El ftalato de bis(2-etilhexilo) ( ftalato de di-2-etilhexilo , ftalato de dietilhexilo , ftalato de diisooctilo , DEHP ; incorrectamente - ftalato de dioctilo , DIOP ) es un compuesto orgánico con la fórmula C 6 H 4 (CO 2 C 8 H 17 ) 2 . El DEHP es el miembro más común de la clase de los ftalatos , que se utilizan como plastificantes . Es el diéster del ácido ftálico y el 2-etilhexanol de cadena ramificada . Este líquido viscoso incoloro es soluble en aceite, pero no en agua.
El ftalato de di(2-etilhexilo) se produce comercialmente mediante la reacción del exceso de 2-etilhexanol con anhídrido ftálico en presencia de un catalizador ácido como el ácido sulfúrico o el ácido para -toluenosulfónico . Se produjo por primera vez en cantidades comerciales en Japón alrededor de 1933 y en los Estados Unidos en 1939. [7]
El DEHP tiene dos estereocentros, [8] ubicados en los átomos de carbono que llevan los grupos etilo. Como resultado, tiene tres estereoisómeros distintos, [8] que consisten en una forma ( R , R ), una forma ( S , S ) ( diastereómeros ) y una forma meso ( R , S ). Como la mayor parte del 2-etilhexanol se produce como una mezcla racémica , el DEHP producido comercialmente también es racémico y consiste en una mezcla estadística 1:1:2 de estereoisómeros.
.jpg/1280px-Laying_sewer_hi_res_(2).jpg)
Debido a sus adecuadas propiedades y su bajo costo, el DEHP se usa ampliamente como plastificante en la fabricación de artículos de PVC . [9] Los plásticos pueden contener entre un 1% y un 40% de DEHP. También se utiliza como fluido hidráulico y como fluido dieléctrico en condensadores . El DEHP también se utiliza como disolvente en barras luminosas .
Se producen y utilizan aproximadamente tres millones de toneladas anualmente en todo el mundo. [9]
Los fabricantes de artículos de PVC flexible pueden elegir entre varios plastificantes alternativos que ofrecen propiedades técnicas similares a las del DEHP. Estas alternativas incluyen otros ftalatos como el ftalato de diisononilo (DINP), el ftalato de di-2-propil heptil (DPHP), el ftalato de diisodecilo (DIDP) y no ftalatos como el éster diisononílico del ácido 1,2-ciclohexanodicarboxílico (DINCH), el dioctilo tereftalato (DOTP) y ésteres de citrato . [10]
El DEHP es un componente de muchos artículos del hogar, incluidos manteles, baldosas, cortinas de baño, mangueras de jardín, ropa impermeable, muñecas, juguetes, zapatos, tubos médicos, tapizados de muebles y revestimientos de piscinas. [11] El DEHP es un contaminante del aire interior de hogares y escuelas. Las exposiciones comunes provienen del uso de DEHP como portador de fragancias en cosméticos , productos de cuidado personal , detergentes para ropa , colonias, velas aromáticas y ambientadores . [12] La exposición más común al DEHP se produce a través de los alimentos con un consumo promedio de 0,25 miligramos por día. [13] También puede filtrarse en un líquido que entre en contacto con el plástico; se extrae más rápido en disolventes no polares (por ejemplo, aceites y grasas en alimentos envasados en PVC ). Los alimentos grasos envasados en plásticos que contienen DEHP tienen más probabilidades de tener concentraciones más altas, como los productos lácteos, el pescado o el marisco y los aceites. [11] Por lo tanto, la FDA de EE. UU. permite el uso de envases que contienen DEHP solo para alimentos que contienen principalmente agua.
El DEHP puede filtrarse al agua potable a partir de vertidos de fábricas de caucho y productos químicos; El límite de la EPA de EE. UU. para el DEHP en el agua potable es de 6 ppb . [13] También se encuentra comúnmente en el agua embotellada, pero a diferencia del agua del grifo, la EPA no regula los niveles en el agua embotellada. [12] Los niveles de DEHP en algunas muestras europeas de leche se encontraron 2000 veces más altos que los límites de agua potable segura de la EPA (12,000 ppb). Los niveles de DEHP en algunos quesos y cremas europeos eran incluso más altos, hasta 200.000 ppb, en 1994. [14] Además, los trabajadores de las fábricas que utilizan DEHP en la producción experimentan una mayor exposición. [11] El límite de exposición ocupacional de la agencia estadounidense OSHA es de 5 mg/m 3 de aire. [15]
El DEHP es el plastificante de ftalato más común en dispositivos médicos como tubos y bolsas intravenosos, catéteres intravenosos , sondas nasogástricas, bolsas y tubos de diálisis , bolsas de sangre y tubos de transfusión y tubos de aire. El DEHP hace que estos plásticos sean más suaves y flexibles y se introdujo por primera vez en la década de 1940 en las bolsas de sangre. Por esta razón, se ha expresado preocupación por los lixiviados de DEHP transportados al paciente, especialmente para aquellos que requieren infusiones extensas o aquellos que tienen el mayor riesgo de sufrir anomalías en el desarrollo, por ejemplo, recién nacidos en entornos de cuidados intensivos , hemofílicos , pacientes con diálisis renal , recién nacidos. , bebés prematuros, lactantes y mujeres embarazadas. Según el Comité Científico de Riesgos para la Salud y el Medio Ambiente (SCHER) de la Comisión Europea, la exposición al DEHP puede exceder la ingesta diaria tolerable en algunos grupos de población específicos, es decir, personas expuestas a través de procedimientos médicos como la diálisis renal. [16] La Academia Estadounidense de Pediatría ha abogado por no utilizar dispositivos médicos que puedan filtrar DEHP a los pacientes y, en su lugar, recurrir a alternativas sin DEHP. [17] En julio de 2002, la FDA de EE. UU. emitió una Notificación de Salud Pública sobre el DEHP, declarando en parte: "Recomendamos considerar tales alternativas cuando estos procedimientos de alto riesgo se realicen en recién nacidos masculinos, mujeres embarazadas que llevan fetos masculinos, y varones peripuberales", señalando que las alternativas eran buscar soluciones de exposición sin DEHP; [18] mencionan una base de datos de alternativas. [19] El documental de CBC The Disappearing Male planteó preocupaciones sobre el desarrollo sexual en el desarrollo fetal masculino, el aborto espontáneo y como causa de recuentos de espermatozoides dramáticamente más bajos en los hombres. [20] Un artículo de revisión de 2010 en el Journal of Transfusion Medicine mostró un consenso de que los beneficios de los tratamientos que salvan vidas con estos dispositivos superan con creces los riesgos de que el DEHP se filtre de estos dispositivos. Aunque se necesita más investigación para desarrollar alternativas al DEHP que brinden los mismos beneficios de ser suaves y flexibles que se requieren para la mayoría de los procedimientos médicos, si un procedimiento requiere uno de estos dispositivos y si el paciente tiene un alto riesgo de sufrir DEHP, entonces Se debe considerar una alternativa al DEHP si es médicamente segura. [21]
El DEHP se hidroliza a ftalato de monoetilhexilo (MEHP) y posteriormente a sales de ftalato . El alcohol liberado es susceptible de oxidación a aldehído y ácido carboxílico. [9]
La toxicidad aguda del DEHP es baja en modelos animales: 30 g/kg en ratas (oral) y 24 g/kg en conejos (dérmica). [9] En cambio, las preocupaciones se centran en su potencial como disruptor endocrino .
Se cree que el DEHP, junto con otros ftalatos , causa alteraciones endocrinas en los hombres, a través de su acción como antagonista de andrógenos , [22] y puede tener efectos duraderos sobre la función reproductiva, tanto en exposiciones infantiles como adultas. Se ha demostrado que la exposición prenatal a los ftalatos está asociada con niveles más bajos de función reproductiva en los varones adolescentes. [23] En otro estudio, las concentraciones de DEHP en el aire en una planta de pellets de PVC se asociaron significativamente con una reducción en la motilidad de los espermatozoides y la integridad del ADN de la cromatina . [24] Además, los autores observaron que las estimaciones de ingesta diaria de DEHP eran comparables a las de la población general, lo que indica que un "alto porcentaje de hombres están expuestos a niveles de DEHP que pueden afectar la motilidad del esperma y la integridad del ADN de la cromatina". Las afirmaciones han recibido el apoyo de un estudio [25] que utilizó perros como "especie centinela para aproximarse a la exposición humana a una selección de mezclas químicas presentes en el medio ambiente". Los autores analizaron la concentración de DEHP y otras sustancias químicas comunes, como los PCB, en los testículos de perros de cinco regiones diferentes del mundo. Los resultados mostraron que las diferencias regionales en la concentración de las sustancias químicas se reflejan en los testículos de los perros y que patologías como la atrofia de los túbulos y las células germinales eran más frecuentes en los testículos de los perros de regiones con concentraciones más altas.
Numerosos estudios sobre DEHP han demostrado cambios en la función y el desarrollo sexual en ratones y ratas. Se ha demostrado que la exposición al DEHP durante el embarazo altera el crecimiento y desarrollo de la placenta en ratones, lo que resulta en tasas más altas de bajo peso al nacer, nacimientos prematuros y pérdida fetal. [26] En un estudio separado, la exposición de ratones neonatos al DEHP durante la lactancia causó hipertrofia de las glándulas suprarrenales y niveles más altos de ansiedad durante la pubertad. [27] En otro estudio, la administración puberal de dosis más altas de DEHP retrasó la pubertad en ratas, redujo la producción de testosterona e inhibió el desarrollo dependiente de andrógenos; dosis bajas no mostraron ningún efecto. [28]
Cuando se ingiere DEHP, las lipasas intestinales lo convierten en MEHP, que luego se absorbe. Se sospecha que MEHP tiene un efecto obesogénico. Los estudios en roedores y en humanos han demostrado que el DEHP es un posible alterador de la función tiroidea, que desempeña un papel clave en el equilibrio energético y el metabolismo. La exposición al DEHP se ha asociado con niveles más bajos de tiroxina en plasma y una menor absorción de yodo en las células foliculares de la tiroides . Estudios anteriores han demostrado que cambios leves en los niveles de tiroxina pueden tener efectos dramáticos sobre el gasto energético en reposo, similar al de los pacientes con hipotiroidismo , que se ha demostrado que causa un aumento de peso en esas poblaciones de estudio. [29]
Incluso con dosis relativamente bajas de DEHP, la reactividad cardiovascular se vio significativamente afectada en ratones. [30] Se ha demostrado que una dosis clínicamente relevante y la duración de la exposición al DEHP tienen un impacto significativo en el comportamiento de las células cardíacas en cultivo. Esto incluye un efecto de desacoplamiento que conduce a ritmos irregulares in vitro . Las células no tratadas tenían una velocidad de conducción rápida, junto con frentes de onda de activación homogéneos y latidos sincronizados. Las células tratadas con DEHP exhibieron frentes de onda fracturados con velocidades de propagación lentas. Esto se observa junto con una disminución significativa en la cantidad de expresión e inestabilidad de las proteínas conexinas de unión gap , específicamente conexina-43 , en cardiomiocitos tratados con DEHP. [31]
La disminución en la expresión e inestabilidad de la conexina-43 puede deberse a la regulación negativa de los genes de tubulina y cinesina , y a la alteración de la estructura de los microtúbulos , causada por el DEHP; todos los cuales son responsables del transporte de productos proteicos. Además, el DEHP provocó una regulación negativa de varios factores de crecimiento, como el angiotensinógeno , el factor de crecimiento transformante beta , el factor de crecimiento endotelial vascular C y A y el endotelial-1. La regulación negativa de estos factores de crecimiento inducida por DEHP también puede contribuir a la expresión reducida y la inestabilidad de la conexina-43. [32]
También se ha demostrado, in vitro utilizando células del músculo cardíaco, que el DEHP provoca la activación del gen PPAR-alfa, que es un regulador clave en el metabolismo de los lípidos y la proliferación de peroxisomas ; ambos pueden estar involucrados en la aterosclerosis y la hiperlipidemia , que son precursores de enfermedades cardiovasculares. [33]
Una vez metabolizada en MEHP, se ha demostrado que la molécula alarga la duración del potencial de acción y ralentiza la velocidad de conducción epicárdica en corazones de roedores perfundidos con Langendorff. [34]
Los estudios en ratones han demostrado otros efectos adversos para la salud debido a la exposición al DEHP. La ingestión de DEHP al 0,01% provocó daños en la barrera hematotesticular y provocó la inducción de orquitis autoinmune experimental. [35] También existe una correlación entre los niveles plasmáticos de DEHP en mujeres y la endometriosis. [36]
El DEHP también es un posible agente causante de cáncer en humanos, aunque los estudios en humanos aún no son concluyentes debido a la exposición de múltiples elementos y la investigación limitada. Los estudios in vitro y en roedores indican que el DEHP está involucrado en muchos eventos moleculares, incluido el aumento de la proliferación celular, la disminución de la apoptosis , el daño oxidativo y la expansión clonal selectiva de las células iniciadas; todo lo cual tiene lugar en múltiples sitios del cuerpo humano. [37]
En octubre de 2009, la Fundación de Consumidores de Taiwán (CFCT) publicó resultados de pruebas [38] que encontraron que 5 de los 12 zapatos muestreados contenían más del 0,1% de contenido de plastificantes de ftalato, incluido DEHP, que excede el estándar de seguridad de juguetes del gobierno (CNS 4797). . CFCT recomienda que los usuarios primero usen calcetines para evitar el contacto directo con la piel.
En mayo de 2011, se informó en Taiwán sobre el uso ilegal del plastificante DEHP en agentes enturbiantes para uso en alimentos y bebidas . [39] Una inspección de los productos descubrió inicialmente la presencia de plastificantes. A medida que se probaron más productos, los inspectores encontraron más fabricantes que utilizaban DEHP y DINP. [40] El Departamento de Salud confirmó que se habían exportado alimentos y bebidas contaminados a otros países y regiones, lo que revela la prevalencia generalizada de plastificantes tóxicos.
Las preocupaciones sobre las sustancias químicas ingeridas por los niños al masticar juguetes de plástico llevaron a la Comisión Europea a ordenar una prohibición temporal de los ftalatos en 1999, cuya decisión se basa en una opinión del Comité Científico sobre Toxicidad, Ecotoxicidad y Medio Ambiente (CSTEE) de la Comisión. Se presentó una propuesta para hacer permanente la prohibición. Hasta 2004, la UE prohibió el uso de DEHP junto con otros ftalatos ( DBP , BBP , DINP , DIDP y DNOP) en juguetes para niños pequeños. [41] En 2005, el Consejo y el Parlamento se comprometieron a proponer una prohibición de tres tipos de ftalatos ( DINP , DIDP y DNOP ) "en juguetes y artículos de puericultura que los niños puedan llevarse a la boca". Por lo tanto, la directiva afectará a más productos de los previstos inicialmente. [42] En 2008, seis sustancias se consideraron extremadamente preocupantes ( SVHC ) y se agregaron a la Lista de Candidatas, entre ellas el almizcle xileno , MDA, HBCDD , DEHP, BBP y DBP . En 2011, esas seis sustancias se incluyeron para autorización en el anexo XIV de REACH mediante el Reglamento (UE) n.º 143/2011. [43] Según el reglamento, los ftalatos, incluidos DEHP, BBP y DBP, estarán prohibidos a partir de febrero de 2015. [44]
En 2012, la ministra danesa de Medio Ambiente, Ida Auken, anunció la prohibición del DEHP, DBP, DIBP y BBP, colocando a Dinamarca por delante de la Unión Europea, que ya ha iniciado un proceso de eliminación gradual de los ftalatos. [45] Sin embargo, se pospuso dos años y entraría en vigor en 2015 y no en diciembre de 2013, que era el plan inicial. La razón es que los cuatro ftalatos son mucho más comunes de lo esperado y que los productores no pueden eliminarlos tan rápido como solicitó el Ministerio de Medio Ambiente. [46]
En 2012, Francia se convirtió en el primer país de la UE en prohibir el uso de DEHP en las salas de pediatría, neonatología y maternidad de los hospitales. [47]
El DEHP ahora ha sido clasificado como reprotoxina de Categoría 1B, [48] y ahora figura en el Anexo XIV de la legislación REACH de la Unión Europea . El DEHP ha sido eliminado progresivamente en Europa según REACH [49] y sólo puede utilizarse en casos específicos si se ha concedido una autorización. Las autorizaciones las concede la Comisión Europea, previa obtención del dictamen del Comité de Evaluación de Riesgos (RAC) y del Comité de Análisis Socioeconómico (SEAC) de la Agencia Europea de Sustancias Químicas (ECHA).
El DEHP está clasificado como una "sustancia química que el Estado de California reconoce como causante de cáncer y defectos de nacimiento u otros daños reproductivos" (en este caso, ambos ) según los términos de la Proposición 65 . [50]