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Investigación en esclerosis múltiple

La investigación sobre la esclerosis múltiple puede encontrar nuevas vías para interactuar con la enfermedad, mejorar la función, reducir los ataques o limitar la progresión de la enfermedad subyacente. Muchos tratamientos que ya se encuentran en ensayos clínicos implican medicamentos que se utilizan en otras enfermedades o medicamentos que no han sido diseñados específicamente para la esclerosis múltiple . También hay ensayos que implican la combinación de medicamentos que ya se utilizan para la esclerosis múltiple. Por último, también hay muchas investigaciones básicas que intentan comprender mejor la enfermedad y que en el futuro pueden ayudar a encontrar nuevos tratamientos.

Las direcciones de investigación sobre los tratamientos de la EM incluyen investigaciones sobre la patogénesis y heterogeneidad de la EM; la investigación de nuevos tratamientos más efectivos, convenientes o tolerables para la EM RR ; la creación de terapias para los subtipos progresivos; estrategias de neuroprotección; y la búsqueda de tratamientos sintomáticos efectivos. [1]

Variantes separadas

Varias variantes anteriores de la EM se han separado recientemente de la EM después del descubrimiento de un autoanticuerpo específico, especialmente autoanticuerpos contra las proteínas AQP4, MOG y Neurofascin. [2]

Las variantes de EM reconocidas previamente, como la EM óptico-espinal , ahora se clasifican como un fenotipo del espectro anti-AQP4 , y algunos casos tumefactivos de EM como encefalomielitis asociada a anti-MOG . Algunos investigadores creen que también podría existir una superposición entre los casos de encefalitis anti-receptor NMDA y la neuromielitis óptica o la encefalomielitis diseminada aguda . [3]

Las siguientes variantes anteriores de EM ahora se consideran independientes de la EM:

Tratos

Los avances de las últimas décadas han llevado a la reciente aprobación de varios fármacos orales. En marzo de 2019, por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó los comprimidos de cladribina (Mavenclad) para tratar las formas recurrentes de esclerosis múltiple (EM) en adultos, incluida la enfermedad recurrente-remitente y la enfermedad progresiva secundaria activa. [29] Se espera que estos fármacos ganen popularidad y frecuencia de uso a expensas de las terapias existentes anteriormente. [30]

Todavía se están investigando otros fármacos orales, el ejemplo más notable es el laquinimod , que se anunció en agosto de 2012 como el foco de un tercer ensayo de fase III después de resultados mixtos en los anteriores. [31] [32] Los primeros ensayos de la hormona sexual femenina estriol , dirigidos en parte por Rhonda Voskuhl , han generado interés en la reducción de los síntomas en mujeres con EMRR. [33] [34] [35] De manera similar, varios otros estudios tienen como objetivo mejorar la eficacia y la facilidad de uso de terapias ya existentes mediante el uso de preparaciones novedosas. [36]

Tal es el caso de la versión PEGilada del interferón-β-1a, que tiene una vida más larga que el interferón normal y por lo tanto se está estudiando si se administra en dosis menos frecuentes tiene una eficacia similar al producto existente. [37] [38] El peginterferón beta-1a fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en agosto de 2014. [39]

Los datos preliminares han sugerido que el micofenolato de mofetilo , un medicamento inmunosupresor antirrechazo , podría tener beneficios en personas con esclerosis múltiple. Sin embargo, una revisión sistemática encontró que la evidencia limitada disponible era insuficiente para determinar los efectos del micofenolato de mofetilo como terapia complementaria para el interferón beta-1a en personas con EM RR. [40]

Los anticuerpos monoclonales, que son fármacos biológicos de la misma familia que el natalizumab, también han suscitado un gran interés y han suscitado investigaciones. El alemtuzumab , el daclizumab y los anticuerpos monoclonales CD20 como el rituximab , el ocrelizumab y el ofatumumab han demostrado algún beneficio y se encuentran en estudio como posibles tratamientos para la EM. [41] [42] Sin embargo, su uso también ha ido acompañado de la aparición de efectos adversos potencialmente peligrosos, sobre todo infecciones oportunistas. [30] En relación con estas investigaciones está el reciente desarrollo de una prueba contra los anticuerpos del virus JC que podría ayudar a predecir qué pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva al tomar natalizumab. [30] Aunque es probable que los anticuerpos monoclonales tengan algún papel en el tratamiento de la enfermedad en el futuro, se cree que será pequeño debido a los riesgos asociados a ellos. [30] [43]

Otra estrategia de investigación es evaluar la eficacia combinada de dos o más fármacos. [44] La razón principal para la politerapia en la EM es que los tratamientos involucrados se dirigen a diferentes mecanismos de la enfermedad y, por lo tanto, su uso no es necesariamente exclusivo. [44] Además, también son posibles las sinergias , en las que un fármaco potencia el efecto de otro. Sin embargo, también pueden aparecer inconvenientes importantes, como la antagonización de los mecanismos de acción o la potenciación de efectos secundarios deletéreos. [44] Si bien se han realizado varios ensayos clínicos de terapia combinada, ninguno ha demostrado efectos lo suficientemente positivos como para merecer la consideración como un tratamiento viable para la EM. [44]

En cuanto a los tratamientos neuroprotectores y regenerativos, como la terapia con células madre , si bien su investigación se considera de gran importancia en este momento, son solo una promesa de futuros enfoques terapéuticos. [45] Asimismo, no existen tratamientos efectivos para las variantes progresivas de la enfermedad. Muchos de los medicamentos más nuevos, así como los que se encuentran en desarrollo, probablemente se evaluarán como terapias para la EMPP o la EMSP, y su mayor efectividad en comparación con los medicamentos existentes anteriormente puede eventualmente conducir a un resultado positivo en estos grupos de pacientes. [30]

Medicamentos modificadores de la enfermedad

Los fármacos modificadores de la enfermedad representan posibles intervenciones capaces de modificar el curso natural de la enfermedad en lugar de centrarse en los síntomas o en la recuperación de las recaídas. [46] Se están realizando más de una docena de ensayos clínicos que prueban terapias potenciales y se están ideando y probando nuevos tratamientos adicionales en modelos animales.

Los nuevos fármacos deben pasar varios ensayos clínicos para ser aprobados por las agencias reguladoras. La fase III es normalmente la última fase de prueba y cuando los resultados son los esperados se envía una solicitud de aprobación formal al regulador. Los programas de fase III consisten en estudios en grupos grandes de pacientes (300 a 3.000 o más) y tienen como objetivo ser la evaluación definitiva de cuán efectivo y seguro será un fármaco de prueba. Es la última etapa del desarrollo de un fármaco y es seguida por una presentación a las agencias reguladoras apropiadas (por ejemplo, la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) para la Unión Europea , la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para los Estados Unidos, la Administración de Productos Terapéuticos (TGA) para Australia, etc.) para obtener la aprobación para su comercialización. El tratamiento en los estudios de fase III de EM suele ser de dos años por paciente.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Actualmente hay varios ensayos de fase III en curso, y también hay algunos medicamentos que están esperando aprobación después de terminar los suyos. Los siguientes medicamentos, al menos, también están en fase III (para una lista completa, consulte la sección sobre fármacos para la esclerosis múltiple ):

Variantes progresivas secundarias

Las variantes de inicio recurrente (RO), incluso cuando se vuelven progresivas, han demostrado ser más fáciles de tratar que las variantes de inicio progresivo. Aunque son difíciles de tratar, la progresiva secundaria y la progresiva recurrente son más fáciles de tratar que la EMPP. Solo la mitoxantrona ha sido aprobada para ellas, pero no hay nada para la EMPP. En este momento, se están investigando varias terapias:

Tratamiento de las variantes progresivas primarias

La mayoría de las variantes de inicio progresivo no tienen ningún tratamiento modificador de la enfermedad aprobado en la actualidad. Se han publicado algunos tratamientos posibles, como pulsos de metilprednisolona [55] o riluzol [56] , y se informó de cierta reducción de la espasticidad en un estudio piloto italiano sobre naltrexona en dosis bajas [57], pero aún no hay nada concluyente.

Actualmente, los buenos resultados obtenidos con el anticuerpo monoclonal ocrelizumab en la EM progresiva primaria (EMPP) [58] han puesto el foco en la reducción de las células B que se dirigen a las proteínas CD20 [59].

Una estatina , la simvastatina (Zocor), ha mostrado buenos resultados en variantes progresivas [60]. También masitinib e ibudilast , principalmente dirigidos a la EMSP, han reclutado pacientes con EMPP en sus ensayos clínicos con buenos resultados.

En cuanto a la investigación etiológica , se ha descrito una variante genética especial denominada esclerosis múltiple de progresión rápida [61] , debida a una mutación en el interior del gen NR1H3 , una mutación de arginina a glutamina en la posición p.Arg415Gln, en una zona que codifica la proteína LXRA .

Variante remitente recurrente altamente activa

La enfermedad recurrente-remitente altamente activa, a veces denominada enfermedad recurrente-remitente de empeoramiento rápido, es una forma clínica considerada distinta de la EMRR estándar durante los ensayos clínicos, y que normalmente no responde a la medicación estándar.

A partir de 2011, el fingolimod ha sido aprobado como la primera terapia modificadora de la enfermedad para esta evolución clínica. [62] La ciclofosfamida se utiliza actualmente fuera de indicación para la EM de empeoramiento rápido (EMRR). [63]

Esclerosis múltiple pediátrica

Los pacientes pediátricos constituyen una población de pacientes con EM particularmente interesante, ya que el inicio clínico de la enfermedad es probablemente muy cercano al biológico. Por lo tanto, esta población ofrece la posibilidad de estudiar la patogénesis de la EM más cerca de su raíz. Se observaron lesiones de materia gris en el cerebelo de casi todos (93,3%) los adolescentes con EM pediátrica y superaron significativamente a las de materia blanca, lo que sugiere que la corteza cerebelosa es un objetivo principal de la patología relacionada con la EM en los adolescentes. [64]

Un problema anterior con los pacientes pediátricos es que algunas variantes de la enfermedad anti-MOG se consideraban EM antes de 2016. Por lo tanto, las publicaciones anteriores a esta fecha deben considerarse con cautela. Actualmente, el único tratamiento aprobado para la EM pediátrica es el fingolimod. [65]

Medicina personalizada

La medicina personalizada se refiere a la posibilidad esperada de clasificar a los pacientes como buenos o malos respondedores antes de comenzar una terapia. Dados los efectos secundarios de todos los medicamentos para la EM, este es actualmente un campo de investigación activo. [66]

Biomarcadores

Principal: Biomarcadores de la esclerosis múltiple

Se están investigando varios biomarcadores para el diagnóstico, la evolución de la enfermedad y la respuesta a la medicación (actual o prevista). Si bien la mayoría de ellos todavía están en fase de investigación, hay algunos que ya están bien establecidos:

Imágenes

Aunque la resonancia magnética se utiliza normalmente para diagnóstico y seguimiento, tiene limitaciones. Se están estudiando nuevas tecnologías de resonancia magnética , como las secuencias de pulsos y el posprocesamiento.

Algunas de las características de la EM, como la activación de la microglía , son invisibles a la resonancia magnética. Por ello, en los estudios actuales se prefiere la tomografía por emisión de positrones (PET). [69]

Los pacientes con esclerosis múltiple (EM) se someten rutinariamente a controles de resonancia magnética con contraste en serie. Dadas las preocupaciones con respecto a la deposición tisular de agentes de contraste a base de gadolinio (GBCAs) [70] y la evidencia de que el realce de las lesiones solo se observa en pacientes con nueva actividad de la enfermedad en imágenes sin contraste, ahora se están realizando investigaciones para comprender e implementar qué agentes de contraste intravenosos se reservarían para pacientes con evidencia de nueva actividad de la enfermedad en imágenes sin contraste. [71] [72]

Medidas clínicas de evolución

La principal medida de la evolución de los síntomas, especialmente importante como criterio de valoración en los ensayos clínicos sobre EM, es la escala EDSS (Extended Disability Status Score). Sin embargo, esta y otras medidas utilizadas en los estudios clínicos distan mucho de ser perfectas y adolecen de falta de sensibilidad o de una validación inadecuada. [73] En este sentido, se están llevando a cabo investigaciones para mejorar la escala EDSS y otras medidas, como la escala compuesta funcional de la esclerosis múltiple. Esto es importante, ya que la mayor eficacia de los medicamentos existentes obliga a que las medidas funcionales en los ensayos clínicos sean muy sensibles para poder medir adecuadamente los cambios en la enfermedad. [73]

Actualmente coexisten dos criterios principales:

Se han publicado varios criterios NEDA. NEDA-3 significa que la EDSS se mantiene constante, la RMN no muestra actividad y no han aparecido recaídas. NEDA-4 significa NEDA-3 plus que la atrofia cerebral no ha aumentado. Algunos autores hablan de un NEDA-3+ que es un NEDA-3 plus sin lesiones corticales. [74]

Redefinición de los cursos clínicos

En la EM, normalmente el curso clínico se denomina "tipo", mientras que los tipos radiológicos y patológicos se denominan "variantes".

Clasificación de Lublin

En 1996, el Comité Asesor de Ensayos Clínicos en Esclerosis Múltiple (ACCTMS) de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple (NMSS) de Estados Unidos estandarizó cuatro cursos clínicos para la EM (remitente-recidivante, secundaria progresiva, progresiva-recidivante y primaria progresiva). Más tarde, estos se consideraron subtipos de la enfermedad y esto se conoce como la clasificación de Lublin. [75] [76]

Algunos informes afirman que esos "tipos" fueron inventados artificialmente para clasificar la EMRR como una enfermedad separada. De esta manera, el número de pacientes en este grupo fue lo suficientemente bajo como para que la FDA aprobara el interferón en virtud de la Ley de Medicamentos Huérfanos. [77]

Las revisiones posteriores de este informe eliminaron el curso progresivo-recidivante y agregaron CIS. [78] Sin embargo, las agencias reguladoras a menudo se refieren a subtipos no oficiales en sus recomendaciones, como "EMSP activa" [79] , "altamente activa" [80] o "rápidamente progresiva".

Estos tipos han demostrado ser inespecíficos. En la época en que la NMO se consideraba un tipo de EM (EM óptico-espinal), los cuatro tipos clínicos se basaban en un uso generalizado, pero no pudieron proporcionar ninguna pista sobre todas las diferencias importantes. [ cita requerida ]

Actualmente se acepta que los “tipos” no son excluyentes. El curso estándar de la enfermedad presenta tres estadios clínicos diferentes: un estadio preclínico o prodrómico, también denominado RIS (síndrome radiológicamente aislado), un estadio recidivante y, por último, un estadio progresivo. [81]

Cursos clínicos atípicos

En 1996, el Comité Asesor sobre Ensayos Clínicos en Esclerosis Múltiple (ACCTMS) de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple (NMSS) de Estados Unidos estandarizó cuatro cursos clínicos para la EM (remitente-recidivante, progresiva secundaria, progresiva-recidivante y progresiva primaria). [77]

Algunos informes afirman que esos "tipos" se inventaron artificialmente para intentar clasificar la EM RR como una enfermedad separada, de modo que el número de pacientes fuera lo suficientemente bajo como para que la FDA aprobara el interferón en virtud de la Ley de Medicamentos Huérfanos. [77] Las revisiones de 2013 y 2017 eliminaron el curso progresivo-recidivante e introdujeron el CIS como una variedad/curso/estado de la EM, estabilizando la clasificación actual (CIS, EM RR, EM SP y EM PP). Sin embargo, estos tipos no son suficientes para predecir las respuestas a los medicamentos y varias agencias reguladoras utilizan tipos adicionales en sus recomendaciones, como EM altamente activa, EM maligna, EM agresiva o EM de progresión rápida. [82]

Investigación sobre patogénesis

La investigación sobre la patogenia se centra en explicar la causa fundamental de la aparición y progresión de la EM, y en explicar su comportamiento heterogéneo. [1] Hay varias líneas de investigación abiertas en cuanto a la causa de la EM, que van desde la desregulación metabólica hasta la infección.

En cuanto a la posibilidad de una causa viral, existen informes de anticuerpos monoclonales contra células B infectadas por el virus de Epstein-Barr . [83] Estos informes se han complementado recientemente con interacciones notificadas entre el virus de Epstein-Barr (VEB) y los retrovirus endógenos humanos (HERV), y experimentos in vitro que muestran cómo los HERV pueden activar la microglia a un estado activo que produce desmielinización. Un estudio longitudinal mostró que el riesgo de EM aumentó 32 veces después de la infección con VEB, lo que sugiere que el VEB es una causa primaria de EM, [84] [85] [86] aunque solo una proporción muy pequeña de las personas infectadas con VEB desarrollarán EM más adelante.

La investigación patológica intenta obtener correlaciones para los biomarcadores observables. Se han delimitado varias áreas de estudio importantes, como las áreas de sustancia blanca de apariencia normal, que son la fuente de las lesiones y que, mediante técnicas especiales de resonancia magnética como la espectroscopia por resonancia magnética, se ha descubierto que tienen una composición molecular similar. [87]

También algunos agentes externos pueden modificar el curso de la enfermedad. Se sabe que fumar modifica (para empeorar) el curso de la enfermedad, y recientemente se ha observado este efecto mediante resonancia magnética. [88] Una explicación de este efecto podría arrojar algo de luz sobre la patogenia.

Causas geográficas

Se están realizando investigaciones exhaustivas sobre la esclerosis múltiple para determinar qué partes del mundo tienen tasas más altas de EM en comparación con otras regiones. Los investigadores han estudiado las estadísticas de mortalidad por EM en varias latitudes de la Tierra y el patrón muestra que las tasas de mortalidad por EM son más bajas en las regiones ecuatoriales, que incluyen los países de Etiopía y Jamaica. Aumenta hacia el norte y el sur, lo que muestra que la tasa más alta de EM se encuentra en una latitud de alrededor de 60 grados, que son los países de las Islas Orcadas, las Islas Shetland y Oslo, Noruega. El siguiente paso para los investigadores sería considerar qué factores son diferentes en las latitudes de 60 grados y las regiones ecuatoriales y continuar acotando sus teorías sobre la causa exacta de la EM. [89]

Heterogeneidad

Otro campo de investigación importante en la EM es su heterogeneidad. También hay algunos informes que consideran que varias entidades patológicas se confunden en la misma entidad clínica "esclerosis múltiple". Por ejemplo, la neuromielitis óptica , considerada anteriormente un tipo de EM, se separó en 2006 con el descubrimiento de AQP4-IgG, y actualmente se ha separado una segunda variante, la encefalomielitis asociada a antiMOG y una tercera se ha separado como enfermedad anti-neurofascina .

Esta investigación no está cerrada y algunas otras afecciones podrían separarse de la EM tras el descubrimiento de patógenos específicos. [90]

Históricamente, la EM ha sido una entidad clínicamente definida que incluye varias presentaciones atípicas. Se han encontrado algunos autoanticuerpos en casos atípicos de EM, lo que ha dado origen a familias de enfermedades independientes y ha restringido el concepto anterior más amplio de EM.

La investigación sobre la heterogeneidad de la EM intenta distinguir todas las enfermedades patogénicamente no relacionadas que actualmente se incluyen en el espectro. Es una investigación en curso y la lista de enfermedades separadas podría crecer en el futuro.

En primer lugar, se encontraron autoanticuerpos anti-AQP4 en la neuromielitis óptica (NMO), que anteriormente se consideraba una variante de la EM. Después de eso, se aceptó todo un espectro de enfermedades llamadas enfermedades del espectro de la NMO (NMOSD) o enfermedades anti-AQP4. [91]

Más tarde, se descubrió que algunos casos de EM presentaban autoanticuerpos anti-MOG , principalmente superpuestos con la variante de Marburgo . Se descubrió que los autoanticuerpos anti-MOG también estaban presentes en ADEM, y ahora se está considerando un segundo espectro de enfermedades separadas. En este momento, se nombra de manera inconsistente entre diferentes autores, pero normalmente es algo similar a las enfermedades desmielinizantes anti-MOG . [91]

Por último, se acepta un tercer tipo de autoanticuerpos. Se trata de varios autoanticuerpos antineurofascina que dañan los nódulos de Ranvier de las neuronas. Estos anticuerpos están más relacionados con la desmielinización nerviosa periférica, pero también se encontraron en la EM progresiva progresiva crónica y en la desmielinización central y periférica combinada (CCPD, que se considera otra presentación atípica de EM). [14]

Se están estudiando otros autoantígenos, como la GDP-L-fucosa sintasa , que se ha descrito en un subconjunto de pacientes con EM. [92] [93] Actualmente se desconoce si es patógena o un efecto secundario de la enfermedad.

Otro ejemplo podría ser un nuevo tipo de esclerosis múltiple sin desmielinización de la sustancia blanca que afecta al 12% de los pacientes y podría comportarse de forma diferente al resto de pacientes. [94] Posteriormente se confirmó su existencia (2018) [95]

Además de todos estos autoanticuerpos encontrados, se han descrito cuatro patrones diferentes de desmielinización en la EM, lo que abre la puerta a considerar la EM como una enfermedad heterogénea . [96]

Virus

El virus de Epstein-Barr ha sido objeto de una intensa investigación. Se ha informado de una reactividad cruzada entre GlialCam y EBNA1 en el 25 % de los casos de EM [97]

Los retrovirus endógenos humanos (HERV) se han descrito en pacientes con EM desde hace varios años. De hecho, una de las familias, el retrovirus endógeno humano-W , se descubrió por primera vez al estudiar a pacientes con EM.

Investigaciones recientes de 2019 apuntan a uno de los virus HERV-W (pHEV-W), y en concreto a una de las proteínas de la cápside viral, que se ha descubierto que activa la microglía in vitro. La microglía activada produce a su vez desmielinización. [98] Algunas interacciones entre el virus de Epstein-Barr y los HERV podrían ser el desencadenante de las reacciones de la microglía en la EM. [99] En apoyo de este estudio, un anticuerpo monoclonal contra la cápside viral ( Temelimab ) ha mostrado buenos resultados en ensayos en fase IIb. [100]

Genética

Los avances en las técnicas de análisis genético han permitido comprender mejor la genética de la EM. Sin embargo, es difícil predecir cómo estos descubrimientos futuros afectarán la práctica clínica o la investigación de nuevos medicamentos y tratamientos. [30]

Un ejemplo de un estudio que pronto se terminará es el Wellcome Trust Case Control Consortium , un estudio de colaboración que incluye 120.000 muestras genéticas, de las cuales 8000 son de individuos con EM. [101] Este estudio presumiblemente puede identificar todas las variantes genéticas comunes involucradas en la EM. [101] Estudios futuros probablemente involucrarán la secuenciación completa del genoma de muestras grandes , o el estudio de variantes genéticas estructurales como inserciones , deleciones o polimorfismos . [101]

Los factores genéticos son la causa principal de la progresión más rápida y la frecuencia de la enfermedad. Aunque la genética está vinculada a la esclerosis múltiple, la mayor parte de la percepción primaria de la relación no ha sido completamente caracterizada ya que no se ha dispuesto de un tamaño de muestra lo suficientemente grande para la investigación necesaria. [102] Algunas mutaciones genéticas se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar EM, como STK11-SNP. [103] La desmielinización crónica puede hacer que los axones sean notablemente vulnerables a lesiones y destrucciones repetidas y crecientes. [104]

Variantes progresivas

La atrofia cortical y la desmielinización a lo largo de la superficie subpial aparecen en forma temprana en el curso de la enfermedad, pero se aceleran en la etapa progresiva. Aparecen infiltrados inflamatorios en las meninges, en algunos casos con folículos de células B. El realce leptomeníngeo en la resonancia magnética es común en pacientes con formas progresivas de EM y muestra una relación con las lesiones corticales subpiales y la atrofia cortical. [105]

Referencias

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