares. La vía de presentación requiere más pruebas que para los genéricos de molécula pequeña, pero menos pruebas que para registrar terapias completamente nuevas. [20]
En 2003, la Agencia Europea de Medicamentos introdujo una vía adaptada para los biosimilares, denominada medicamentos biológicos similares . Esta vía se basa en una demostración exhaustiva de la comparabilidad del producto con un producto aprobado existente. [21] En los Estados Unidos, la Ley de Protección al Paciente y Atención Médica Asequible de 2010 creó una vía de aprobación abreviada para productos biológicos que hayan demostrado ser biosimilares o intercambiables con un producto biológico de referencia autorizado por la FDA. [20] [22] Los investigadores son optimistas en cuanto a que la introducción de biosimilares reducirá los gastos médicos para los pacientes y el sistema sanitario. [17]
Cuando se desarrolla un nuevo producto biofarmacéutico, la empresa normalmente solicitará una patente , que es una concesión de derechos exclusivos de fabricación. Este es el medio principal por el cual el desarrollador de fármacos puede recuperar el costo de inversión para el desarrollo del producto biofarmacéutico. Las leyes de patentes en Estados Unidos y Europa difieren algo en cuanto a los requisitos para una patente, y los requisitos europeos se perciben como más difíciles de satisfacer. El número total de patentes concedidas para productos biofarmacéuticos ha aumentado significativamente desde la década de 1970. En 1978, el total de patentes concedidas era 30. Esta cifra había aumentado a 15.600 en 1995, y en 2001 había 34.527 solicitudes de patente. [23] En 2012, Estados Unidos tuvo la mayor generación de propiedad intelectual (PI) dentro de la industria biofarmacéutica, generando el 37 por ciento del número total de patentes concedidas en todo el mundo; sin embargo, todavía existe un gran margen para el crecimiento y la innovación dentro de la industria. Las revisiones del actual sistema de propiedad intelectual para garantizar una mayor confiabilidad de las inversiones en I+D (investigación y desarrollo) son un tema destacado de debate también en Estados Unidos. [24] Los productos sanguíneos y otros productos biológicos de origen humano, como la leche materna, tienen mercados altamente regulados o de muy difícil acceso; por lo tanto, los clientes generalmente enfrentan una escasez de suministro de estos productos. Las instituciones que albergan estos productos biológicos, denominadas "bancos", a menudo no pueden distribuir sus productos a los clientes de manera efectiva. [25] Por el contrario, los bancos de células reproductivas están mucho más extendidos y disponibles debido a la facilidad con la que los espermatozoides y los óvulos se pueden utilizar para tratamientos de fertilidad. [26]
Se pueden producir productos biofarmacéuticos a partir de células microbianas (p. ej., E. coli recombinante o cultivos de levadura), líneas celulares de mamíferos (ver Cultivo celular ) y cultivos de células vegetales (ver Cultivo de tejidos vegetales ) y plantas de musgo en biorreactores de diversas configuraciones, incluidos fotobiorreactores. . [27] Temas importantes de preocupación son el costo de producción (son deseables productos de bajo volumen y alta pureza) y la contaminación microbiana (por bacterias , virus , micoplasmas ). Las plataformas de producción alternativas que se están probando incluyen plantas enteras ( productos farmacéuticos elaborados a partir de plantas ).
Un método potencialmente controvertido de producción de productos biofarmacéuticos involucra organismos transgénicos , particularmente plantas y animales que han sido modificados genéticamente para producir medicamentos. Esta producción es un riesgo significativo para su inversor debido a fallas de producción o al escrutinio de los organismos reguladores basado en riesgos percibidos y cuestiones éticas. Los cultivos biofarmacéuticos también representan un riesgo de contaminación cruzada con cultivos no modificados o cultivos modificados para fines no médicos.
Un enfoque potencial para esta tecnología es la creación de un mamífero transgénico que pueda producir el biofarmacéutico en su leche, sangre u orina. Una vez que se produce un animal, normalmente mediante el método de microinyección pronuclear , resulta eficaz utilizar la tecnología de clonación para crear descendencia adicional que porte el genoma modificado favorable. [28] El primer medicamento de este tipo fabricado a partir de leche de cabra genéticamente modificada fue ATryn , pero la Agencia Europea de Medicamentos bloqueó el permiso de comercialización en febrero de 2006. [29] Esta decisión fue revocada en junio de 2006 y la aprobación se dio en agosto de 2006. [30]
En la Unión Europea , un medicamento biológico [31] es una de las sustancias activas producidas o extraídas de un sistema biológico (vivo) y requiere, además de pruebas fisicoquímicas, pruebas biológicas para una caracterización completa. La caracterización de un medicamento biológico es una combinación del ensayo del principio activo y del medicamento final junto con el proceso de producción y su control. Por ejemplo:
En los Estados Unidos , los productos biológicos se autorizan a través de la solicitud de licencia de productos biológicos (BLA), luego se envían y regulan al Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (CBER) de la FDA, mientras que los medicamentos están regulados por el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos . La aprobación puede requerir varios años de ensayos clínicos , incluidos ensayos con voluntarios humanos. Incluso después de que se lance el medicamento, se seguirá monitoreando su rendimiento y riesgos de seguridad. El proceso de fabricación debe satisfacer las "Buenas prácticas de fabricación" de la FDA, que normalmente se fabrican en un ambiente de sala limpia con límites estrictos en la cantidad de partículas en el aire y otros contaminantes microbianos que pueden alterar la eficacia del medicamento. [32]
En Canadá , los productos biológicos (y radiofármacos) se revisan a través de la Dirección de Terapias Genéticas y Biológicas dentro de Health Canada . [33]
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