La síntesis total de taxol de Wender en química orgánica describe una síntesis total de taxol (una de seis hasta la fecha) realizada por el grupo de Paul Wender en la Universidad de Stanford publicada en 1997. [1] [2] Esta síntesis tiene mucho en común con la síntesis total de taxol de Holton , ya que es una síntesis lineal que comienza a partir de un compuesto natural con una construcción de anillos en el orden A, B, C, D. El esfuerzo de Wender es aproximadamente 10 pasos más corto.
Las materias primas para la preparación de Taxol por esta vía incluyen verbenona , bromuro de prenil , bromuro de alilo , ácido propiólico , reactivo de Gilman y sal de Eschenmoser .
La síntesis del taxol comenzó a partir del terpeno verbenona 1 en el Esquema 1 , que es el producto de oxidación del α-pineno natural y forma el anillo A. La construcción del anillo B comenzó con la abstracción del protón del grupo metilo colgante por terc - butóxido de potasio (se forma el anión conjugado) seguido del desplazamiento nucleofílico del átomo de bromo en el bromuro de prenilo 2 para formar el dieno 3. La ozonólisis del grupo prenilo (más rico en electrones que el doble enlace interno) formó el aldehído 4 , que, después de la isomerización o fotorreordenamiento a la crisantena 5 , reaccionó con la sal de litio (a través de LDA ) del éster etílico del ácido propiólico 6 en una adición nucleofílica al alcohol 7. Este compuesto no se aisló, sino que se atrapó in situ con cloruro de trimetilsililo al éter sililo 9 . En el siguiente paso, el reactivo de Gilman 8 es un reactivo de metilación en adición conjugada nucleofílica a través del grupo alquino al grupo cetona , que formó el alcohol 10. El grupo protector de éter sililo se eliminó por reacción con ácido acético al alcohol 11 , que luego se oxidó a la cetona 12 con RuCl 2 (PPh 3 ) 3 y NMO como catalizador de sacrificio . El grupo aciloína en 13 fue introducido por KHMDS y oxaziridina de Davis (ver la síntesis total de Holton Taxol para otro uso de este sistema) y su grupo hidroxilo junto con el grupo éster se redujeron por hidruro de litio y aluminio a tetrol 14. Finalmente, el grupo alcohol primario se protegió como un éter terc -butildimetilsilílico por el cloruro de sililo correspondiente e imidazol en triol 15 .
En la segunda parte ( Esquema 2 ) los procedimientos todavía se limitan a los anillos A y B. Se añadieron más grupos protectores al triol 15 ya que la reacción con PPTS y 2-metoxipropeno da el acetónido 16. En este punto, el doble enlace en el anillo A se epoxidó con m -CPBA y carbonato de sodio al epóxido 17 y una fragmentación de Grob (también presente en el esfuerzo de Holton) iniciada por DABCO abrió el sistema de anillo AB en el alcohol 18 , que no se aisló sino que se protegió como un éter sililo TIPS 19 con triflato de triisopropilsililo y 2,6-lutidina . La posición C1 fue luego oxidada por el éster de fosfito , P(OEt) 3 y la base fuerte KO t -Bu , y oxígeno al alcohol 20 (la estereoquímica controlada por el anillo AB en forma de cuenco con hidroxilación desde la dirección convexa sin obstáculos), el grupo de alcohol primario fue desprotegido con cloruro de amonio en metanol al diol 21 y dos reducciones primero con NaBH 4 al triol 22 y luego gas hidrógeno y el catalizador de Crabtree dan el triol 23 . Estas posiciones fueron protegidas por cloruro de trimetilsililo y piridina a 24 y luego trifosgeno a 25 para facilitar la oxidación del grupo de alcohol primario al aldehído 26 por PCC .
La siguiente parte construyó el anillo C a partir del aldehído 26 , que se extendió por un átomo de carbono hasta el homólogo 27 en una reacción de Wittig con metoximetilentrifenilfosfina ( Esquema 3 ). El grupo acetónido se eliminó con ácido clorhídrico diluido y yoduro de sodio en dioxano y un grupo hidroxilo en el diol resultante 28 se protegió como el éter trietilsilílico (TES) 29 con el cloruro de sililo y piridina correspondientes , lo que permitió la oxidación del grupo hidroxilo restante a la cetona 30 con el peryodinano de Dess-Martin . La reacción con la sal de Eschenmoser colocó un grupo metileno (C20 en la estructura del Taxol) en la posición alfa del aldehído en 31 y la siguiente reacción introdujo (los aún faltantes) C6 y C7 como reactivo de Grignard del bromuro de alilo en una adición nucleofílica ayudada por cloruro de zinc (II) , que bloqueó el ataque de Grignard al grupo carbonato, al alcohol 32. El alcohol recién formado se protegió como el éter BOM 33 con BOMCl y N,N-diisopropiletilamina . Después de la eliminación del grupo protector TES con fluoruro de amonio , el grupo carbonato en 34 se convirtió en un grupo hidroxibenzoato por acción del fenillitio y el alcohol secundario en acetato 35 por reacción in situ con anhídrido acético y DMAP . En el siguiente paso, el grupo aciloína intercambió sus posiciones mediante la reacción con triazabiciclodeceno (otras bases de amina fallan) formando 36 y en los pasos finales, el cierre del anillo C se logró mediante ozonólisis en el grupo alilo a 37 y la reacción aldólica con 4-pirrolidinopiridina a 38 .
La parte final se ocupó de la construcción del anillo de oxetano D comenzando con la protección del grupo alcohol en 38 ( Esquema 4 ). como un alcohol TROC 39 con cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y piridina . El grupo OBOM fue reemplazado por un grupo bromo en tres pasos: desprotección a 40 con ácido clorhídrico y yoduro de sodio , mesilación a 41 con cloruro de mesilo , DMAP y piridina y sustitución nucleofílica con inversión de configuración con bromuro de litio a bromuro 42 . Debido a que la oxidación del grupo alqueno al diol 43 con tetróxido de osmio fue acompañada por la migración no deseada del grupo benzoato , este paso se completó con imidazol como 44 . Se requirieron dos contramedidas adicionales: la reprotección del diol como éster carbonato 45 con trifosgeno y la eliminación del grupo benzoato (KCN) al alcohol 46 en preparación del cierre real del anillo al oxetano 47 con N,N-diisopropiletilamina . En los pasos finales, el alcohol terciario se aciló en 48 , el grupo TIPS se eliminó en 49 y el grupo benzoato se reintrodujo en 50 .
La adición de la cola de la lactama Ojima 51 no se reveló en detalle, pero finalmente el taxol 52 se formó en varios pasos similares a los otros esfuerzos.