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Anfenona B

La anfenona B , o simplemente anfenona , también conocida como 3,3-bis( p -aminofenil)butan-2-ona , es un inhibidor de la biosíntesis de las hormonas esteroides y tiroideas que nunca se comercializó, pero se ha utilizado como herramienta en la investigación científica para estudiar los corticosteroides y las glándulas suprarrenales . [1] [2] Actúa como inhibidor competitivo de la 11β-hidroxilasa , 17α-hidroxilasa , 17,20-liasa , 21-hidroxilasa y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa , [1] [2] [3] así como de la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol , [4] [5] inhibiendo así la producción de hormonas esteroides, incluidos glucocorticoides , mineralocorticoides , andrógenos y estrógenos . [4] [6] Además, la anfenona B inhibe la producción de tiroxina mediante un mecanismo similar al tiouracilo , específicamente a través de la inhibición de la unión orgánica del yodo y la captación de yoduro por la glándula tiroides . [7] [5] [8] [9]

La anfenona B se sintetizó por primera vez en 1950 y es un derivado del difenilmetano que se derivó del insecticida 2,2-di( p -clorofenil)-1,1-dicloroetano (p,p'-DDD), [4] [10] que en 1949 se había descubierto que inducía selectivamente la atrofia suprarrenal . [1] [11] [12] A diferencia de la p,p'-DDD, que tiene efectos citotóxicos directos sobre las glándulas suprarrenales a través de un mecanismo desconocido, [1] la anfenona B no tiene efectos citotóxicos y, en cambio, causa hipertrofia de las glándulas suprarrenales y tiroideas debido a la respectiva inhibición de la biosíntesis de corticosteroides y tiroxina, la posterior pérdida de la retroalimentación negativa en los ejes hipotálamo-hipofisario-adrenal e hipotálamo-hipofisario-tiroideo , y la consiguiente hipersecreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y la hormona estimulante de la tiroides (TSH) de la glándula pituitaria . [1] [2] [4]

También se ha descubierto que la anfenona B produce efectos progestágenos similares a la progesterona , incluyendo hipertrofia uterina y desarrollo lobuloalveolar mamario . [1] [5] [13] [14] Estos efectos ocurrieron incluso en animales que habían sido ovariectomizados e hipofisectomizados , lo que sugiere que la anfenona B podría estar actuando directamente sobre los órganos diana. [1] [5] Sin embargo, se encontró que la adrenalectomía abolió los efectos similares a la progesterona de la anfenona B en el útero, mientras que los de la progesterona se mantuvieron en las mismas condiciones experimentales, lo que respalda la noción de que la anfenona B en realidad no estaba actuando directamente sobre el útero. [1] Por el contrario, se encontró que los efectos similares a la progesterona de la anfenona B en las glándulas mamarias persistían incluso en animales adrenalectomizados y ovariectomizados. [5]

La anfenona B se probó en humanos a mediados de la década de 1950 como un posible tratamiento para afecciones dependientes del cortisol , como el síndrome de Cushing y el carcinoma adrenocortical . [1] [15] En sujetos sanos y pacientes con carcinoma adrenocortical, se encontró que el fármaco era eficaz para disminuir los niveles circulantes de corticosteroides, incluidos cortisol, corticosterona y aldosterona , [15] así como para disminuir los niveles circulantes de andrógenos y estrógenos. [1] [6] Además, debido a la secreción reducida de aldosterona, causó una diuresis marcada y un aumento de la excreción urinaria de sodio . [2] [13] Desafortunadamente, la anfenona B también causó muchos efectos secundarios , algunos graves, incluyendo somnolencia , trastornos gastrointestinales como acidez de estómago , náuseas y vómitos , erupciones morbiliformes y pruriginosas , metahemoglobinemia y hepatotoxicidad incluyendo deterioro de la función hepática y hepatomegalia , [7] y estas toxicidades, así como la diversidad de sus efectos en varios órganos (por ejemplo, también posee actividad antitiroidea e incluso anestésica ), impidieron su uso terapéutico. [2] [4] [11] [15] [13]

Posteriormente, se desarrollaron análogos de la anfenona B con toxicidad reducida y especificidad mejorada. [2] [4] [11] Uno de los más potentes de estos fue la metirapona (2-metil-1,2-di(piridin-3-il)propan-1-ona), [11] un inhibidor selectivo de la 11β-hidroxilasa, [2] [6] que fue seleccionado para el desarrollo clínico y finalmente fue aprobado y comercializado en 1958 como agente diagnóstico para el síndrome de Cushing. [1] [4] [16] Otro fue el mitotano (o,p'-DDD, o 1,1-(diclorodifenil)-2,2-dicloroetano), un inhibidor de la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol y en menor medida de otras enzimas esteroidogénicas , [17] [18] que además tiene efectos citotóxicos selectivos y directos sobre las glándulas suprarrenales de manera similar a la p,p'-DDD, y se introdujo en 1960 para el tratamiento del carcinoma adrenocortical. [4] La aminoglutetimida (3-(4-aminofenil)-3-etilpiperidina-2,6-diona), que se introdujo originalmente como anticonvulsivo en 1960, está estrechamente relacionada estructuralmente con la anfenona B, [4] [19] y después de su introducción, se descubrió que causaba insuficiencia suprarrenal en pacientes debido a la inhibición de la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol y la supresión de la producción de corticosteroides. [20] [21] [22] Posteriormente, el fármaco se reutilizó para su uso en el tratamiento del cáncer de mama metastásico y el síndrome de Cushing. [20] [22]

Originalmente se pensaba que la anfenona B era 1,2-bis( p -aminofenil)-2-metilpropan-1-ona, pero en 1957 se descubrió que la síntesis de anfenona B estaba acompañada por un reordenamiento molecular inesperado y que el fármaco era en realidad 3,3-bis-( p -aminofenil)butan-2-ona. [2] [13] Por ello, las primeras publicaciones sobre la anfenona B, y algunas publicaciones posteriores, [5] hacen referencia al fármaco por la estructura incorrecta. [2]

Véase también

Referencias

  1. ^ abcdefghijk Tullner WW (2 de diciembre de 2012). "Inhibidores no hormonales de la biosíntesis de esteroides adrenocorticales". En Martini L (ed.). Bioquímica, farmacología y terapéutica de los esteroides hormonales: Actas del primer congreso internacional sobre esteroides hormonales . Elsevier. págs. 383, 387, 394, 399, 402. ISBN 978-0-323-14465-0.
  2. ^ abcdefghi Whitehouse MW (2 de diciembre de 2012). "Fármacos, hormonas y otros factores que influyen en el metabolismo de esteroides y esteroles". En Paoletti R (ed.). Lipid Pharmacology . Elsevier Science. págs. 217–219. ISBN 978-0-323-15511-3.
  3. ^ Hiroshi I, Bun-Ichi T (abril de 1970). "Estudios sobre reacciones enzimáticas relacionadas con la biosíntesis de esteroides: II. Distribución submicrosomal de las enzimas relacionadas con la producción de andrógenos a partir de pregnenolona y del citocromo P-450 en la glándula testicular de la rata". Journal of Steroid Biochemistry . 1 (2): 83–6. doi :10.1016/0022-4731(70)90003-8.
  4. ^ abcdefghi Bentley PJ (1980). "Hormonas esteroides: Introducción". Farmacología endocrina: bases fisiológicas y aplicaciones terapéuticas . Archivo CUP. págs. 143, 162–163. ISBN 978-0-521-22673-8.
  5. ^ abcdef Costoff A (2 de diciembre de 2012). "Adrenocorticotropos". Ultraestructura de la adenohipófisis de la rata: correlación con la función . Elsevier Science. págs. 82–86. ISBN 978-0-323-15957-9.
  6. ^ abc Dorfman RI (2 de diciembre de 2012). "Inhibidores de las acciones de los esteroides y biosíntesis de colesterol y esteroides". En Hochster R (ed.). Inhibidores metabólicos V1: un tratado completo . Elsevier. págs. 578–. ISBN 978-0-323-14338-7.
  7. ^ ab "Pie de ATLETA". British Medical Journal . 1 (5021): 755–756. Marzo de 1957. doi :10.1136/bmj.1.5021.754. PMC 1974747 . PMID  13404297. 
  8. ^ Jawetz E, Gunnison JB (1952). "Aspectos cuantitativos del sinergismo y antagonismo de los antibióticos". The American Journal of Medicine . 13 (1): 95. doi :10.1016/0002-9343(52)90099-5. ISSN  0002-9343. [...] concentración en la glándula se observó después de la administración de anfenona "B". Se encontró que las concentraciones de yodo radiactivo eran aproximadamente el 10 por ciento de los valores de control. Experimentos in vivo e in vitro posteriores han demostrado que esto probablemente se debe a un tipo de tiouracilo [...]
  9. ^ Sarne D (27 de septiembre de 2016). "Efectos del medio ambiente, los productos químicos y los fármacos en la función tiroidea". En De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, et al. (eds.). Endotext [Internet] . South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc. PMID  25905415.
  10. ^ Thomas JA, Keenan EJ (6 de diciembre de 2012). "Efectos de los fármacos en el sistema endocrino". Principios de farmacología endocrina . Springer Science & Business Media. pp. 280–. ISBN 978-1-4684-5036-1.
  11. ^ abcd Heller H, Ginsburg M (1 de enero de 1961). "Fármacos diuréticos: inhibidores de la secreción de aldosterona". Progreso en química medicinal . Vol. 1. Butterworth-Heinemann. págs. 173–. doi :10.1016/S0079-6468(08)70389-8. ISBN 978-0-08-086249-1. Número de identificación personal  13713109.
  12. ^ Gold EM, Ganong WF (22 de octubre de 2013). "Efectos de los fármacos en los procesos neuroendocrinos". En Martini L, Ganong WG (eds.). Neuroendocrinology . Elsevier. pp. 383–. ISBN 978-1-4832-7505-5.
  13. ^ abcd Beyer KH, Baer JE (1960). "Diuréticos más nuevos". Fortschritte der Arzneimittelforschung/Progreso en la investigación de medicamentos/Progrès des recherches pharmaceutiques . Basilea: Birkhäuser. págs. 9–69. ISBN 978-3-0348-7038-2.
  14. ^ Deane HW (27 de noviembre de 2013). "La anatomía, la química y la fisiología del tejido adrenocortical, inhibidores de la función adrenocortical". Las hormonas adrenocorticales: su origen · Química, fisiología y farmacología . Springer Science & Business Media. pp. 136–. doi :10.1007/978-3-642-88385-9_1. ISBN 978-3-642-88385-9.
  15. ^ abc Neher R, Kahnt FW (22 de octubre de 2013). "Modificadores de la función adrenocortical". En Brodie BB, Gillette JR (eds.). Fármacos y enzimas: Actas de la Segunda Reunión Farmacológica Internacional . Elsevier. págs. 215–. ISBN 978-1-4832-2351-3.
  16. ^ Kannan CR (6 de diciembre de 2012). "Síndrome de Cushing". La glándula suprarrenal . Springer Science & Business Media. pp. 161–. ISBN 978-1-4613-1001-3.
  17. ^ Cavagnini F, Giraldi FP (18 de mayo de 2010). "Causas suprarrenales de hipercortisolismo". En Jameson JL, De Groot LJ (eds.). Endocrinología - Libro electrónico: Adultos y niños . Elsevier Health Sciences. págs. 1888–. ISBN 978-1-4557-1126-0.
  18. ^ Tzanela M, Vassiliadi DA, Tsagarakis S (24 de marzo de 2014). "Masas suprarrenales coincidentes y cáncer suprarrenal". En Harris PE, Bouloux PM (eds.). Endocrinología en la práctica clínica, segunda edición . CRC Press. págs. 216–. ISBN 978-1-84184-951-5.
  19. ^ Langer P, Greer MA (1977). Sustancias antitiroideas y bociógenos naturales. S. Karger. ISBN 978-3-8055-2659-3.
  20. ^ ab Jackson IM (6 de diciembre de 2012). "Aminoglutetimida (Orimeten): el presente y el futuro". En Harrap KR, Davis W, Calvert AH (eds.). Quimioterapia contra el cáncer y desarrollo selectivo de fármacos: actas de la reunión del décimo aniversario del Comité coordinador de investigaciones sobre tumores humanos, Brighton, Inglaterra, 24-28 de octubre de 1983. Springer Science & Business Media. págs. 481–. ISBN 978-1-4613-3837-6.
  21. ^ Selye H (22 de octubre de 2013). "Factores estresantes y agentes condicionantes". Estrés en la salud y la enfermedad . Elsevier Science. pp. 57–. ISBN 978-1-4831-9221-5.
  22. ^ ab Zak F (6 de diciembre de 2012). "Hiperplasia lipídica, corteza suprarrenal, rata". En Jones TC, Mohr U, Hunt RD (eds.). Sistema endocrino . Springer Science & Business Media. págs. 83–. ISBN 978-3-642-96720-7.