El candidato republicano, John C. Frémont (el primer candidato que el recién fundado Partido Republicano presentaba a unas elecciones presidenciales), condenó la Ley de Kansas-Nebraska, y una campaña en contra de la de la expansión de la esclavitud, mientras que el demócrata James Buchanan, advirtió que los republicanos eran extremistas cuya victoria llevaría a una Guerra Civil.
El expresidente Millard Fillmore se presentó como candidato para el Partido Americano (fundado en 1844), comúnmente conocido como "Know Nothing".
El actual presidente, Franklin Pierce, fue derrotado en su esfuerzo por ser reelegido candidato demócrata (el lema oficial del partido en ese año era "Cualquiera menos Pierce"), y seleccionaron a James Buchanan de Pensilvania, lo que fue en parte gracias al hecho de que la Ley de Kansas-Nebraska dividió a los demócratas.
El "Know Nothing" nominó al expresidente Millard Fillmore de Nueva York, que compitió contra Daniel Pratt.
Sin embargo, los republicanos ganarían las próximas elecciones en 1860, estallando la Guerra de Secesión poco después.