También fue candidato por el Partido Americano/Nativista, o Know Nothing para las elecciones presidenciales de 1856.
[6] Fillmore y el secretario de Estado, Daniel Webster enviaron al comodoro Matthew C. Perry para abrir Japón a las relaciones con el mundo exterior y aunque Perry no llegó a Japón hasta después del final del mandato de Fillmore, fue él quien ordenó la expedición de Perry.
Esto parecía probable: con la incorporación de cada vez más estados a la Unión (en muchos casos en los territorios arrebatados a México) -tales como Florida y Texas con población esclava e Iowa, Wisconsin y California sin ella- el sur se veía cada vez más confinado territorialmente, lo que podía romper el equilibrio matemático entre estados esclavistas y libres en el Senado, con la inevitable consecuencia que esto acarrearía: la abolición de la esclavitud.
Esta nueva ley establecía que todo negro capturado sería considerado un esclavo fugitivo si un blanco lo reclamaba como suyo.
Finalmente, el Compromiso había salido adelante, y aunque logró desbloquear momentáneamente la situación y relajar tensiones durante un par de años más, no pudo disipar el temor a la secesión del sur ni a un enfrentamiento violento entre esclavistas y abolicionistas.
En este contexto, Carolina del Sur llegó a amenazar con la secesión por su rechazo del Compromiso, como ya hiciera en 1832 durante la "crisis de la anulación" acerca de los aranceles proteccionistas que el norte reclamaba y el sur rechazaba.
[9] Unos meses antes, un histórico político sureño, el surcarolinés John C. Calhoun, había leído pocas semanas antes de morir una escueta y lúgubre advertencia personal: «El sur no podrá permanecer mucho tiempo más en la Unión con honor».
Los whigs norteños encontraban intolerable el respaldo de su partido al Compromiso, y especialmente a la muy polémica Ley de esclavos fugitivos que tanta indignación había despertado en el norte.
[11] Al acercarse las elecciones presidenciales de 1852, Fillmore había estado indeciso durante mucho tiempo sobre si correr durante un período completo como Presidente o no, pero era impopular entre los Whigs norteños por haber firmado y hecho cumplir la ley de esclavos fugitivos por lo que el general Winfield Scott le ganó la nominación.
Estando allí le comunicaron que el partido Know Nothing lo había nominado para la presidencia con vistas a las elecciones de 1856.
Su candidatura obtuvo entre 873 000 y 874 000 votos -la cifra varía de unas fuentes a otras-.
El expresidente pasó allí sus últimos años, retirado de toda actividad política.
En las elecciones de 1860, Fillmore apoyó al candidato John C. Bell y se convirtió en un constante crítico del Presidente Abraham Lincoln.