Las cicatrices que dan nombre a la enfermedad son producidas por las células astrocíticas que intentan curar lesiones antiguas. [3] Estas cicatrices gliales son los restos de lesiones inflamatorias desmielinizantes previas ( encefalomielitis diseminada ) que son producidas por uno o más procesos subyacentes desconocidos que son característicos de la EM.
Aparte de las lesiones diseminadas que definen la enfermedad, la sustancia blanca del sistema nervioso central normalmente muestra otros tipos de daño. Al menos cinco características están presentes en los tejidos del sistema nervioso central de los pacientes con EM: inflamación más allá de las lesiones clásicas de la sustancia blanca (NAWM, NAGM), producción intratecal de Ig con bandas oligoclonales , un entorno que favorece la persistencia de las células inmunitarias, agregados similares a folículos en las meninges (células B infectadas principalmente con EBV [4] ) y una alteración de la barrera hematoencefálica incluso fuera de las lesiones activas. [5]
Las lesiones corticales subpiales confluentes son el hallazgo más específico de la EM, y están presentes exclusivamente en pacientes con EM. [6] Aunque esta característica solo se puede detectar durante una autopsia [7], existen algunos marcadores subrogados en estudio [8] . El daño en la EM también consiste en áreas con daño oculto (sustancias blanca y gris de apariencia normal) y dos tipos de lesiones corticales: pérdida neuronal y lesiones desmielinizantes corticales. La pérdida neuronal es el resultado de la degeneración neuronal de las lesiones ubicadas en las áreas de sustancia blanca y las lesiones desmielinizantes corticales están relacionadas con la inflamación meníngea . [9] [10]
Se sabe que las cicatrices en la sustancia blanca aparecen por la confluencia de otras más pequeñas [11]
En la actualidad, el término “esclerosis múltiple” es ambiguo y se refiere no sólo a la presencia de cicatrices, sino también a la enfermedad subyacente desconocida que produce dichas cicatrices. Además del diagnóstico clínico, el término “esclerosis múltiple” se utiliza también para referirse a los cursos clínicos relacionados. Por lo tanto, cuando se hace referencia a la presencia de cicatrices es mejor utilizar el término equivalente gliosis fibrilar astrocítica . [9]
Lesiones compatibles con EM
Desmielinización por EM. El tejido coloreado con Klüver-Barrera muestra una clara decoloración en la zona de la lesión (Escala original 1:100)Desmielinización por EM. El tejido coloreado con CD68 muestra varios macrófagos en la zona de la lesión. Escala original 1:100
Se puede utilizar una combinación de tinciones histológicas y/o inmunohistoquímicas para visualizar lesiones características de la EM post mortem y diagnosticar "lesiones desmielinizantes inflamatorias post mortem compatibles con EM": [12]
Tinciones de mielina ( azul rápido de Luxol /ácido peryódico de Schiff, azul rápido de Luxol/hematoxilina/eosina o inmunohistoquímica para proteínas de mielina)
Marcadores específicos de macrófagos (inmunohistoquímica para KiM1P o CD68 )
Tinciones para los diferentes subtipos de linfocitos (inmunohistoquímica para CD3, CD4, CD8, CD20 y/o CD138)
Estos marcadores son específicos de los diferentes procesos que impulsan la formación de placas: inflamación, degradación de la mielina, astrogliosis, lesión de oligodendrocitos, neurodegeneración, pérdida axonal y remielinización. Las lesiones de EM evolucionan de manera diferente durante las fases tempranas y crónicas de la enfermedad, y dentro de cada fase, aparecen diferentes tipos de actividad.
El sistema de clasificación de las lesiones se actualizó en 2017. Este sistema clasifica las lesiones de EM como activas, mixtas activas/inactivas o inactivas según la presencia y distribución de macrófagos/microglia. Ubica las lesiones de expansión lenta dentro del subtipo mixto y proporciona una descripción de los diferentes tipos de lesiones y las técnicas de tinción requeridas. [13]
Para considerar algunas lesiones como un caso de EM, incluso en la autopsia, deben estar diseminadas en el tiempo y el espacio. La diseminación en el tiempo se puede demostrar por el estadio de evolución de la lesión. Si solo hay una lesión presente, podría tratarse de un caso de esclerosis solitaria .
La EM se define habitualmente como la presencia de lesiones diseminadas en el espacio y el tiempo sin otra explicación. Por ello, dada la inespecificidad de las lesiones, se han encontrado varias patologías subyacentes a la EM, que ahora se consideran enfermedades independientes. [14] Existen al menos tres tipos de lesiones que históricamente se consideraban dentro del espectro de la EM y que ahora se consideran entidades independientes:
Ilustración de los cuatro tipos diferentes de células gliales que se encuentran en el sistema nervioso central: células ependimarias, astrocitos, células microgliales y oligodendrocitos.
Las lesiones en la EM son heterogéneas y se inician con cuatro patrones diferentes, probablemente debido a diferentes patogenias subyacentes. Sin embargo, parece que la última etapa del daño es similar para todas ellas. Tradicionalmente se pensaba que las lesiones de la EM eran producidas por células T CD4+, pero tras el descubrimiento de las enfermedades desmielinizantes anti-MOG y anti-NF , se ha observado que la mayoría de los casos de CD4+ son en realidad anti-MOG, y ahora los casos de CD8+ se consideran los verdaderos casos de EM. [15]
En algunos casos (patrón II), un subconjunto especial de linfocitos , llamados células T colaboradoras o "células T CD4+", desempeñan un papel clave en el desarrollo de la lesión de manera similar a los ataques CD4+ que aparecen en la encefalomielitis asociada a anti-MOG . [16] [17] [15]
Se cree que la primera etapa de una lesión de EM es el desarrollo de una zona llamada "materia blanca de apariencia normal" (NAWM, por sus siglas en inglés). [19] En esta zona aparece la microglía activada , como se muestra mediante tomografía por emisión de positrones . Las lesiones de EM aparecen en estas áreas como lesiones preactivas sin infiltrados autoinmunes en esta etapa [20] Muestran activación de la microglía y degeneración de los axones neuronales sin infiltración de células T. Ambos problemas aparecen juntos, aunque no se sabe cuál es el primero. [21]
El ataque de las células T es seguido por fugas en la barrera hematoencefálica donde las células T se infiltran causando la conocida desmielinización. [22]
Investigaciones recientes de 2019 apuntan a uno de los virus HERV-W (pHEV-W), y en concreto a una de las proteínas de la cápside viral, que se ha descubierto que "activa la microglía " in vitro. La microglía activada produce a su vez desmielinización. [23] Algunas interacciones entre el virus de Epstein-Barr y los HERV podrían ser el desencadenante de las reacciones de la microglía en la EM. [24] Apoyando este estudio, un anticuerpo monoclonal contra la cápside viral ( Temelimab ) ha mostrado buenos resultados en ensayos en fase IIb. [25]
Daños en la última etapa
Independientemente del tipo de desencadenante que inicie el daño, los propios axones [26] y los oligodendrocitos [27] son finalmente dañados por los ataques de las células T [28] . A menudo, el cerebro es capaz de compensar parte de este daño, debido a una capacidad llamada neuroplasticidad . Los síntomas de la EM se desarrollan como resultado acumulativo de múltiples lesiones en el cerebro y la médula espinal . Es por eso que los síntomas pueden variar mucho entre diferentes individuos, dependiendo de dónde se produzcan sus lesiones.
Los procesos de reparación, denominados remielinización, también desempeñan un papel importante en la EM. La remielinización es una de las razones por las que, especialmente en las primeras fases de la enfermedad, los síntomas tienden a disminuir o desaparecer temporalmente. Sin embargo, en las primeras fases de la EM se producen daños en los nervios y pérdida irreversible de neuronas.
Los oligodendrocitos que originalmente formaron una vaina de mielina no pueden reconstruir completamente una vaina de mielina destruida. Sin embargo, el sistema nervioso central puede reclutar células madre de oligodendrocitos capaces de proliferar, migrar y diferenciarse en oligodendrocitos mielinizantes maduros. Las vainas de mielina recién formadas son más delgadas y, a menudo, no tan efectivas como las originales. Los ataques repetidos conducen a remielinizaciones cada vez menos efectivas, hasta que se forma una placa similar a una cicatriz alrededor de los axones dañados. Estas cicatrices son las llamadas "esclerosis" que definen la afección. Se denominan cicatrices gliales porque son producidas por células gliales , principalmente astrocitos, y su presencia impide la remielinización. Por lo tanto, hay investigaciones en curso para prevenir su formación.
En condiciones de laboratorio, las células madre son bastante capaces de proliferar y diferenciarse en oligodendrocitos remielinizantes; por lo tanto, se sospecha que las condiciones inflamatorias o el daño axonal inhiben de alguna manera la proliferación y diferenciación de células madre en las áreas afectadas [29].
Áreas específicas de daños
La enfermedad subyacente desconocida produce inflamación, desmielinización y atrofia en varias zonas. Algunos de los tejidos corporales mencionados, como la retina, no tienen mielina. En esos casos, solo aparece inflamación y atrofia.
Los dedos de Dawson aparecen en una resonancia magnética
La esclerosis múltiple se considera una enfermedad de la sustancia blanca porque normalmente las lesiones aparecen en esta zona, aunque también es posible encontrar algunas de ellas en la sustancia gris. [30]
Utilizando el sistema de resonancia magnética de alto campo, con varias variantes, varias áreas muestran lesiones, y pueden clasificarse espacialmente en áreas infratentoriales, callosas, yuxtacorticales, periventriculares y otras áreas de sustancia blanca. [31] Otros autores simplifican esto en tres regiones: intracortical, materia gris-blanca mixta y yuxtacortical. [32] Otros las clasifican como lesiones hipocampales, corticales y de la madera de blanco, [33] y finalmente, otros dan siete áreas: intracortical, materia blanca-materia gris mixta, yuxtacortical, materia gris profunda, materia blanca periventricular, materia blanca profunda y lesiones infratentoriales. [34] La distribución de las lesiones podría estar vinculada a la evolución clínica [35]
Las autopsias post mortem revelan que la desmielinización de la materia gris ocurre en la corteza motora , el giro cingulado , el cerebelo , el tálamo y la médula espinal . [36] Las lesiones corticales se han observado especialmente en personas con EMSP pero también aparecen en EMRR y síndromes clínicamente aislados. Son más frecuentes en hombres que en mujeres [37] y pueden explicar en parte los déficits cognitivos.
Respecto a dos parámetros de las lesiones corticales (CLs), la anisotropía fraccional (AF) es menor y la difusividad media (MD) es mayor en los pacientes que en los controles. [38] Las diferencias son mayores en la EMSP (esclerosis múltiple progresiva secundaria) que en la EMRR (esclerosis múltiple recurrente-remitente) y la mayoría de ellas permanecen sin cambios durante cortos periodos de seguimiento. No se extienden a la sustancia blanca subcortical y nunca muestran realce de gadolinio . Durante un periodo de un año, las CL pueden aumentar su número y tamaño en una proporción relevante de pacientes con EM, sin extenderse a la sustancia blanca subcortical ni mostrar características inflamatorias similares a las de las lesiones de la sustancia blanca. [39]
Debido a la distribución de las lesiones, desde 1916 se les conoce también como dedos de Dawson . [40] Aparecen alrededor de los vasos sanguíneos cerebrales.
Se ha descubierto que la médula espinal cervical se ve afectada por la EM incluso sin ataques, y el daño se correlaciona con la discapacidad. [41] En la EM RR, la actividad de la médula espinal cervical aumenta para compensar el daño de otros tejidos. [42] Se ha demostrado que la anisotropía fraccional de la médula espinal cervical es menor de lo normal, lo que muestra que hay un daño oculto a la resonancia magnética normal. [43]
En los pacientes con EM se produce una pérdida progresiva de tejido y lesiones en la médula cervical. Estos dos componentes del daño medular no están interrelacionados, lo que sugiere que se necesita un enfoque de resonancia magnética multiparamétrica para obtener estimaciones de dicho daño. La patología medular de la EM es independiente de los cambios cerebrales, se desarrolla a diferentes ritmos según el fenotipo de la enfermedad y está asociada a la acumulación de discapacidad a mediano plazo. [44]
La médula espinal presenta lesiones de materia gris, que pueden confirmarse post mortem y mediante imágenes de resonancia magnética de alto campo. Las lesiones de materia gris de la médula espinal pueden detectarse en la resonancia magnética con mayor facilidad que las lesiones de materia gris en el cerebro, lo que hace que la médula sea un sitio prometedor para estudiar la desmielinización de la materia gris. [45] La fracción de agua de mielina (FMH) muestra lesiones en la resonancia magnética [46]
Varios marcadores del LCR revelan inflamación intratecal en la EM progresiva (EMSP y EMPP) [47]
Cerebelo y tálamo
La ataxia cerebelosa aparece principalmente en la EMPP y está relacionada con los cambios patológicos en el cerebelo. Se ha informado que algunas células especiales presentes solo en el cerebelo, las células de Purkinje , son parte de estos problemas. Se ha informado de un aumento de la fosforilación de los neurofilamentos [48]
El cerebelo se ve especialmente afectado en las variantes progresivas. El daño de la materia gris en el cerebelo está relacionado con la inflamación en el espacio subaracnoideo [49]. Aunque la mayor parte del daño del cerebelo ocurre en etapas tardías, se puede observar que hay anomalías desde las primeras etapas de la enfermedad [50], en su mayoría del tipo "de apariencia normal" [51].
La degeneración del tálamo en la EM presenta varias características, como la degeneración transneuronal o walleriana . [52]
Corteza
Alrededor del 26% de las lesiones de EM aparecen dentro o adyacentes a la corteza. [53] Parece que en los pacientes con EM RR, tanto la atrofia de la sustancia blanca profunda como la cortical están asociadas con patología en la sustancia blanca conectada. [54] Las lesiones corticales son inflamatorias (inmunomediadas) y pueden presentar recaídas [55]
Las lesiones de la corteza se disponen alrededor de las venas corticales principales y la mayoría ingresan al terreno de la sustancia blanca, y se han clasificado en siete tipos [53]
Algunos grupos de investigación han propuesto que las lesiones corticales son el origen de las áreas NAWM en la sustancia blanca [56] y los escáneres de 7 Tesla parecen confirmar esta hipótesis, mostrando que la patología cortical comienza en la superficie pial (capa externa del cerebro), que está en contacto con el LCR, y se extiende posteriormente a las capas internas del cerebro. [57]
Las lesiones en la corteza se han clasificado según el área que afectan en cuatro grupos: tipo I (leucocortical), tipo II (intracortical), tipo III (subpial) y tipo IV (subpial que se extiende a lo largo de toda la anchura cortical pero no a la sustancia blanca subcortical). Esta clasificación no está relacionada con la clasificación de las lesiones de la sustancia blanca. [58] [59]
Corteza de apariencia normal
Al igual que en la materia blanca de apariencia normal (NAWM, por sus siglas en inglés) y la materia gris (NAGM, por sus siglas en inglés), existe una corteza de apariencia normal (NAC, por sus siglas en inglés) en la que no se han desarrollado lesiones, pero con propiedades microscópicas anormales. La NAC muestra una oxidación extensa del ARN. [60]
Recientemente se ha encontrado que la corteza de apariencia normal presenta daño neurodegenerativo primario en las espinas dendríticas de las neuronas, sin desmielinización ni infiltrados autoinmunes. Para algunos autores esto constituye una prueba para afirmar que la EM es una condición neurodegenerativa primaria. [61]
Corteza motora
El fibrinógeno se deposita en la corteza motora de la EM y se asocia con la neurodegeneración. [62]
Bulbo olfatorio
El nervio olfatorio, al igual que el nervio óptico, forma parte del Sistema Nervioso Central. Este nervio termina en el bulbo olfatorio, que también pertenece al sistema nervioso central. Ambos se desarrollan a partir del embrión del SNC y recientemente se ha demostrado, mediante autopsias, que se ven afectados por las mismas enfermedades que el resto del SNC. [63] En particular, se dañan durante el curso de la esclerosis múltiple.
En relación con esto, el LCR de pacientes con actividad de la enfermedad muestra niveles elevados de “Sustancia Usher del Tracto Olfatorio Lateral” (LOTUS) [64]
Daños en la retina y el nervio óptico
La retina del ojo también se ve dañada en la EM. Dado que las células de la retina no tienen mielina, el daño debe ser diferente del ataque autoinmune al cerebro. La afección subyacente en la retina produce neurodegeneración pura. [65]
La retina y el nervio óptico se originan como excrecencias del cerebro durante el desarrollo embrionario, por lo que se consideran parte del sistema nervioso central (SNC). [66] Es la única parte del SNC que se puede visualizar de forma no invasiva en el organismo vivo. La capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) es más delgada de lo normal en los pacientes con EM [67]
Los pacientes con EM presentan pérdida axonal en la retina y el nervio óptico , que se puede medir mediante tomografía de coherencia óptica [69] o mediante polarimetría láser de barrido [70] . Esta medida se puede utilizar para predecir la actividad de la enfermedad [71] y para establecer un diagnóstico diferencial con la neuromielitis óptica [72].
Se han propuesto procedimientos para la neurodegeneración que incluyen arteriolas más estrechas y vénulas más anchas. [75] También se ha observado rigidez [76]
Proceso degenerativo en el nervio óptico y la retina.
La retina humana carece de mielina, pero la inflamación es prominente en la EM incluso en las últimas etapas de la enfermedad, mostrando una gliosis prominente e inflamación alrededor de los vasos de la retina interna. [77]
Algunos resultados sugieren la presencia de degeneración transináptica como contribuyente al daño axonal crónico en el nervio óptico y la retina [78] Sin embargo, los autores del artículo no pudieron identificar si la condición de degeneración se propaga desde la parte anterior o desde la parte posterior.
La radiación óptica (OR), que es un conjunto de axones que conducen a la corteza visual , es más parecida al resto del cerebro porque contiene mielina. También está dañada. En esta zona aparecen las áreas NAWM (ver más abajo). El daño por radiación óptica está compuesto por dos factores: la degeneración transsináptica y la degeneración walleriana [79]
Respecto a la teoría sobre el papel de las meninges en la evolución de la EM, es importante notar que el nervio óptico en su parte intraorbitaria tiene las tres meninges y está estrechamente acoplado a la piamadre . [80]
Daño neural y axonal
En la EM actúan dos mecanismos diferentes de destrucción axonal. En primer lugar, hay una degeneración axonal difusa, probablemente relacionada con la aparición de la NAWM. Más adelante, hay un segundo mecanismo de daño axonal localizado en lesiones desmielinizantes antiguas, probablemente producido por células B. Este segundo daño está relacionado con las lesiones hipointensas en T1 (agujeros negros de la RMN) que aparecen cuando una lesión desmielinizante no está remielinizada. [81]
Los axones de las neuronas son dañados probablemente por las células B, [28] aunque actualmente no se ha establecido ninguna relación con las recaídas o los ataques. [26] Parece que este daño es un objetivo primario del sistema inmune, es decir, no un daño secundario tras ataques contra la mielina, [82] aunque esto ha sido discutido [83].
La degeneración axonal en el SNC se puede estimar mediante la relación N-acetilaspartato / creatina (NAA/Cr), ambas medidas mediante espectroscopia de resonancia magnética de protones. [86]
Las meninges en la esclerosis múltiple
Dibujo de las tres meninges
Las meninges son tres capas que protegen el cerebro y la médula espinal. Se denominan (de afuera hacia adentro) duramadre , aracnoides y piamadre . El líquido cefalorraquídeo fluye entre la segunda y la tercera. Un hallazgo destacable en la EM es que aparecen en las meninges unos agregados de tipo folículo (compuestos por células B infectadas en su mayoría por el virus de Epstein-Barr [4] ). Estos agregados crecen durante el proceso de la enfermedad y se encuentran sobre todo en pacientes con progresión secundaria.
Se ha descubierto que la inflamación de las meninges está asociada a la desmielinización de la materia gris (cortical). Además, la desmielinización subpial sugiere un problema en el LCR o en la piamadre que debería proteger la corteza [87].
Cualquiera que sea la afección subyacente a la EM, algunos daños son provocados por un factor soluble desconocido en el LCR, que se produce en las áreas meníngeas y se difunde hacia el parénquima cortical. Destruye la mielina ya sea de manera directa o indirecta a través de la activación de la microglía. [6]
La infiltración en las meninges, a la que se ha denominado Tejidos Linfoides Terciarios (TLT), prepara la infiltración en el parénquima del SNC, lo que provoca la desmielinización en las áreas subpial y cortical. Los modelos animales sugieren que las células Th17 infiltrantes remodelan las células estromales meníngeas (no inmunes) e inician la formación de TLT durante la EAE. Las células estromales remodeladas retienen y promueven la producción de Th17 y la acumulación de células B. La colaboración entre el LTB en las células Th17 y el LTBR (receptor de linfotoxina beta) en las células radioresistentes meníngeas es muy crucial para la inducción y progresión de la EM. [88]
Estructuras meníngeas terciarias similares a linfoides
Los agregados similares a folículos en las meninges se forman solo en la EM progresiva secundaria. [89] y se correlacionan con el grado de desmielinización cortical subpial y atrofia cerebral, lo que sugiere que podrían contribuir a la patología cortical en la EMSP [89]
Aunque la EM se define como una enfermedad del SNC, algunos informes vinculan los problemas en el sistema nervioso periférico con la presencia de placas de EM en el SNC [91]. Actualmente, una nueva entidad patológica, la desmielinización central y periférica combinada , se ha definido como la desmielinización simultánea de los sistemas nerviosos periférico y central.
Las lesiones evolucionan a partir de la sustancia blanca de apariencia normal. En la resonancia magnética por resonancia magnética, el coeficiente de difusión aparente (ADCav) es una medida del movimiento de las moléculas de agua. Se puede observar que antes de la ruptura de la barrera hematoencefálica, este coeficiente aumenta hasta que, en algún momento, la barrera hematoencefálica se rompe y las células inmunes ingresan al cerebro produciendo la lesión. [93]
Según la investigación más reciente (2009), una lesión activa se compone de diferentes capas: [94]
Borde de la lesión de NAWM : estas áreas contenían microglia activada , anticuerpos que se unían a astrocitos , axones, oligodendrocitos y células dendríticas a lo largo de los vasos sanguíneos. No se observaron células T ni B.
Capa externa de la lesión: el número de cuerpos celulares de oligodendrocitos disminuye. Los oligodendrocitos restantes a veces están hinchados o muriendo. Las vainas de mielina aún están intactas, pero hinchadas. Pequeño aumento de la microglia y las células T.
Capa activa: áreas desmielinizantes fagocíticas : hay restos de mielina absorbidos por la microglia local y los fagocitos que ingresan desde el torrente sanguíneo. Hay más células T en estas áreas y en el espacio adyacente a los vasos sanguíneos.
Tejido recientemente desmielinizado: los tejidos estaban llenos de fagocitos que contenían mielina. Se observaron signos de remielinización temprana junto con pequeñas cantidades de oligodendrocitos. Grandes cantidades de células T, células B y otras células inmunitarias concentradas alrededor de los vasos sanguíneos.
Capa inactiva: También se encontraron microglia y células dendríticas activadas alrededor de los vasos sanguíneos.
Algunas lesiones denominadas "lesiones de erosión lenta" o "de expansión lenta" presentan fagocitosis de mielina en el borde de la lesión y evolucionan expandiéndose a través de la sustancia blanca. [95]
Lesiones bajo resonancia magnética
La mayoría de las lesiones de EM son isointensas respecto de la sustancia blanca (aparecen brillantes) en la resonancia magnética ponderada en T1, pero algunas son "hipointensas" (menor intensidad). Se denominan "agujeros negros" (AB). Aparecen especialmente en la región supratentorial del cerebro.
Cuando aparecen BH, aproximadamente la mitad de ellos revierten en un mes. Esto se considera un signo de remielinización. Cuando persisten, se considera un signo de desmielinización permanente y pérdida axonal. Esto se ha demostrado en autopsias post mortem. [96]
Se ha descrito que la evolución de la lesión en la resonancia magnética comienza con un patrón de hiperintensidad central. Esto se observó en la mayoría de las lesiones nuevas, tanto en imágenes ponderadas en T1 con contraste como con densidad de protones. [98] Cuando se utiliza gadolinio, la expansión de la lesión puede clasificarse como nodular o anular. [99]
Sea cual sea el proceso de desmielinización, actualmente es posible detectar lesiones antes de la desmielinización, y éstas muestran cúmulos de microglia activada e infiltración leucocitaria, junto con anomalías de oligodendrocitos. [100] Algunos grupos de investigación consideran algunas áreas de la NAWM con cúmulos de nódulos microgliales como "lesiones preactivas de EM", [101] pero su relevancia es discutida. [102]
La evolución de la lesión se puede seguir mediante resonancia magnética [103]
Los métodos clásicos de resonancia magnética se denominan relajación T1 y relajación T2 . Crean las imágenes basándose en el "tiempo de relajación", es decir, el tiempo que tarda una molécula en realinear su campo magnético con su entorno después de que un pulso electromagnético la haya sacado del equilibrio.
Un tercer tipo de MRI se basa en la difusividad del agua. Se denomina "MRI de difusión" o "MRI de tensor de difusión". Las imágenes producidas normalmente se denominan imágenes de tensor de difusión (DTI). Una modificación del posprocesamiento de la imagen consiste en tener en cuenta la densidad del agua en cada zona. Estas imágenes se denominan "imágenes ponderadas por difusión" (DWI) o MRI de tensor de difusión, DT-MRI. La difusión mide la respuesta del agua y la estructura del tensor tiene en cuenta la orientación de las fibras del tejido. Es importante porque NAWM y NAGM muestran imágenes de tensor de difusión anormales [104].
Una cuarta técnica de resonancia magnética importante es la técnica de transferencia de magnetización, MT-MRI. Mide las diferencias en la relación de transferencia de magnetización (MTR). La idea es que el núcleo de cualquier átomo que tenga un espín nuclear neto y que esté unido a un átomo de hidrógeno podría potencialmente ser fotografiado a través de "MRI de transferencia de magnetización heteronuclear". Esto generaría imágenes del núcleo de hidrógeno de alta relación giromagnética en lugar del núcleo de baja relación giromagnética que está unido al átomo de hidrógeno. [105] En principio, la MRI de transferencia de magnetización heteronuclear podría usarse para detectar la presencia o ausencia de enlaces químicos específicos. [106] [107] La NAWM y las áreas difusamente anormales (DAWM) aparecen bajo la MT-MRI.
Finalmente, la quinta técnica de resonancia magnética más importante es la espectroscopia de resonancia magnética de protones . Basándose en la diferente respuesta a los pulsos electromagnéticos que presentan las distintas sustancias, un escáner de resonancia magnética es capaz de identificar sustancias químicas en el cerebro. Esto es importante porque el N-acetilaspartato es un marcador de daño axonal que ahora se puede identificar in vivo. [81]
Lesiones bajo los métodos especiales de resonancia magnética
Normalmente, en una resonancia magnética normal aparecen dos tipos de lesiones diferentes: lesiones hipertensas en T2 y lesiones hipointensas en T1. Las primeras son lesiones desmielinizantes y aparecen más brillantes que el entorno en la resonancia magnética en T2.
Las áreas hipointensas en T1 son menos densas que las NAW circundantes y aparecen negras en la RMN en T1. Se trata principalmente de áreas de degeneración axonal. Debido a su apariencia negra, a veces se las conoce como agujeros negros. Parecen aparecer como una secuela de una lesión desmielinizante grave.
La alteración de la BHE se demuestra normalmente con gadolinio . Se trata de un contraste que no puede atravesar la BHE excepto cuando esta es disfuncional. Por lo tanto, en lesiones activas con afectación de la BHE, el contraste entra en el cerebro y aparece en la RM.
Antes de la interrupción de la BHE, algunos tejidos cerebrales que presentan un aspecto normal en la resonancia magnética T1 y T2 ( materia blanca de apariencia normal , NAWM y materia gris de apariencia normal , NAGM), pueden mostrar varias anomalías con tecnologías de resonancia magnética especiales:
Relajación multieco T(2) por transferencia de magnetización . Los sujetos con lesiones Long-T(2) tuvieron una duración de la enfermedad significativamente más larga que los sujetos sin este subtipo de lesión. [108] Se ha descubierto que la lesión de la materia gris se correlaciona con la discapacidad [109] y que existe un alto estrés oxidativo en las lesiones, incluso en las antiguas. [110]
La resonancia magnética con tensor de difusión o la resonancia magnética por transferencia magnética son dos opciones para mejorar la detección de anomalías ocultas en la resonancia magnética. Este es actualmente un campo de investigación activo sin resultados definitivos, pero parece que estas dos tecnologías son complementarias. [111]
Otros métodos de resonancia magnética nos permiten obtener una mejor visión de la estructura de las lesiones. Recientemente, la resonancia magnética MP-RAGE ha mostrado mejores resultados que la PSIR y la DIR para las lesiones de la materia gris. [112] La imagen ponderada por susceptibilidad (SWI-MRI) ha mostrado depósitos de hierro ( hemosiderina ) en las lesiones y ayuda a detectar lesiones que de otro modo serían invisibles. [113]
Las anomalías en la materia gris (alteraciones del tensor de difusión en la resonancia magnética) del parénquima cerebral están presentes en etapas tempranas de la esclerosis múltiple [114]
Tejidos cerebrales de apariencia normal
Mediante el uso de diversas tecnologías de análisis de textura, es posible clasificar las áreas de sustancia blanca en tres categorías: normal, de apariencia normal y lesiones. [115] Actualmente, es posible detectar lesiones antes de que presenten desmielinización, y se denominan lesiones preactivas. [100] Se ha propuesto una cuarta área denominada DAWM (sustancia blanca difusamente anormal) [116] y puede ayudar a diferenciar la EMPP de la EMSP. [117] Se ha encontrado abundante mielina extracelular en las meninges de pacientes con esclerosis múltiple [118]
Los tejidos cerebrales con problemas ocultos en la RMN suelen denominarse de apariencia normal. Al explorar el cuerpo calloso de apariencia normal, se ha encontrado una posible hipoperfusión primaria , [119] de acuerdo con otros hallazgos en esta misma dirección. [120] [121] [122] [123] [124] [125] También se ha informado de acumulación de hierro (en depósitos de hemosiderina y también en estructuras similares a la ferritina dentro del macrófago) [126] [127]
Se han demostrado varios hallazgos en estas áreas. Los estudios post-mortem sobre las áreas NAWM y NAGM (sustancias blancas y grises de apariencia normal) muestran varias alteraciones bioquímicas, como el aumento de la carbonilación de proteínas y altos niveles de proteína ácida fibrilar glial (GFAP), que en las áreas NAGM se combina con una concentración más alta de lo normal de carbonilos proteicos , lo que sugiere niveles reducidos de antioxidantes y la presencia de pequeñas lesiones. [128] La cantidad de parvalbúmina interneuronal es menor de lo normal en las áreas de la corteza motora del cerebro, [129] y la lesión oxidativa de oligodendrocitos y neuronas podría estar asociada con la desmielinización activa y la lesión axonal. [130]
Se ha informado que la NAWM en la EM es similar a la NAWM en la leucoaraiosis , [131] aunque el daño de la NAWM en la EM es inflamatorio y las técnicas microscópicas especiales como la microscopía CARS muestran que el SNC de los pacientes con EM puede estar alterado globalmente, y tanto las lesiones como la NAWM son solo manifestaciones de otro problema subyacente. [132] La NAWM es especialmente anormal cerca de los ventrículos, lo que puede indicar un mecanismo patogénico mediado a través del LCR o el epéndimo. [133]
Sustancia blanca no lesional
La mayor parte del cerebro en la EM no se ve afectado. Aunque la sustancia blanca normal parece normal en la resonancia magnética, también lo parece la sustancia blanca no lesionada descrita en la siguiente sección. Para establecer una diferencia, la sustancia blanca normal se denomina sustancia blanca no lesionada (NLWM) [134]
Se informa que esta materia blanca normal representa alrededor del 56% de la materia blanca total de los pacientes. [135]
Materia blanca de apariencia normal
La materia blanca con daño oculto pero visible en la resonancia magnética se conoce como "materia blanca de apariencia normal" (NAWM) [136] y es donde aparecen las lesiones. [22] La NAWM se considera un tipo de lesión no visible, produce discapacidad y responde al natalizumab [137]
La patología de la NAWM difiere de las áreas cercanas a las lesiones o cerca de la corteza. Cerca de las lesiones de la WM, la patología axonal y la activación microglial pueden explicar los cambios sutiles en la RMN. Lejos de las lesiones, la activación microglial asociada con la proximidad a las lesiones corticales podría ser la base de las anomalías en la RMN. [138]
La NAWM precede a las lesiones. Se ha demostrado que el coeficiente de difusión aparente (ADC) precede al desarrollo de nuevas placas. Más tarde aumenta durante la degradación de la BHE (realce de gadolinio) y finalmente decae después del realce. [139]
La disrupción de la BHE se produce en las áreas NAWM. [140] Esto se puede interpretar de diferentes maneras. Tal vez algunos cambios ocultos en la estructura de la materia blanca desencadenen la disrupción de la BHE, o tal vez el mismo proceso que crea las áreas NAWM disrupciona la BHE después de un tiempo.
Las lesiones preactivas son lesiones en una etapa temprana de desarrollo. A veces se resuelven sin causar más daño y no siempre evolucionan hacia lesiones desmielinizantes. Presentan grupos de microglia activada en una sustancia blanca que por lo demás parece normal. [100] [101]
Las anomalías de los oligodendrocitos parecen tener una participación crucial. [141] [142] El primer cambio informado en las lesiones examinadas es la apoptosis generalizada de oligodendrocitos en la que las células T, los macrófagos, la microglia activada, los astrocitos reactivos y las neuronas parecen normales. Esta observación apunta a algún cambio en el entorno local (NAWM) al que los oligodendrocitos son especialmente susceptibles y que desencadena una forma de apoptosis. [143]
La difusividad del agua es mayor en todas las regiones NAWM, regiones de materia gris profunda y algunas regiones de materia gris cortical de los pacientes con EM que en los controles normales. [144]
La NAWM muestra una perfusión disminuida que no parece ser secundaria a una pérdida axonal. [123] La perfusión reducida de la NAWM en la EM podría ser causada por una disfunción generalizada de los astrocitos , posiblemente relacionada con una deficiencia en los receptores beta(2)-adrenérgicos astrocíticos y una formación reducida de AMPc , lo que resulta en una captación reducida de K(+) en los nódulos de Ranvier y una liberación reducida de K(+) en los espacios perivasculares. [148] Esto sería consistente nuevamente con los casos de insuficiencia venosa cerebroespinal crónica .
Las lesiones de sustancia blanca aparecen en áreas NAWM, [22]
y su comportamiento se puede predecir mediante parámetros de resonancia magnética como MTR (ratio de transferencia de magnetización). [149] [150] Este parámetro MTR está relacionado con la densidad axonal. [151]
También parece que la proteína básica de mielina (MBP) de pacientes con esclerosis múltiple (EM) contiene niveles más bajos de fosforilación en Thr97 que los de los individuos normales. [152]
La NAWM es el lugar donde aparecen las lesiones y el proceso parece ser realizado por la microglía, en ausencia de infiltración leucocitaria, astrogliosis o desmielinización. En la etapa final del proceso, estas microglías se convierten en una lesión desmielinizante activa de EM [153]
En la EMPP, hay evidencia de que la NAWM se ve afectada por los mismos procesos patológicos que caracterizan las lesiones de la WM, a saber, inflamación, desmielinización, lesión axonal, infiltración de macrófagos y gliosis. Algunas evidencias sugieren que los cambios en la WM predicen posteriores anomalías de la GM, en lugar de lo contrario. Las anomalías en la NAWM, en lugar de las lesiones, tienen un mayor impacto en el daño posterior de la GM. [154]
Daño en la materia gris. Materia gris de apariencia normal
El daño tisular de la materia gris domina el proceso patológico a medida que progresa la EM y es la base de la discapacidad neurológica. Los correlatos de la atrofia de la materia gris en las imágenes indican que los mecanismos difieren en la EM RR y la EM SP. [155] El virus de Epstein-Barr podría estar involucrado, [156] pero no es probable. [157] La participación de la materia gris profunda (DGM), sugerida por la resonancia magnética, está confirmada, y la mayoría de las lesiones de DGM involucran tanto a la GM como a la materia blanca. La inflamación en las lesiones de DGM es intermedia entre la inflamación destructiva de las lesiones de la materia blanca y la inflamación mínima de las lesiones corticales. [158]
Las deposiciones de hierro aparecen en la materia gris profunda mediante la resonancia magnética de correlación del campo magnético [159]. A diferencia de NAWM, las áreas NAGM no están relacionadas con el desarrollo de lesiones [160].
Sustancia blanca difusamente anormal
Otra área activa de estudio es la sustancia blanca difusamente anormal (DAWM). Parece ser una reducción de los fosfolípidos de la mielina que se correlaciona con una reducción de la fracción de agua de la mielina. [161] La DAWM consistió en una pérdida axonal extensa, una densidad de mielina reducida y una gliosis fibrilar crónica, todas las cuales fueron sustancialmente anormales en comparación con la sustancia blanca de apariencia normal y significativamente diferentes de la patología de la lesión de sustancia blanca focal. [162] Los cambios en la vasculatura ocurren no solo en las lesiones focales sino también en la DAWM, como se detecta mediante una resonancia magnética post mortem [163]
Materia blanca de apariencia sucia
La materia blanca de apariencia sucia (denominada DAWM como el caso anterior) se define como una región con bordes mal definidos de intensidad de señal intermedia entre la de la materia blanca de apariencia normal (NAWM) y la de la placa en imágenes ponderadas en T2 y de densidad de protones. [164] Probablemente se crea por la pérdida de fosfolípidos de mielina, detectada por el componente T2 corto, y la reducción axonal.
Nódulos microgliales
Originalmente propuestos como biomarcadores, [165] la presencia de estos nódulos tiene un posible significado patogénico. Aunque su papel en la evolución de la lesión aún no está claro, se ha sugerido que su presencia en la sustancia blanca de apariencia normal es una etapa temprana de la formación de la lesión [166].
Heterogeneidad de la enfermedad
Se ha informado que la esclerosis múltiple es heterogénea en su comportamiento, en sus mecanismos subyacentes, en su respuesta a la medicación [167] y, notablemente, también en la respuesta al autoanticuerpo específico del canal de potasio Kir4.1 . [168]
Para algunos autores, lo que llamamos EM es en realidad un grupo heterogéneo de enfermedades [169] Algunos informes independientes también desglosan la EMPP [170] Otros señalan una conexión entre algunos casos de EM y neuropatías periféricas [171]
Algunos informes proponen la existencia de biomarcadores moleculares que determinan el curso clínico de la enfermedad, [172] pero la relación con los tipos patológicos aún no ha sido establecida hasta 2016.
Patrones de desmielinización
Se han identificado cuatro patrones de daño diferentes en los tejidos cerebrales de los pacientes. El informe original sugiere que puede haber varios tipos de EM con diferentes causas inmunológicas y que la EM puede ser una familia de varias enfermedades. Aunque originalmente se requería una biopsia para clasificar las lesiones de un paciente, desde 2012 es posible clasificarlas mediante un análisis de sangre [173] en busca de anticuerpos contra siete lípidos, tres de los cuales son derivados del colesterol. [174]
Se cree que pueden estar relacionados con diferencias en el tipo de enfermedad y el pronóstico, y quizás con diferentes respuestas al tratamiento. En cualquier caso, comprender los patrones de las lesiones puede brindar información sobre las diferencias en la enfermedad entre individuos y permitir a los médicos tomar decisiones de tratamiento más precisas.
Los patrones I y II muestran las características patológicas clásicas de las lesiones de EM con microglia y macrófagos, mientras que los patrones III y IV se consideran atípicos y podrían separarse del espectro de EM en algún momento. [175] [176]
La cicatriz presenta células T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con preservación de oligodendrocitos, como antes, pero también se pueden encontrar signos de activación del sistema del complemento . [179] Este patrón se ha considerado similar al daño observado en NMO, aunque el daño de AQP4 no aparece en las lesiones de EM de patrón II [180] Sin embargo, se ha informado que el patrón II responde a la plasmaféresis , [181] lo que apunta a algo patógeno en el suero sanguíneo.
La infiltración del sistema del complemento en estos casos convierte a este patrón en un candidato para la investigación de conexiones autoinmunes como anti -Kir4.1 , [182] anti- Anoctamin-2 [183] o anti-MOG mediada por EM [184] Sobre la última posibilidad, la investigación ha encontrado anticuerpos antiMOG en algunos pacientes con EM de patrón II. [185]
En ocasiones, la autoinmunidad contra el sistema nervioso central humano se ha desencadenado por accidente o error médico. Las reacciones han sido diversas según las fuentes de la enfermedad, pero la EM confirmada patológicamente (el daño cumple todos los criterios patológicos de la EM) se encuentra entre ellas y muestra un patrón II [186].
Se encontraron células T patógenas de patrón II expandidas clonalmente en el CN, específicamente, las células CD4+ Th2 (que secretan IL-4, L-5 e IL-13) se han descrito recientemente en la EM de patrón II, y sus clones se han aislado como células vivas [16] [17] [187] La caracterización funcional muestra que las células T que liberan citocinas Th2 y ayudan a las células B dominan el infiltrado de células T en las lesiones cerebrales de patrón II. [16]
Patrón III
Las cicatrices son difusas con inflamación, oligodendrogliopatía distal y activación de la microglia . También hay pérdida de la glicoproteína asociada a la mielina (MAG). Las cicatrices no rodean los vasos sanguíneos y, de hecho, aparece un borde de mielina preservada alrededor de los vasos. Hay evidencia de remielinización parcial y apoptosis de oligodendrocitos. Para algunos investigadores, este patrón es una etapa temprana de la evolución de los demás. [143] Para otros, representa una lesión similar a la isquemia con una notable disponibilidad de un biomarcador específico en el LCR [188] [189]
Algunos autores han afirmado que la oligodendrogliopatía distal podría provenir de un proceso metabólico. [190]
Patrón IV
La cicatriz presenta bordes definidos y degeneración de oligodendrocitos , con un borde de sustancia blanca de aspecto normal . Hay una falta de oligodendrocitos en el centro de la cicatriz. No hay activación del complemento ni pérdida de MAG.
Estas diferencias son perceptibles sólo en lesiones tempranas [191] y la heterogeneidad fue controvertida durante algún tiempo porque algunos grupos de investigación pensaron que estos cuatro patrones podrían ser consecuencia de la edad de las lesiones. [192] Sin embargo, después de algún debate entre grupos de investigación, el modelo de los cuatro patrones es aceptado y el caso excepcional encontrado por Prineas ha sido clasificado como NMO [193] [194]
Para algunos equipos de investigación esto significa que la EM es una enfermedad heterogénea. Esta última hipótesis se corrobora además con un estudio reciente que demostró diferencias significativas en los hallazgos rutinarios del líquido cefalorraquídeo entre pacientes con lesiones de patrón I y pacientes con lesiones que no eran de patrón I, incluida la falta de bandas oligoclonales restringidas al LCR, en la mayoría de los pacientes con patrón II y III. [195] Finalmente, algunos pacientes previamente diagnosticados con EM de patrón II se encontraron posteriormente con encefalomielitis relacionada con MOG-IgG, lo que sugiere que tanto los criterios de diagnóstico clínico-radiológicos actuales para la EM como los criterios histopatológicos para la EM pueden ser insuficientemente específicos. Actualmente, los anticuerpos a lípidos y péptidos en sueros, detectados por microarrays , se pueden utilizar como marcadores del subtipo patológico dado por la biopsia cerebral. [196]
Otros avances en este área es el hallazgo de que algunas lesiones presentan defectos mitocondriales que podrían diferenciar tipos de lesiones. [197]
Fenotipos de resonancia magnética
Se han realizado varios estudios que intentan establecer una relación entre los hallazgos patológicos y los hallazgos de la resonancia magnética.
Por ejemplo, se ha informado que la imagen por transferencia de magnetización pulsada, [198] la resonancia magnética con tensor de difusión [199] y la resonancia magnética mejorada con VCAM-1 [200] muestran las diferencias patológicas de estos patrones. Junto con la resonancia magnética, la espectroscopia por resonancia magnética permite ver la composición bioquímica de las lesiones, que muestra al menos dos patrones diferentes [201].
Actualmente a partir de 2014, los estudios de resonancia magnética han llevado a la propuesta de cuatro fenotipos de resonancia magnética, [202] aunque tanto la clasificación como la relación con la patología siguen siendo controvertidas.
Otras correlaciones propuestas
Se han estudiado varias correlaciones intentando establecer una clasificación patológica:
Con evolución clínica: No se ha establecido hasta el momento una relación definitiva entre estos patrones y los subtipos clínicos, pero se han establecido algunas relaciones. Todos los casos con EM PP (progresiva primaria) tenían patrón IV (degeneración de oligodendrocitos) en el estudio original [203] y no se encontró ningún caso de EM RR con este patrón. Las lesiones de esclerosis concéntrica de Balo se han clasificado como patrón III (oligodendrogliopatía distal). [204] La neuromielitis óptica se asoció con patrón II (desmielinización mediada por complemento), aunque muestra una distribución perivascular, a diferencia de las lesiones de patrón II de EM. [205]
Con Tomografía de Coherencia Óptica : La OCT de la capa retiniana produce resultados diferentes para EMPP y EMRR [206]
Con hallazgos en LCR: Equipos en Oxford y Alemania, [207] encontraron correlación con LCR y progresión en noviembre de 2001, y se han formulado hipótesis que sugieren correlación entre hallazgos en LCR y patrones fisiopatológicos. [208] En particular, la proporción de células B a monocitos parece prometedora. El anticuerpo anti-MOG ha sido investigado y finalmente condujo a la descripción de una nueva enfermedad, la encefalomielitis asociada a AntiMOG . Se encuentran altos niveles de anticuerpos antinucleares normalmente en pacientes con EM [ cita requerida ] . Recientemente, se ha demostrado que el LCR de pacientes con PPMS puede transportar la enfermedad. [170] Algunos casos podrían pertenecer a la categoría de enfermedades desmielinizantes anti-neurofascina . [209]
Lesiones corticales : no todos los pacientes con EM desarrollan lesiones corticales. Solo alrededor del 40 % de los pacientes las presentan. [210] Cuando aparecen, se correlacionan con una inflamación meníngea.
Con respuestas a la terapia: Se sabe que el 30% de los pacientes con EM no responden al interferón beta. [211] La respuesta heterogénea a la terapia puede apoyar la idea de etiología heterogénea . También se ha demostrado que los receptores de IFN y las interleucinas en el suero sanguíneo predicen la respuesta a la terapia con IFN, [212] [213] especialmente IL-17, [214] y la relación de interleucinas IL12/IL10 se ha propuesto como marcador del curso clínico. [215] Además:
Los pacientes con lesiones de patrón II responden a la plasmaféresis , mientras que otros no. [181] [216]
El subtipo asociado con la activación de macrófagos, la infiltración de células T y la expresión de moléculas mediadoras inflamatorias probablemente responda a la inmunomodulación con interferón beta o acetato de glatiramer. [217]
Las personas que no responden a los interferones son las que responden mejor a Copaxone [6] [218]
En general, las personas que no responden a un tratamiento responden mejor a otro, [219] y cambiar la terapia puede ser eficaz. [220]
Existen diferencias genéticas entre los que responden y los que no. [221] Aunque el artículo apunta a reacciones metabólicas heterogéneas a los interferones en lugar de a la heterogeneidad de la enfermedad, se ha demostrado que la mayoría de las diferencias genéticas no están relacionadas con el comportamiento del interferón [222]
Con respuesta a NMO-IgG : NMO-IgG es la inmunoglobulina que ataca a la acuaporina-4 en la enfermedad de Devic . Los pacientes con esclerosis múltiple no la tienen en sangre, pero se ha demostrado que el 13% de los pacientes examinados reaccionaron con el epítopo AQPaa252-275. No se sabe si estos anticuerpos definen subconjuntos distintos de EM o son simplemente marcadores de daño astrocítico.
Con estructura de lesión : Las lesiones cavitarias aparecen solo en un subconjunto de pacientes con un curso clínico peor que el normal [223]
Respuesta a la inmunoglobulina intravenosa : La respuesta a la IgIV depende en gran medida del perfil genético de cada persona de forma predictiva [224]
Comorbilidad con diabetes : La diabetes mellitus tipo 1 (DT1) es producida por haplotipos especiales de antígenos leucocitarios, que parecen estar involucrados también en algunos casos de EM [225]
EM progresiva
Esclerosis múltiple progresiva primaria
Actualmente se debate si la EM progresiva primaria (EMPP) es una entidad patológica diferente o un grado diferente de la misma patología. No se ha llegado a un acuerdo, pero hay algunas características patológicas que son específicas de la EMPP. Por ejemplo, la inflamación meníngea es diferente con respecto a los casos estándar de EM recurrente-recidivante (EMRR) [226] y la acumulación de sodio es mayor. [227] La sustancia blanca difusamente anormal (SDA) es diferente que en los pacientes con EMRR/EMSP [228] y se ha demostrado que el LCR de los pacientes con EMPP puede transportar la enfermedad [170].
Desde un punto de vista patológico, las características de la EMPP son la expansión lenta de las lesiones preexistentes en la sustancia blanca, la desmielinización cortical masiva y la lesión difusa extensa de la sustancia blanca de apariencia normal. Al igual que en la EM recurrente, también en la EM progresiva la lesión tisular activa se asocia invariablemente con la inflamación, pero la inflamación parece estar atrapada detrás de una barrera hematoencefálica cerrada [229].
Una diferencia especialmente notable entre la EMPP y la EMSP son algunas estructuras de células B similares a folículos en las meninges de los pacientes con EMSP, que nunca se han informado en pacientes con EMPP. [230] Estos folículos parecen estar relacionados con la desmielinización cortical en la EMSP.
No hay ningún fármaco modificador de la enfermedad aprobado para la EMPP. Actualmente se está estudiando el natalizumab [137]
EM progresiva secundaria
La EM progresiva secundaria muestra estructuras de células B similares a folículos (también conocidas como estructuras similares a folículos ectópicos, EFS, o tejidos linfoides terciarios, TLT) en las meninges que parecen estar asociadas con un daño cortical subpial subyacente. [231] Estos folículos no aparecen en la EM progresiva primaria (PPMS) [232] ni en la EM recurrente remitente (RRMS). [233]
Patología de la EM temprana y de la EM silenciosa
Los criterios de McDonald se basan en detectar las lesiones diseminadas en el tiempo y el espacio que definen la EM mediante observaciones clínicas. Por lo tanto, normalmente no permiten establecer un diagnóstico de EM definitiva antes de que hayan aparecido dos ataques clínicos. Esto significa que para los casos clínicamente definidos, la condición de EM ha estado presente durante mucho tiempo, lo que complica el estudio de las etapas iniciales. [234] Para estudiar las etapas iniciales de la EM, se deben utilizar algunas pruebas paraclínicas adicionales para demostrar la presencia y diseminación de las lesiones. [235]
A veces, los pacientes con su primer ataque aislado (síndrome clínicamente aislado o CIS) pero antes del segundo ataque confirmatorio ( EM preclínica ) pueden ser aceptados para estudiar la patología inicial de EM [236], pero hay un estudio que sugiere que cualquier caso de EM comienza como una patología silenciosa que puede pasar desapercibida incluso durante cinco años. [237] Por lo tanto, incluso el CIS puede aparecer demasiado tarde en la evolución de la EM.
En ocasiones, se detectan casos de EM antes del CIS durante otras inspecciones neurológicas y se los denomina EM subclínica [238] o, en ocasiones, EM clínicamente asintomática [239] . La referencia anterior afirma que las placas de EM clínicamente asintomática se ubicaban en las áreas periventriculares. Esta referencia también informa de una estimación de la prevalencia de EM asintomática de hasta aproximadamente el 25 %. La evolución de los oligodendrocitos es similar a la evolución clínica normal de la EM [240].
En ocasiones, los pacientes sometidos a una resonancia magnética por una causa no relacionada pueden mostrar lesiones en el cerebro. Estos casos de hallazgos aislados en la resonancia magnética han sido bautizados recientemente como RIS (síndrome radiológicamente aislado) y son las exploraciones más habituales en las que han aparecido indicios de EM silenciosa. [241]
Respecto a la patología de los casos de RIS, podemos señalar que presentan lesiones corticales, principalmente en pacientes con bandas oligoclonales. [242] El daño macroscópico es similar a los casos de EMRR pero más leve. [243] Las lesiones de la médula cervical son un predictor importante de progresión [244] y el cociente N-acetilaspartato a creatina sugiere daño axonal [245]
^ Lublin FD (2016). Sealfon SC, Motiwala R, Stacy CB (eds.). "Esclerosis múltiple y otras enfermedades inflamatorias". Guías de expertos del Monte Sinaí: Neurología . Chichester, Reino Unido: John Wiley & Sons, Ltd: 873–874. doi :10.1002/9781118621042.ch23. ISBN .9781118621042.
^ Dutta R, Trapp BD (30 de junio de 2006). "Patología y definición de la esclerosis múltiple". Rev Prat . 56 (12): 1293–8. PMID 16948216.
^ Brosnan CF, Raine CS (2013). "Revisión del astrocito en la esclerosis múltiple". Glia . 61 (4): 453–465. doi :10.1002/glia.22443. PMID 23322421. S2CID 43783397.
^ ab Franciotta D, Salvetti M, Lolli F, Serafini B, Aloisi F (septiembre de 2008). "Células B y esclerosis múltiple". Lanceta Neurol . 7 (9): 852–8. doi :10.1016/S1474-4422(08)70192-3. PMID 18703007. S2CID 7128448.
^ Meinl E, Krumbholz M, Derfuss T, Junker A, Hohlfeld R (noviembre de 2008). "Compartimentalización de la inflamación en el sistema nervioso central: un mecanismo importante que impulsa la esclerosis múltiple progresiva". J Neurol Sci . 274 (1–2): 42–4. doi :10.1016/j.jns.2008.06.032. PMID 18715571. S2CID 34995402.
^ ab Lassmann H (2014). "Esclerosis múltiple: lecciones de la neuropatología molecular". Neurología experimental . 262 : 2–7. doi :10.1016/j.expneurol.2013.12.003. PMID 24342027. S2CID 25337149.
^ Kutzelnigg A, et al. (2007). "Desmielinización generalizada en la corteza cerebelosa en la esclerosis múltiple". Patología cerebral . 17 (1): 38–44. doi : 10.1111/j.1750-3639.2006.00041.x . PMC 8095596 . PMID 17493036. S2CID 38379112.
^ Absinta M, et al. (abril de 2015). "Caracterización de la inflamación leptomeníngea en la esclerosis múltiple mediante resonancia magnética basada en gadolinio". Neurología . 85 (1): 18–28. doi :10.1212/WNL.0000000000001587. PMC 4501940 . PMID 25888557.
^ ab Bogdan F, Popescu GH, et al. (agosto de 2013). "", Patología de la esclerosis múltiple: "¿Dónde nos encontramos?". Continuum . 19 (4): 901–921. doi :10.1212/01.CON.0000433291.23091.65. PMC 3915566. PMID 23917093 .
^ Haider L (2016). "La topografía de la desmielinización y la neurodegeneración en la esclerosis múltiple". Cerebro . 139 (3): 807–15. doi :10.1093/brain/awv398. PMC 4766379 . PMID 26912645.
^ Young, N. P; Weinshenker, B. G; Parisi, J. E; Scheithauer, B; Giannini, C; Roemer, S. F; Thomsen, K. M; Mandrekar, J. N; Erickson, B. J; Lucchinetti, C. F (2010). "Desmielinización perivenosa: asociación con encefalomielitis diseminada aguda definida clínicamente y comparación con esclerosis múltiple confirmada patológicamente". Cerebro . 133 (2): 333–48. doi :10.1093/brain/awp321. PMC 2822631 . PMID 20129932.
^ Popescu BF, Pirko I, Lucchinetti CF (agosto de 2013). "Patología de la esclerosis múltiple: ¿dónde nos encontramos?". Continuum . 19 (4): 901–921. doi :10.1212/01.CON.0000433291.23091.65. PMC 3915566 . PMID 23917093.
^ Kuhlmann T, Ludwin S, Prat A, et al. (2017). "Un sistema de clasificación histológica actualizado para las lesiones de esclerosis múltiple". Acta Neuropathol . 133 (1): 13–24. doi :10.1007/s00401-016-1653-y. PMID 27988845. S2CID 21115537.
^ Ayrignac, X., Rigau, V., Lhermitte, B. et al., Análisis patológico y de resonancia magnética en lesiones desmielinizantes inflamatorias atípicas agudas, J Neurol (2019). https://doi.org/10.1007/s00415-019-09328-7
^ abc Lassmann H (2019). "Los conceptos cambiantes en la neuropatología de los trastornos desmielinizantes adquiridos del sistema nervioso central". Curr Opin Neurol . 32 (3): 313–319. doi :10.1097/WCO.0000000000000685. PMID 30893100. S2CID 84841404.
^ abc Planas R, et al. (2015). "Papel central de los linfocitos Th2/Tc2 en las lesiones de esclerosis múltiple de patrón II". Anales de Neurología Clínica y Traslacional . 2 (9): 875–893. doi :10.1002/acn3.218. PMC 4574806 . PMID 26401510.
^ ab Antel JP, Ludwin SK, Bar-Or A (2015). "Secuenciación de la heterogeneidad inmunopatológica en la esclerosis múltiple". Anales de neurología clínica y traslacional . 2 (9): 873–874. doi :10.1002/acn3.230. PMC 4574805 . PMID 26401509.
^ Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, et al. (febrero de 2008). "Reducción de células B con rituximab en la esclerosis múltiple recurrente-remitente". New England Journal of Medicine . 358 (7): 676–88. doi : 10.1056/NEJMoa0706383 . PMID 18272891.
^ Zetterberg H (2017). "Biomarcadores fluidos para la activación microglial y la lesión axonal en la esclerosis múltiple". Acta Neurologica Scandinavica . 136 : 15–17. doi : 10.1111/ane.12845 . PMID 29068494.
^ Mallucci G, Peruzzotti-Jametti L, Bernstock JD, Pluchino S (2015). "El papel de las células inmunes, la glía y las neuronas en la patología de la materia blanca y gris en la esclerosis múltiple". Prog. Neurobiol . 127–128: 1–22. doi :10.1016/j.pneurobio.2015.02.003. PMC 4578232 . PMID 25802011.
^ Singh S, Metz I, Amor S, van der Valk P, Stadelmann C, Brück W (2013). "Los nódulos microgliales en la sustancia blanca de la esclerosis múltiple temprana están asociados con axones degenerados". Acta Neuropathol . 125 (4): 595–608. doi :10.1007/s00401-013-1082-0. PMC 3611040 . PMID 23354834.
^ abc Goodkin DE, Rooney WD, Sloan R, et al. (diciembre de 1998). "Un estudio en serie de nuevas lesiones de EM y la materia blanca de la que surgen". Neurología . 51 (6): 1689–97. doi :10.1212/wnl.51.6.1689. PMID 9855524. S2CID 21375563. Archivado desde el original el 22 de mayo de 2008 . Consultado el 11 de febrero de 2015 .
^ Kremer et al., La proteína de envoltura pHERV-W alimenta el daño dependiente de las células microgliales de los axones mielinizados en la esclerosis múltiple, PNAS 18 de junio de 2019, https://doi.org/10.1073/pnas.1901283116
^ Robert P. Lisak, Proteína de envoltura del retrovirus humano pHEV-W y patogénesis de la esclerosis múltiple, PNAS 9 de julio de 2019 https://doi.org/10.1073/pnas.1909786116
^ Hans-Peter Hartung et al, Eficacia y seguridad de temelimab, un anticuerpo antagonista de la proteína env del retrovirus endógeno humano tipo W, en participantes con esclerosis múltiple recurrente-remitente: un ensayo clínico de fase 2b, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, The Lancet 17 de mayo de 2019 [1]
^ ab Pascual AM, Martínez-Bisbal MC, Boscá I, et al. (2007). "La pérdida axonal es progresiva y parcialmente disociada de la carga lesional en la esclerosis múltiple temprana". Neurología . 69 (1): 63–7. doi :10.1212/01.wnl.0000265054.08610.12. PMID 17606882. S2CID 23230073.
^ Lisak RP, Benjamins JA, Nedelkoska L, Barger JL, Ragheb S, Fan B, Ouamara N, Johnson TA, Rajasekharan S, Bar-Or A (mayo de 2012). "Los productos secretores de las células B de la esclerosis múltiple son citotóxicos para la oligodendroglia in vitro". J Neuroinmunol . 246 (1–2): 85–95. doi :10.1016/j.jneuroim.2012.02.015. PMID 22458983. S2CID 36221841.
^ ab Identificada la causa del daño de las fibras nerviosas en la esclerosis múltiple
^ Wolswijk G (15 de enero de 1998). "Las lesiones de esclerosis múltiple en etapa crónica contienen una población relativamente inactiva de células precursoras de oligodendrocitos". J Neurosci . 18 (2): 601–9. doi :10.1523/JNEUROSCI.18-02-00601.1998. PMC 6792542 . PMID 9425002.
^ Geurts, J. J; Bö, L; Pouwels, P. J; Castelijns, J. A; Polman, C. H; Barkhof, F (2005). "Lesiones corticales en la esclerosis múltiple: combinación de imágenes por RM post mortem e histopatología". AJNR. American Journal of Neuroradiology . 26 (3): 572–7. PMC 7976495 . PMID 15760868.
^ Wattjes MP, Harzheim M, Kuhl CK, et al. (1 de septiembre de 2006). "¿La resonancia magnética de alto campo influye en la clasificación de pacientes con síndromes clínicamente aislados según los criterios actuales de diagnóstico por resonancia magnética para la esclerosis múltiple?". Am J Neuroradiol . 27 (8): 1794–8. PMC 8139807 . PMID 16971638.
^ Nelson F, Poonawalla AH, Hou P, Huang F, Wolinsky JS, Narayana PA (octubre de 2007). "Mejora de la identificación de lesiones intracorticales en la esclerosis múltiple con recuperación de inversión sensible a la fase en combinación con imágenes por RM de recuperación rápida de doble inversión". American Journal of Neuroradiology . 28 (9): 1645–9. doi : 10.3174/ajnr.A0645 . PMC 8134176 . PMID 17885241.
^ Roosendaal SD, Moraal B, Vrenken H, et al. (abril de 2008). "Imágenes por resonancia magnética in vivo de lesiones hipocampales en esclerosis múltiple". J Magn Reson Imaging . 27 (4): 726–31. doi : 10.1002/jmri.21294 . PMID 18302199. S2CID 46567107.
^ Geurts JJ, Pouwels PJ, Uitdehaag BM, Polman CH, Barkhof F, Castelijns JA (julio de 2005). "Lesiones intracorticales en la esclerosis múltiple: detección mejorada con imágenes por resonancia magnética con recuperación de inversión doble en 3D". Radiology . 236 (1): 254–60. doi :10.1148/radiol.2361040450. PMID 15987979.
^ Sampat MP, Berger AM, Healy BC, et al. (octubre de 2009). "Clasificación de la esclerosis múltiple basada en la atrofia de la sustancia blanca regional en datos transversales y longitudinales". American Journal of Neuroradiology . 30 (9): 1731–9. doi :10.3174/ajnr.A1659. PMC 2821733 . PMID 19696139.
^ Gilmore CP, Donaldson I, Bö L, Owens T, Lowe JS, Evangelou N (octubre de 2008). "Variaciones regionales en la extensión y el patrón de desmielinización de la materia gris en la esclerosis múltiple: una comparación entre la corteza cerebral, la corteza cerebelosa, los núcleos de materia gris profunda y la médula espinal". Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry . 80 (2): 182–7. doi :10.1136/jnnp.2008.148767. hdl : 1871/22404 . PMID 18829630. S2CID 7545552.
^ Calabrese M, De Stefano N, Atzori M, et al. (2007). "Detección de lesiones inflamatorias corticales mediante imágenes por resonancia magnética con recuperación de doble inversión en pacientes con esclerosis múltiple". Arch Neurol . 64 (10): 1416–22. doi : 10.1001/archneur.64.10.1416 . PMID 17923625.
^ Poonawalla AH, Hasan KM, Gupta RK, et al. (2008). "Imágenes por resonancia magnética con tensor de difusión de lesiones corticales en esclerosis múltiple: hallazgos iniciales". Radiología . 246 (3): 880–6. doi :10.1148/radiol.2463070486. PMID 18195384.
^ Calabrese M, Filippi M, Rovaris M, Mattisi I, Bernardi V, Atzori M, Favaretto A, Barachino L, Rinaldi L, Romualdi C, Perini P, Gallo P (2008). "Morfología y evolución de las lesiones corticales en la esclerosis múltiple. Un estudio longitudinal de resonancia magnética". NeuroImagen . 42 (4): 1324–8. doi : 10.1016/j.neuroimage.2008.06.028. PMID 18652903. S2CID 29732090.
^ Dedos de Dawson, en Radiopedia
^ Agosta F, Pagani E, Caputo D, Filippi M (2007). "Asociaciones entre daño de la materia gris de la médula cervical y discapacidad en pacientes con esclerosis múltiple". Arch Neurol . 64 (9): 1302–5. doi :10.1001/archneur.64.9.1302. PMID 17846269.
^ Agosta F, Valsasina P, Rocca MA, Caputo D, Sala S, Judica E, Stroman PW, Filippi M (2008). "Evidencia de una actividad funcional mejorada de la médula cervical en la esclerosis múltiple recurrente". Resonancia magnética en medicina . 59 (5): 1035–42. doi : 10.1002/mrm.21595 . PMID 18429010.
^ Cruz LC, Domingues RC, Gasparetto EL (junio de 2009). "Imágenes con tensor de difusión de la médula espinal cervical de pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remisiva: un estudio de 41 casos". Arq Neuropsiquiatr . 67 (2B): 391–5. doi : 10.1590/S0004-282X2009000300004 . PMID 19623432.
^ Agosta F, Absinta M, Sormani MP, et al. (agosto de 2007). "Evaluación in vivo del daño de la médula cervical en pacientes con EM: un estudio de resonancia magnética con tensor de difusión longitudinal". Brain . 130 (Pt 8): 2211–9. doi : 10.1093/brain/awm110 . PMID 17535835.
^ Gilmore C, Geurts J, Evangelou N, et al. (octubre de 2008). "Lesiones de la materia gris de la médula espinal en la esclerosis múltiple detectadas mediante imágenes de RM de campo alto post-mortem". Esclerosis múltiple . 15 (2): 180–8 \. doi :10.1177/1352458508096876. PMID 18845658. S2CID 35881980.
^ Laule, Cornelia; Yung, Andrew; Pavolva, Vlady; Bohnet, Barry; Kozlowski, Piotr; Hashimoto, Stanley A; Yip, Stephen; Li, David KB; Moore, GR Wayne (2016). "Imágenes de agua de mielina de alta resolución en la médula espinal de pacientes con esclerosis múltiple post-mortem: informe de un caso". Multiple Sclerosis Journal . 22 (11): 1485–1489. doi :10.1177/1352458515624559. PMID 26819263. S2CID 32192027.
^ Mika Komori MD et al., Marcadores del líquido cefalorraquídeo revelan inflamación intratecal en esclerosis múltiple progresiva, Annals Neurolog. Volumen 78, número 1, julio de 2015, páginas 3-20, [2]
^ Redondo, Juliana; Kemp, Kevin; Hares, Kelly; Rice, Claire; Scolding, Neil; Wilkins, Alastair (2015). "Patología y pérdida de células de Purkinje en el cerebelo de la esclerosis múltiple". Patología cerebral . 25 (6): 692–700. doi :10.1111/bpa.12230. PMC 4780274 . PMID 25411024.
^ Howell, Owain W; Schulz-Trieglaff, Elena Katharina; Carassiti, Daniele; Gentleman, Steven M; Nicholas, Richard; Roncaroli, Federico; Reynolds, Richard (2015). "La extensa patología de la materia gris en el cerebelo en la esclerosis múltiple está vinculada a la inflamación en el espacio subaracnoideo". Neuropatología y neurobiología aplicada . 41 (6): 798–813. doi : 10.1111/nan.12199 . PMID 25421634.
^ Romascano, David; Meskaldji, Djalel-Eddine; Bonnier, Guillaume; Simioni, Samanta; Rotzinger, David; Lin, Ying-Chia; Menegaz, Gloria; Roche, Alexis; Schluep, Myriam; Pasquier, Renaud Du; Richiardi, Jonás; Van De Ville, Dimitri; Daducci, Alessandro; Sumpf, Tilman; Fraham, Jens; Thiran, Jean-Philippe; Krueger, Gunnar; Granziera, Cristina (2015). "Conectometría multicontraste: una nueva herramienta para evaluar las alteraciones del cerebelo en la esclerosis múltiple remitente-recurrente temprana". Mapeo del cerebro humano . 36 (4): 1609–19. doi :10.1002/hbm.22698. PMC 6869568 . Número de modelo: PMID25421928.
^ Deppe M; et al. (abril de 2015). "Evidencia de daño cerebeloso temprano no lesional en pacientes con esclerosis múltiple: las medidas de DTI se correlacionan con discapacidad, atrofia y duración de la enfermedad". Mult Scler . 22 (1): 73–84. doi :10.1177/1352458515579439. PMID 25921041. S2CID 27122132.
^ Kipp M, Wagenknecht N, Beyer C, Samer S, Wuerfel J, Nikoubashman O (noviembre de 2014). "Patología del tálamo en la esclerosis múltiple: de la biología a la aplicación clínica". Cell Mol Life Sci . 72 (6): 1127–47. doi :10.1007/s00018-014-1787-9. PMC 11113280 . PMID 25417212. S2CID 15376680.
^ ab Kidd D.; Barkhof F.; McConnell R.; Algra PR; Allen IV; Revesz T. (1999). "Lesiones corticales en la esclerosis múltiple". Cerebro . 122 : 17–26. doi : 10.1093/brain/122.1.17 . PMID 10050891.
^ Steenwijk MD; et al. (2015). "Descifrando la relación entre la atrofia regional de la materia gris y la patología en los tractos conectados de la materia blanca en la esclerosis múltiple de larga duración". Hum Brain Mapp . 36 (5): 1796–1807. doi :10.1002/hbm.22738. PMC 6869234 . PMID 25627545.
^ Puthenparampil M; et al. (marzo de 2015). "Recaídas corticales en la esclerosis múltiple". Mult Scler . 22 (9): 1184–91. doi :10.1177/1352458514564483. PMID 25791367. S2CID 3806584.
^ Mistry Niraj; Abdel-Fahim Rasha; Gowland Penny (2014). "Un modelo corticocéntrico para la patogénesis de la EM". Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 85 (10): e4. doi : 10.1136/jnnp-2014-309236.135 .
^ Mainero C; et al. (febrero de 2015). "Un gradiente en la patología cortical en la esclerosis múltiple mediante imágenes cuantitativas in vivo de 7 T". Cerebro . 138 (Pt 4): 932–45. doi :10.1093/brain/awv011. PMC 4677339 . PMID 25681411.
^ C. Mainero et al. Contribución de la patología subpial al adelgazamiento cortical en la esclerosis múltiple: un estudio combinado de resonancia magnética 7T - 3T, Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. 2010; 18
^ Klaver R.; et al. (abril de 2015). "Pérdida neuronal y axonal en la materia gris de apariencia normal y lesiones subpiales en la esclerosis múltiple". J Neuropathol Exp Neurol . 74 (5): 453–8. doi : 10.1097/NEN.0000000000000189 . PMID 25853695.
^ Kharel, Prakash; McDonough, Jennifer; Basu, Soumitra (2016). "Evidencia de oxidación extensa del ARN en la corteza de apariencia normal del cerebro con esclerosis múltiple". Neurochemistry International . 92 : 43–8. doi :10.1016/j.neuint.2015.12.002. PMID 26706235. S2CID 5531191.
^ Jürgens Tanja; Jafari Mehrnoosh; Mario Kreutzfeldt; tren Erik; Brück Wolfgang; Kerschensteiner Martín; Merkler Doron (2016). "La reconstrucción de neuronas de proyección cortical única revela pérdida primaria de la columna en la esclerosis múltiple". Cerebro . 139 (Parte 1): 39–46. doi : 10.1093/cerebro/awv353 . PMID 26667278.
^ Yates R, Esiri M, Palace J, De Luca G (2016). "Depósito de fibrinógeno en la corteza motora de la esclerosis múltiple". Neurología . 86 (16): 369. doi :10.1212/WNL.86.16_supplement.P1.369.
^ De Luca, Gabriele; Joseph, Albert; George, Jithin; Yates, Richard; Hamard, Marie; Esiri, Margaret (2014). "Justo debajo de nuestras narices: patología olfativa en enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central (P6.173)". Neurología . 82 (10): 6–173.
^ Takahashi; et al. (diciembre de 2014). "Asociación de los niveles de la sustancia Usher del tracto olfativo lateral (LOTUS) en el líquido cefalorraquídeo con la actividad de la enfermedad en la esclerosis múltiple". JAMA Neurol . 72 (2): 176–9. doi :10.1001/jamaneurol.2014.3613. PMID 25437093.
^ Frohman EM, Fujimoto JG, Frohman TC, Calabresi PA, Cutter G, Balcer LJ (diciembre de 2008). "Tomografía de coherencia óptica: una ventana a los mecanismos de la esclerosis múltiple". Nat Clin Pract Neurol . 4 (12): 664–75. doi :10.1038/ncpneuro0950. PMC 2743162 . PMID 19043423.
^ Garcia-Martin E, Calvo B, Malvè M, Herrero R, Fuertes I, Ferreras A, Larrosa JM, Polo V, Pablo LE (2013). "Geometrías tridimensionales que representan la capa de fibras nerviosas de la retina en esclerosis múltiple, neuritis óptica y ojos sanos". Ophthal Res . 50 (1): 72–81. doi :10.1159/000350413. PMID 23774269. S2CID 7218032.
^ Pulicken; et al. (2007). "Tomografía de coherencia óptica y subtipo de enfermedad en la esclerosis múltiple". Neurología . 69 (22): 2085–2092. doi :10.1093/brain/awq080. PMC 2877904 . PMID 20410146.
^ Pueyo V, Martin J, Fernandez J, Almarcegui C, Ara J, Egea C, Pablo L, Honrubia F (2008). "Pérdida axonal en la capa de fibras nerviosas de la retina en pacientes con esclerosis múltiple". Esclerosis Múltiple . 14 (5): 609–14. doi :10.1177/1352458507087326. PMID 18424482. S2CID 206696511.
^ Zaveri MS, Conger A, Salter A, Frohman TC, Galetta SL, Markowitz CE, Jacobs DA, Cutter GR, Ying GS, Maguire MG, Calabresi PA, Balcer LJ, Frohman EM (2008). "Imágenes de retina mediante polarimetría láser y tomografía de coherencia óptica: evidencia de degeneración axonal en esclerosis múltiple". Archivos de neurología . 65 (7): 924–8. doi :10.1001/archneur.65.7.924. PMID 18625859.
^ Sepulcre J, Murie-Fernandez M, Salinas-Alaman A, García-Layana A, Bejarano B, Villoslada P (mayo de 2007). "Precisión del diagnóstico de anomalías de la retina en la predicción de la actividad de la enfermedad en la EM". Neurología . 68 (18): 1488–94. doi :10.1212/01.wnl.0000260612.51849.ed. PMID 17470751. S2CID 13229292.
^ Naismith RT, Tutlam NT, Xu J, et al. (marzo de 2009). "La tomografía de coherencia óptica difiere en la neuromielitis óptica en comparación con la esclerosis múltiple". Neurología . 72 (12): 1077–82. doi :10.1212/01.wnl.0000345042.53843.d5. PMC 2677471 . PMID 19307541.
^ Lucarelli MJ, Pepose JS, Arnold AC, Foos RY (noviembre de 1991). "Características inmunopatológicas de las lesiones retinianas en la esclerosis múltiple". Oftalmología . 98 (11): 1652–6. doi :10.1016/s0161-6420(91)32080-3. PMID 1724792.
^ Kerrison JB, Flynn T, Green WR (1994). "Cambios patológicos de la retina en la esclerosis múltiple". Retina . 14 (5): 445–51. doi :10.1097/00006982-199414050-00010. PMID 7899721. S2CID 7520310.
^ Gugleta K, Kochkorov A, Kavroulaki D, et al. (abril de 2009). "Vasos retinianos en pacientes con esclerosis múltiple: diámetro basal y respuesta a la estimulación con luz parpadeante". Klin Monatsbl Augenheilkd . 226 (4): 272–5. doi :10.1055/s-0028-1109289. PMID 19384781. S2CID 260197522.
^ Kochkorov A, Gugleta K, Kavroulaki D, et al. (abril de 2009). "Rigidez de los vasos retinianos en pacientes con esclerosis múltiple". Klin Monatsbl Augenheilkd . 226 (4): 276–9. doi :10.1055/s-0028-1109291. PMID 19384782. S2CID 6316227.
^ Green, A. J; McQuaid, S; Hauser, S. L; Allen, I. V; Lyness, R (2010). "Patología ocular en la esclerosis múltiple: atrofia retiniana e inflamación independientemente de la duración de la enfermedad". Cerebro . 133 (6): 1591–601. doi :10.1093/brain/awq080. PMC 2877904 . PMID 20410146.
^ Gabilondo IM, Lapiscina EH, Heras E, Fraga PE, Llufriu S, Ortiz S, Villoslada P (2014). "Degeneración axonal transsináptica en la vía visual en la esclerosis múltiple". Anales de Neurología . 75 (1): 98-107. doi :10.1002/ana.24030. PMID 24114885. S2CID 1022517.
^ Maria; et al. (2013). "La degeneración walleriana y transsináptica contribuye al daño por radiación óptica en la esclerosis múltiple: un estudio de resonancia magnética con tensor de difusión". Mult Scler . 19 (12): 1610–1617. doi :10.1177/1352458513485146. PMID 23572238. S2CID 24883445.
^ Evangelou, Nikos; Alrawashdeh, Omar S. M (2016). "Anatomía de la retina y el nervio óptico". Tomografía de coherencia óptica en esclerosis múltiple . págs. 3–19. doi :10.1007/978-3-319-20970-8_2. ISBN .978-3-319-20969-2.
^ ab Filippi, M (2003). "Evidencia de daño axonal generalizado en la etapa clínica más temprana de la esclerosis múltiple". Cerebro . 126 (2): 433–7. doi : 10.1093/brain/awg038 . PMID 12538409.
^ Huizinga R, Gerritsen W, Heijmans N, Amor S (septiembre de 2008). "Pérdida axonal y patología de la materia gris como resultado directo de la autoinmunidad a los neurofilamentos". Neurobiol Dis . 32 (3): 461–70. doi :10.1016/j.nbd.2008.08.009. PMID 18804534. S2CID 24878463.
^ Sobottka B, Harrer MD, Ziegler U, et al. (septiembre de 2009). "Daño colateral provocado por células T CD8+ dirigidas por mielina que provoca pérdida axonal". Am J Pathol . 175 (3): 1160–6. doi :10.2353/ajpath.2009.090340. PMC 2731134 . PMID 19700745.
^ Filippi M, Bozzali M, Rovaris M, Gonen O, Kesavadas C, Ghezzi A, Martinelli V, Grossman R, Scotti G, Comi G, Falini A (2003). "Evidencia de daño axonal generalizado en la etapa clínica más temprana de la esclerosis múltiple". Cerebro . 126 (Parte 2): 433–7. doi : 10.1093/cerebro/awg038 . PMID 12538409.
^ Neuer Diagnose-Ansatz zur Früherkennung von MS
^ Mostert JP, Blaauw Y, Koch MW, Kuiper AJ, Hoogduin JM, De Keyser J (2008). "Reproducibilidad durante un período de 1 mes de las proporciones NAA/Cr obtenidas mediante imágenes espectroscópicas de 1H-MR en pacientes con esclerosis múltiple clínicamente estables". Eur Radiol . 18 (8): 1736–40. doi :10.1007/s00330-008-0925-x. PMC 2469275 . PMID 18389250.
^ Lesiones corticales en la esclerosis múltiple, inflamación versus neurodegeneración, Hans Lassmann, Brain. 2012;135(10):2904-2905. [3]
^ Liu LP (2016). "Inflamación meníngea y esclerosis múltiple". + Neuroinmunología y neuroinflamación . 3 (6): 145–6. doi : 10.20517/2347-8659.2016.22 .
^ ab Oki S (marzo de 2018). "Nuevos mecanismos de inflamación crónica en la esclerosis múltiple progresiva secundaria". Neuroinmunología . 9 (S1): 13–19. doi : 10.1111/cen3.12437 .
^ Serafini B, Rosicarelli B, Franciotta D, Magliozzi R, Reynolds R, Cinque P, Andreoni L, Trivedi P, Salvetti M, Faggioni A, Aloisi F (noviembre de 2007). "Infección desregulada por el virus de Epstein-Barr en el cerebro de la esclerosis múltiple". Revista de Medicina Experimental . 204 (12): 2899–2912. doi : 10.1084/jem.20071030 . PMC 2118531 . PMID 17984305.
^ Poser Charles M (1987). "El sistema nervioso periférico en la esclerosis múltiple: una revisión y una hipótesis patogénica". Revista de Ciencias Neurológicas . 79 (1–2): 83–90. doi :10.1016/0022-510X(87)90262-0. PMID 3302114. S2CID 35473342.
^ Compston A, Coles A (octubre de 2008). "Esclerosis múltiple". Lancet . 372 (9648): 1502–17. doi :10.1016/S0140-6736(08)61620-7. PMID 18970977. S2CID 195686659.
^ Werring DJ (2000). "La patogenia de las lesiones y los cambios de apariencia normal en la sustancia blanca en la esclerosis múltiple: un estudio de resonancia magnética de difusión seriada". Brain . 123 (8): 1667–76. doi :10.1093/brain/123.8.1667. PMID 10908196.
^ Henderson AP, Barnett MH, Parratt JD, Prineas JW (diciembre de 2009). "Esclerosis múltiple: distribución de células inflamatorias en lesiones de nueva formación". Anales de neurología . 66 (6): 739–53. doi :10.1002/ana.21800. PMID 20035511. S2CID 12351557.
^ Sethi V, et al. (2016). "Lesiones de erosión lenta en la esclerosis múltiple". Mult Scler . 23 (3): 464–472. doi :10.1177/1352458516655403. PMC 5182188 . PMID 27339071.
^ van Walderveen MA; Kamphorst W; Scheltens P; van Waesberghe JH; Ravid R; Valk J; Polman CH; Barkhof F, Correlación histopatológica de lesiones hipointensas en la resonancia magnética de eco de espín ponderada en T1 en la esclerosis múltiple. [4]
^ Antonov SM, Kalinina NI, Kurchavyj GG, Magazanik LG, Shupliakov OV, Vesselkin NP (febrero de 1990). "Identificación de dos tipos de entradas monosinápticas excitatorias en neuronas motoras espinales de rana". Neuroscience Letters . 109 (1–2): 82–7. doi :10.1016/0304-3940(90)90541-G. PMID 2156195. S2CID 5772535.
^ Guttmann Charles RG; Ahn Sungkee S.; Hsu Liangge; Kikinis Ron; Jolesz Ferenc A. (1995). "La evolución de las lesiones de esclerosis múltiple en RM en serie". Soy J Neuroradiol . 16 (7): 1481-1491. PMC 8338072 . PMID 7484637.
^ Gaitán María I; et al. (julio de 2011). "Evolución de la barrera hematoencefálica en lesiones de esclerosis múltiple de nueva formación". Ann Neurol . 70 (1): 22–29. doi :10.1002/ana.22472. PMC 3143223 . PMID 21710622.
^ abc van der Valk P, Amor S (junio de 2009). "Lesiones preactivas en la esclerosis múltiple". Current Opinion in Neurology . 22 (3): 207–13. doi :10.1097/WCO.0b013e32832b4c76. PMID 19417567. S2CID 46351467.
^ ab Bsibsi M, Holtman IR, Gerritsen WH, Eggen BJ, Boddeke E, van der Valk P, van Noort JM, Amor S (septiembre de 2013). "La alfa-B-cristalina induce una respuesta microglial inmunorreguladora y antiviral en lesiones de esclerosis múltiple preactivas". J Neuropathol Exp Neurol . 72 (10): 970–9. doi : 10.1097/NEN.0b013e3182a776bf . PMID 24042199.
^ Michailidou, Iliana; Naessens, Daphne MP; Hametner, Simón; Guldenaar, Willemijn; Kooi, Evert-Jan; Geurts, Jeroen JG; Baas, Frank; Lassmann, Hans; Ramaglia, Valeria (2017). "El complemento C3 en los grupos microgliales en la esclerosis múltiple ocurre en enfermedades crónicas pero no agudas: implicaciones para la patogénesis de la enfermedad". Glía . 65 (2): 264–277. doi :10.1002/glia.23090. PMC 5215693 . PMID 27778395.
^ Laura E.; et al. (2015). "Jonkman et al. ¿Se pueden distinguir los estadios de las lesiones de EM con la resonancia magnética? Un estudio de histopatología y resonancia magnética post mortem". Journal of Neurology . 262 (4): 1074–1080. doi :10.1007/s00415-015-7689-4. PMC 4412507 . PMID 25761376.
^ Ge, Y (2006). "Esclerosis múltiple: el papel de la resonancia magnética". American Journal of Neuroradiology . 27 (6): 1165–76. PMC 8133908 . PMID 16775258.
^ Hurd RE, John BK (febrero de 1991). "Espectroscopia de coherencia cuántica múltiple heteronuclear detectada por protones y mejorada por gradiente". Journal of Magnetic Resonance, Serie A . 91 (3): 648–653. Bibcode :1991JMagR..91..648H. doi :10.1016/0022-2364(91)90395-a.
^ Brown RA, Venters RA, Tang PP, Spicer LD (marzo de 1995). "Una prueba para el acoplamiento escalar entre heteronúcleos utilizando espectroscopia HMQC detectada por protones y potenciada por gradiente". Journal of Magnetic Resonance, Serie A . 113 (1): 117–119. Bibcode :1995JMagR.113..117B. doi :10.1006/jmra.1995.1064.
^ Miller AF, Egan LA, Townsend CA (marzo de 1997). "Medición del grado de enriquecimiento isotópico de diferentes posiciones en un péptido antibiótico por RMN" (PDF) . Journal of Magnetic Resonance . 125 (1): 120–131. Bibcode :1997JMagR.125..120M. doi :10.1006/jmre.1997.1107. PMID 9245367.
^ Laule C, Vavasour IM, Kolind SH, et al. (2007). "Agua T(2) prolongada en la esclerosis múltiple: ¿Qué más podemos aprender de la relajación T(2) multieco?". J Neurol . 254 (11): 1579–87. doi :10.1007/s00415-007-0595-7. PMID 17762945. S2CID 3149294.
^ Zhang Y, Zabad R, Wei X, Metz LM, Hill MD, Mitchell JR (2007). "La materia gris profunda 'black T2' en la resonancia magnética de 3 teslas se correlaciona con la discapacidad en la esclerosis múltiple". Esclerosis múltiple . 13 (7): 880–3. doi :10.1177/1352458507076411. PMID 17468444. S2CID 12699795.
^ Holley JE, Newcombe J, Winyard PG, Gutowski NJ (2007). "Peroxirredoxina V en lesiones de esclerosis múltiple: expresión predominante por los astrocitos". Esclerosis Múltiple . 13 (8): 955–61. doi :10.1177/1352458507078064. PMID 17623739. S2CID 19626529.
^ Otaduy MC, Callegaro D, Bacheschi LA, Leite CC (diciembre de 2006). "Correlación de la transferencia de magnetización y la resonancia magnética de difusión en la esclerosis múltiple". Esclerosis Múltiple . 12 (6): 754–9. doi :10.1177/1352458506070824. PMID 17263003. S2CID 43121559.
^ Nelson F, Poonawalla A, Hou P, Wolinsky J, Narayana P (noviembre de 2008). "3D MPRAGE mejora la clasificación de las lesiones corticales en la esclerosis múltiple". Esclerosis múltiple . 14 (9): 1214–9. doi :10.1177/1352458508094644. PMC 2650249 . PMID 18952832.
^ Haacke EM, Makki M, Ge Y, et al. (marzo de 2009). "Caracterización de la deposición de hierro en lesiones de esclerosis múltiple mediante imágenes ponderadas por susceptibilidad". J Magn Reson Imaging . 29 (3): 537–44. doi :10.1002/jmri.21676. PMC 2650739 . PMID 19243035.
^ Capellani, Roberto; Bergsland, Niels; Weinstock-Guttman, Bianca; Kennedy, Cheryl; Carl, Elena; Ramasamy, Deepa P; Hagemeier, Jesper; Dwyer, Michael G; Patti, Francisco; Zivadinov, Robert (2014). "Alteraciones de la resonancia magnética del tensor de difusión de la materia gris profunda subcortical en un síndrome clínicamente aislado". Revista de Ciencias Neurológicas . 338 (1–2): 128–34. doi :10.1016/j.jns.2013.12.031. PMID 24423584. S2CID 12889417.
^ Zhang J, Tong L, Wang L, Li N (2008). "Análisis de textura de la esclerosis múltiple: un estudio comparativo". Imágenes por resonancia magnética . 26 (8): 1160–6. doi :10.1016/j.mri.2008.01.016. PMID 18513908.
^ Seewann A, Vrenken H, van der Valk P, et al. (mayo de 2009). "Materia blanca difusamente anormal en la esclerosis múltiple crónica: análisis histopatológico y de imágenes". Arch Neurol . 66 (5): 601–9. doi : 10.1001/archneurol.2009.57 . PMID 19433660.
^ Vrenken H, Seewann A, Knol DL, Polman CH, Barkhof F, Geurts JJ (marzo de 2010). "Materia blanca difusamente anormal en la esclerosis múltiple progresiva: caracterización cuantitativa in vivo mediante imágenes de RM y comparación entre tipos de enfermedad". American Journal of Neuroradiology . 31 (3): 541–8. doi : 10.3174/ajnr.A1839 . PMC 7963986 . PMID 19850760.
^ Kooi EJ, van Horssen J, Witte ME, et al. (junio de 2009). "Abundante mielina extracelular en las meninges de pacientes con esclerosis múltiple". Neuropathol Appl Neurobiol . 35 (3): 283–95. doi : 10.1111/j.1365-2990.2008.00986.x . PMID 19473295.
^ Saindane AM, Law M, Ge Y, Johnson G, Babb JS, Grossman RI (2007). "Correlación del tensor de difusión y las métricas de imágenes por RM de perfusión dinámica en el cuerpo calloso de apariencia normal: apoyo a la hipoperfusión primaria en la esclerosis múltiple". American Journal of Neuroradiology . 28 (4): 767–772. PMC 7977353 . PMID 17416836.
^ Matilde Inglese; Adhya Sumita; Johnson Glyn; Babb James S; Miles Laura; Jaggi Hina; Herbert Joseph; Grossman Robert (2008). "La resonancia magnética de perfusión se correlaciona con el deterioro neuropsicológico en la esclerosis múltiple". Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism . 28 (1): 164–171. doi :10.1038/sj.jcbfm.9600504. PMC 2596621 . PMID 17473851.
^ Adhya Sumita; Johnson Glyn; Herbert Joseph; Jaggi Hina; Babb James S.; Grossman Robert I.; Inglese Matilde (2006). "Patrón de deterioro hemodinámico en la esclerosis múltiple: resonancia magnética de perfusión con contraste de susceptibilidad dinámica a 3,0 T". NeuroImage . 33 (4): 1029–1035. doi :10.1016/j.neuroimage.2006.08.008. PMC 1752216 . PMID 16996280.
^ Varga AW, Johnson G, Babb JS, Herbert J, Grossman RI, Inglese M (julio de 2009). "Las anomalías hemodinámicas de la materia blanca preceden a los cambios de la materia gris subcortical en la esclerosis múltiple". J Neurol Sci . 282 (1–2): 28–33. doi :10.1016/j.jns.2008.12.036. PMC 2737614 . PMID 19181347.
^ ab De Keyser J, Steen C, Mostert JP, Koch MW (octubre de 2008). "Hipoperfusión de la sustancia blanca cerebral en la esclerosis múltiple: posibles mecanismos y significado fisiopatológico". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism . 28 (10): 1645–51. doi :10.1038/jcbfm.2008.72. PMID 18594554.
^ Matilde Inglese; Adhya Sumita; Johnson Glyn; Babb James S; Miles Laura; Jaggi Hina; Herbert Joseph; Grossman Robert I (2008). "La resonancia magnética de perfusión se correlaciona con el deterioro neuropsicológico en la esclerosis múltiple". Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism . 28 (1): 164–171. doi :10.1038/sj.jcbfm.9600504. PMC 2596621 . PMID 17473851.
^ Law M, Saindane AM, Ge Y, Babb JS, Johnson G, Mannon LJ, Herbert J, Grossman RI (junio de 2004). "Anormalidad microvascular en la esclerosis múltiple recurrente-remitente: hallazgos de imágenes de RM de perfusión en sustancia blanca de apariencia normal". Radiología . 231 (3): 645–52. doi :10.1148/radiol.2313030996. PMID 15163806.
^ Adams CW (febrero de 1988). "Depósito de hierro perivascular y otros daños vasculares en la esclerosis múltiple". Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 51 (2): 260–5. doi :10.1136/jnnp.51.2.260. PMC 1031540 . PMID 3346691.
^ Singh AV, Zamboni P (diciembre de 2009). "Flujo sanguíneo venoso anómalo y deposición de hierro en la esclerosis múltiple". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism . 29 (12): 1867–78. doi :10.1038/jcbfm.2009.180. PMID 19724286.
^ Bizzozero OA, DeJesus G, Callahan K, Pastuszyn A (2005). "Carbonilación elevada de proteínas en la materia blanca y gris del cerebro de pacientes con esclerosis múltiple". Journal of Neuroscience Research . 81 (5): 687–95. doi :10.1002/jnr.20587. PMID 16007681. S2CID 45254727.
^ Clements RJ, McDonough J, Freeman EJ (2008). "Distribución de interneuronas inmunorreactivas a parvalbúmina y calretinina en la corteza motora de tejido post-mortem de esclerosis múltiple". Experimental Brain Research . 187 (3): 459–65. doi :10.1007/s00221-008-1317-9. PMID 18297277. S2CID 18256420.
^ Haider Lukas; et al. (2011). "Daño oxidativo en lesiones de esclerosis múltiple". Cerebro . 134 (7): 1914–1924. doi :10.1093/brain/awr128. PMC 3122372 . PMID 21653539.
^ Beggs Clive B (2013). "Hemodinámica venosa en trastornos neurológicos: una revisión analítica con análisis hidrodinámico". BMC Medicine . 11 (1): 142. doi : 10.1186/1741-7015-11-142 . PMC 3668302 . PMID 23724917.
^ Poon, Kelvin W; Brideau, Craig; Schenk, Geert J; Klaver, Roel; Klauser, Antoine M; Kawasoe, Jean H; Geurts, Jeroen J; Stys, Peter K (2015). "Investigación bioquímica cuantitativa de varias neuropatologías utilizando microscopía CARS espectral de alta resolución". En Hirschberg, Henry; Madsen, Steen J; Jansen, E. Duco; Luo, Qingming; Mohanty, Samarendra K; Thakor, Nitish V (eds.). Técnicas ópticas en neurocirugía, neurofotónica y optogenética II . Vol. 9305. pág. 930504. Código Bibliográfico :2015SPIE.9305E..04P. doi :10.1117/12.2076654. S2CID 123016410.{{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
^ Chard Declan; et al. (2015). "Asociación de la anormalidad de la sustancia blanca de apariencia normal en la esclerosis múltiple con la ubicación periventricular y la progresión secundaria". Neurología . 84 (14 Suppl P6): 126. doi :10.1212/WNL.84.14_supplement.P6.126.
^ Petzold A, Tozer DJ, Schmierer K (diciembre de 2011). "Daño axonal en proceso de desarrollo: fosforilación de neurofilamentos, movilidad de protones y transferencia de magnetización en la sustancia blanca de apariencia normal en pacientes con esclerosis múltiple". Exp Neurol . 232 (2): 234–9. doi :10.1016/j.expneurol.2011.09.011. PMC 3277890 . PMID 21958956.
^ Barbosa S (1994). "Mapeo del tiempo de relajación por resonancia magnética en esclerosis múltiple: sustancia blanca de apariencia normal y carga de lesión "invisible". Imágenes por resonancia magnética . 12 (1): 33–42. doi :10.1016/0730-725x(94)92350-7. PMID 8295506.
^ Mangia S, Carpenter AF, Tyan AE, Eberly LE , Garwood M, Michaeli S (diciembre de 2013). "La transferencia de magnetización y la resonancia magnética T1ρ adiabática revelan anomalías en la sustancia blanca de apariencia normal de sujetos con esclerosis múltiple". Mult Scler . 20 (8): 1066–1073. doi :10.1177/1352458513515084. PMC 4205209. PMID 24336350 .
^ ab Wiebenga, OT; Schoonheim, MM; Hulst, ÉL; Nagtegaal, GJA; Strijbis, EMM; Steenwijk, MD; Polman, CH; Pouwels, PJW; Barkhof, F; Geurts, JJG (2016). "Cambios en la difusión de la materia blanca durante el primer año de tratamiento con natalizumab en la esclerosis múltiple remitente-recurrente". Revista Estadounidense de Neurorradiología . 37 (6): 1030–7. doi : 10.3174/ajnr.A4690 . PMC 7963536 . PMID 26965463.
^ Moll NM; Rietsch AM; Thomas S.; Ransohoff AJ; Lee J.-C.; Fox R.; Chang A.; Ransohoff RM; Fisher E. (2011). "Sustancia blanca de apariencia normal en esclerosis múltiple: correlaciones entre patología y técnicas de imagen". Ann Neurol . 70 (5): 764–773. doi :10.1002/ana.22521. PMC 3241216 . PMID 22162059.
^ Werring DJ, Brassat D, Droogan AG, Clark CA, Symms MR, Barker GJ, MacManus DG, Thompson AJ, Miller DH., La patogenia de las lesiones y los cambios de apariencia normal en la sustancia blanca en la esclerosis múltiple: un estudio de resonancia magnética de difusión en serie, Unidad de investigación de RMN, Queen Square, Londres, Reino Unido.
^ Werring DJ, Brassat D, Droogan AG, et al. (agosto de 2000). "La patogenia de las lesiones y los cambios de la sustancia blanca de apariencia normal en la esclerosis múltiple: un estudio de resonancia magnética de difusión seriada". Brain . 123 (8): 1667–76. doi :10.1093/brain/123.8.1667. PMID 10908196.
^ Allen; et al. (2001). "Anormalidades patológicas en la sustancia blanca de apariencia normal en la esclerosis múltiple". Neurol Sci . 22 (2): 141–4. doi :10.1007/s100720170012. PMID 11603615. S2CID 26091720.
^ Thomas Zeis; Ursula Graumann; Richard Reynolds; Nicole Schaeren-Wiemers (enero de 2008). "La materia blanca de apariencia normal en la esclerosis múltiple se encuentra en un sutil equilibrio entre la inflamación y la neuroprotección". Cerebro . 131 (4): 288–303. doi : 10.1093/brain/awm291 . PMID 18056737.
^ ab Barnett MH, Prineas JW (abril de 2004). "Esclerosis múltiple recurrente y remitente: patología de la lesión de nueva formación" (PDF) . Anales de neurología . 55 (4): 458–68. doi :10.1002/ana.20016. PMID 15048884. S2CID 5659495. Archivado desde el original (PDF) el 29 de octubre de 2013 . Consultado el 11 de febrero de 2015 .
^ Phuttharak W, Galassi W, Laopaiboon V, Laopaiboon M, Hesselink JR (2007). "Difusividad anormal del tejido cerebral de apariencia normal en la esclerosis múltiple: un estudio de imágenes por resonancia magnética ponderado por difusión". J Med Assoc Thai . 90 (12): 2689–94. PMID 18386722.
^ Nicholas AP, Sambandam T, Echols JD, Tourtellotte WW (2004). "Aumento de la proteína ácida fibrilar glial citrulinada en la esclerosis múltiple progresiva secundaria". The Journal of Comparative Neurology . 473 (1): 128–36. doi :10.1002/cne.20102. PMID 15067723. S2CID 25651610.
^ Wheeler D, Bandaru VV, Calabresi PA, Nath A, Haughey NJ (noviembre de 2008). "Un defecto del metabolismo de los esfingolípidos modifica las propiedades de la materia blanca de apariencia normal en la esclerosis múltiple". Brain . 131 (Pt 11): 3092–102. doi :10.1093/brain/awn190. PMC 2577809 . PMID 18772223.
^ Un exceso de una enzima que cambia la carga provoca síntomas de esclerosis múltiple y trastornos relacionados en modelos de ratón http://www.medicalnewstoday.com/articles/128393.php
^ De Keyser J, Steen C, Mostert JP, Koch MW (2008). "Hipoperfusión de la sustancia blanca cerebral en la esclerosis múltiple: posibles mecanismos y significado fisiopatológico". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism . 28 (10): 1645–51. doi :10.1038/jcbfm.2008.72. PMID 18594554.
^ Filippi M, Rocca MA, Martino G, Horsfield MA, Comi G (junio de 1998). "Los cambios en la transferencia de magnetización de la sustancia blanca de apariencia normal preceden a la aparición de lesiones que se realzan en pacientes con esclerosis múltiple". Anales de neurología . 43 (6): 809–14. doi :10.1002/ana.410430616. PMID 9629851. S2CID 8504513.
^ Cercignani M, Iannucci G, Rocca MA, Comi G, Horsfield MA, Filippi M (marzo de 2000). "Daño patológico en la EM evaluado mediante resonancia magnética ponderada por difusión y transferencia de magnetización". Neurología . 54 (5): 1139–44. doi :10.1212/wnl.54.5.1139. PMID 10720288. S2CID 23277778.
^ van Waesberghe JH, Kamphorst W, De Groot CJ, et al. (noviembre de 1999). "Pérdida axonal en lesiones de esclerosis múltiple: información obtenida mediante resonancia magnética sobre los sustratos de la discapacidad". Anales de neurología . 46 (5): 747–54. doi :10.1002/1531-8249(199911)46:5<747::AID-ANA10>3.0.CO;2-4. PMID 10553992. S2CID 38718037.
^ Tait AR, Straus SK (agosto de 2008). "Fosforilación de U24 del virus del herpes humano tipo 6 (HHV-6) y su posible papel en la imitación de la proteína básica de mielina (MBP) en la esclerosis múltiple". FEBS Letters . 582 (18): 2685–8. Bibcode :2008FEBSL.582.2685T. doi :10.1016/j.febslet.2008.06.050. PMID 18616943. S2CID 2810681.
^ Singh S, Metz I, Amor S, van der Valk P, Stadelmann C, Brück W (2013). "Los nódulos microgliales en la sustancia blanca de la esclerosis múltiple temprana están asociados con axones degenerados". Acta Neuropathologica . 125 (4): 595–608. doi :10.1007/s00401-013-1082-0. PMC 3611040 . PMID 23354834.
^ M. Margoni et al. Fracción de agua axonal como marcador de lesión de la sustancia blanca en la esclerosis múltiple primaria progresiva: un estudio longitudinal, European Journal of Neurology, febrero de 2019, https://doi.org/10.1111/ene.13937
^ Fisher E, Lee JC, Nakamura K, Rudick RA (septiembre de 2008). "Atrofia de la materia gris en la esclerosis múltiple: un estudio longitudinal". Anales de neurología . 64 (3): 255–65. doi :10.1002/ana.21436. PMID 18661561. S2CID 16060268.
^ Zivadinov R, Zorzon M, Weinstock-Guttman B, et al. (junio de 2009). "El virus de Epstein-Barr está asociado con la atrofia de la materia gris en la esclerosis múltiple". Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry . 80 (6): 620–5. doi :10.1136/jnnp.2008.154906. PMID 19168469. S2CID 22515412.
^ Willis SN, Stadelmann C, Rodig SJ, et al. (julio de 2009). "La infección por el virus de Epstein-Barr no es un rasgo característico del cerebro con esclerosis múltiple". Brain . 132 (Pt 12): 3318–28. doi :10.1093/brain/awp200. PMC 2792367 . PMID 19638446.
^ Vercellino M, Masera S, Lorenzatti M, et al. (mayo de 2009). "Desmielinización, inflamación y neurodegeneración en la materia gris profunda de la esclerosis múltiple". J Neuropathol Exp Neurol . 68 (5): 489–502. doi : 10.1097/NEN.0b013e3181a19a5a . PMID 19525897.
^ Ge Y, Jensen JH, Lu H, et al. (octubre de 2007). "Evaluación cuantitativa de la acumulación de hierro en la materia gris profunda de la esclerosis múltiple mediante imágenes de correlación de campos magnéticos". American Journal of Neuroradiology . 28 (9): 1639–44. doi : 10.3174/ajnr.A0646 . PMC 8134218 . PMID 17893225.
^ Capellani Roberto; et al. (2014). "Alteraciones de la sustancia gris profunda subcortical mediante resonancia magnética con tensor de difusión en el síndrome clínicamente aislado". Revista de Ciencias Neurológicas . 338 (1–2): 128–134. doi :10.1016/j.jns.2013.12.031. PMID 24423584. S2CID 12889417.
^ Laule C, Vavasour IM, Leung E, Li DK, Kozlowski P, Traboulsee AL, Oger J, MacKay AL, Moore GW (octubre de 2010). "Base patológica de la sustancia blanca difusamente anormal: perspectivas obtenidas de la resonancia magnética y la histología". Esclerosis múltiple . 17 (2): 144–50. doi :10.1177/1352458510384008. PMID 20965961. S2CID 8522348.
^ Seewann A, Vrenken H, van der Valk P, et al. (mayo de 2009). "Materia blanca difusamente anormal en la esclerosis múltiple crónica: análisis histopatológico y de imágenes". Arch Neurol . 66 (5): 601–9. doi : 10.1001/archneurol.2009.57 . PMID 19433660.
^ Vos CM, Geurts JJ, Montagne L, et al. (diciembre de 2005). "Alteraciones de la barrera hematoencefálica en anomalías focales y difusas en la resonancia magnética post mortem en esclerosis múltiple". Neurobiol Dis . 20 (3): 953–60. doi :10.1016/j.nbd.2005.06.012. PMID 16039866. S2CID 38550150.
^ Moore GRW; Laule C.; MacKay A.; Leung E.; Li DKB; Zhao G.; Traboulsee AL; Paty DW (2012). "Materia blanca de apariencia sucia en la esclerosis múltiple". Revista de neurología . 255 (11): 1802–1811. doi :10.1007/s00415-008-0002-z. PMID 18821049. S2CID 25266169.
^ Barnett MH, Parratt JD, Cho ES, Prineas JW (enero de 2009). "Inmunoglobulinas y complemento en tejido de esclerosis múltiple post mortem". Ann Neurol . 65 (1): 32–46. doi :10.1002/ana.21524. PMID 19194879. S2CID 41600459.
^ Singh S, Metz I, Amor S, van der Valk P, Stadelmann C, Brück W (abril de 2013). "Los nódulos microgliales en la sustancia blanca de la esclerosis múltiple temprana están asociados con axones degenerados". Acta Neuropathol . 125 (4): 595–608. doi :10.1007/s00401-013-1082-0. PMC 3611040 . PMID 23354834.
^ Leussink VI, Lehmann HC, Meyer Zu Hörste G, Hartung HP, Stüve O, Kieseier BC (septiembre de 2008). "Rituximab induce estabilización clínica en un paciente con esclerosis múltiple fulminante que no responde a natalizumab: evidencia de heterogeneidad de la enfermedad". Journal of Neurology . 255 (9): 1436–8. doi :10.1007/s00415-008-0956-x. PMID 18685916. S2CID 38328163.
^ Srivastava R, et al. (2012). "El canal de potasio KIR4.1 como objetivo inmunitario en la esclerosis múltiple". New England Journal of Medicine . 367 (2): 115–123. doi :10.1056/NEJMoa1110740. PMC 5131800 . PMID 22784115.
^ Minagar, Alireza (2014). "Esclerosis múltiple: descripción general de las características clínicas, la fisiopatología, las imágenes neurológicas y las opciones de tratamiento". Serie de coloquios sobre fisiología de sistemas integrados: de la molécula a la función . 6 (4): 1–117. doi :10.4199/C00116ED1V01Y201408ISP055.
^ abc Cristofanilli M, Rosenthal H, Cymring B, Gratch D, Pagano B, Xie B, Sadiq SA (2014). "El líquido cefalorraquídeo de la esclerosis múltiple progresiva induce desmielinización inflamatoria, pérdida axonal y astrogliosis en ratones". Neurología experimental . 261 : 620–632. doi :10.1016/j.expneurol.2014.07.020. PMID 25111532. S2CID 21263405.
^ Narupat Suanprasert et al. Polineuropatías y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica en la esclerosis múltiple, Neurología 6 de abril de 2015 vol. 84 núm. 14 Suplemento S42.001
^ Enayetallah A, Hosur R, Ransohoff R, Goyal J (2016). "Características clínicas de la esclerosis múltiple en poblaciones de pacientes definidas molecularmente". Neurología . 86 (16): S37.008. doi :10.1212/WNL.86.16_supplement.S37.008.
^ Quintana, Francisco; Rahbari, Roya; Magalhaes, Sandra; McGowan, Melissa; Johnson, Trina; Rajasekharan, Sathyanath; Weiner, Howard; Banwell, Brenda; Bar-Or, Amit (2012). "Los patrones específicos de anticuerpos séricos detectados con matrices de antígenos se asocian al desarrollo de EM en pacientes pediátricos (S60.006)". Neurología . 78 (1): S60–006. doi :10.1212/WNL.78.1_MeetingAbstracts.S60.006.
^ Theuring, A (2012). "Aprovechamiento del valor clínico de los biomarcadores en la esclerosis múltiple". Revista internacional de atención de la EM . 14 (1): 1–20. doi :10.7224/1537-2073-14.S5.1. PMC 3882979 . PMID 24453725.
^ Lucchinetti, Claudia; Bruck, Wolfgang; Parisi, Joseph; Scheithauer, Bernd; Rodriguez, Moses; Lassmann, Hans (junio de 2000). "Heterogeneidad de las lesiones de esclerosis múltiple: implicaciones para la patogénesis de la desmielinización". Anales de neurología . 47 (6): 707–17. doi :10.1002/1531-8249(200006)47:6<707::AID-ANA3>3.0.CO;2-Q. PMID 10852536. S2CID 14630021.
^ Rayan Bou Fakhredin, Charbel Saade, Racha Kerek, Lara El‐Jamal, Samia J Khoury, Fadi El‐Merhi, Imágenes en esclerosis múltiple: un nuevo giro sobre las lesiones, 27 de julio de 2016, doi: https://doi.org/ 10.1111/1754-9485.12498
^ Lucchinetti CF, Brück W, Rodriguez M, Lassmann H (julio de 1996). "Distintos patrones de patología de la esclerosis múltiple indican heterogeneidad en la patogénesis". Brain Pathol . 6 (3): 259–74. doi :10.1111/j.1750-3639.1996.tb00854.x. PMC 7161824 . PMID 8864283.
^ Holmes, Nick (15 de noviembre de 2001). "Parte 1B Patología: Lección 11 - El sistema del complemento". Archivado desde el original el 9 de enero de 2006. Consultado el 10 de mayo de 2006 .
^ Lucchinetti C, Brück W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H (diciembre de 1999). "Un análisis cuantitativo de oligodendrocitos en lesiones de esclerosis múltiple - Un estudio de 113 casos". Brain . 122 (12): 2279–2295. doi : 10.1093/brain/122.12.2279 . PMID 10581222.
^ Kale N, Pittock SJ, Lennon VA, et al. (octubre de 2009). "Patología de la esclerosis múltiple con patrón humoral II no asociada con neuromielitis óptica IgG". Arch Neurol . 66 (10): 1298–9. doi :10.1001/archneurol.2009.199. PMC 2767176 . PMID 19822791.
^ ab Wilner AN, Goodman A (marzo de 2000). "Algunos pacientes con EM tienen respuestas "dramáticas" al intercambio de plasma". Neurology Reviews . 8 (3). Archivado desde el original el 23 de febrero de 2001.
^ Srivastava, Rajneesh; Aslam, Muhammad; Kalluri, Sudhakar Reddy; Schirmer, Lucas; Buck, Dorothea; Tackenberg, Björn; Rothhammer, Veit; Chan, Andrew; Gold, Ralf; Berthele, Achim; Bennett, Jeffrey L; Korn, Thomas; Hemmer, Bernhard (2012). "El canal de potasio KIR4.1 como objetivo inmunitario en la esclerosis múltiple". New England Journal of Medicine . 367 (2): 115–23. doi :10.1056/NEJMoa1110740. PMC 5131800 . PMID 22784115.
^ Ayoglu, Burcu; Mitsios, Nicolás; Kockum, Ingrid; Khademi, Mohsen; Zandiano, Arash; Sjoberg, Ronald; Forsström, Björn; Bredenberg, Johan; Lima Bomfim, Izaura; Holmgren, Erik; Grönlund, Hans; Guerreiro-Cacais, André Ortlieb; Abdelmagid, Nada; Uhlén, Mathías; Waterboer, Tim; Alfredsson, Lars; Mulder, enero; Schwenk, Jochen M; Olsson, Tomás; Nilsson, Peter (2016). "Anoctamin 2 identificada como una diana autoinmune en la esclerosis múltiple". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 113 (8): 2188–93. Código Bib : 2016PNAS..113.2188A. doi : 10.1073/pnas.1518553113 . PMC 4776531. PMID 26862169 .
^ Spadaro M, et al. (2015). "Histopatología y evolución clínica de la encefalomielitis asociada a anticuerpos MOG". Anales de neurología clínica y traslacional . 2 (3): 295–301. doi :10.1002/acn3.164. PMC 4369279. PMID 25815356 .
^ Jarius S, Metz I, König FB, Ruprecht K, Reindl M, Paul F, Brück W, Wildemann B (11 de febrero de 2016). "Examen de detección de MOG-IgG y otros 27 autoanticuerpos antigliales y antineuronales en la esclerosis múltiple de "patrón II" y hallazgos en la biopsia cerebral en un caso de MOG-IgG positivo". Mult Scler . 22 (12): 1541–1549. doi :10.1177/1352458515622986. PMID 26869529. S2CID 1387384.
^ Höftberger, Romana; Leisser, Marianne; Bauer, Jan; Lassmann, Hans (2015). "Encefalitis autoinmune en humanos: ¿En qué medida refleja la esclerosis múltiple?". Acta Neuropathologica Communications . 3 : 80. doi : 10.1186/s40478-015-0260-9 . PMC 4670499 . PMID 26637427.
^ Martin R, Sospedra M, Rosito M, Engelhardt B (2016). "Los tratamientos actuales para la esclerosis múltiple han mejorado nuestra comprensión de la patogénesis autoinmune de la EM" (PDF) . Eur. J. Immunol . 46 (9): 2078–2090. doi :10.1002/eji.201646485. PMID 27467894. S2CID 27116660.
^ Lassmann, Hans; Reindl, Markus; Rauschka, Helmut; Berger, Johannes; Aboul-Enein, Fahmy; Berger, Thomas; Zurbriggen, Andreas; Lutterotti, Andreas; Brück, Wolfgang; Weber, Jörg R; Ullrich, Robert; Schmidbauer, Manfred; Jellinger, Kurt; Vandevelde, Marc (2003). "Un nuevo marcador paraclínico del LCR para daño tisular similar a la hipoxia en lesiones de esclerosis múltiple". Cerebro . 126 (6): 1347-1357. doi : 10.1093/cerebro/awg127 . PMID 12764056.
^ Marik, C; Felts, P. A; Bauer, J; Lassmann, H; Smith, K. J (2007). "Génesis de la lesión en un subconjunto de pacientes con esclerosis múltiple: ¿un papel para la inmunidad innata?". Brain . 130 (11): 2800–2815. doi :10.1093/brain/awm236. PMC 2981817 . PMID 17956913.
^ Cui, Qiao Ling; Rone, Malena; Khan, Damla; Bedard, Melissa; Almazan, Guillermina; Ludwin, Samuel; Kennedy, Timophy; Antel, Jack (2016). "Oligodendrogliopatía en la esclerosis múltiple: relación con la baja tasa metabólica glucolítica de los oligodendrocitos (I10.004)". Neurología . 86 (16): I10–004.
^ Breij EC, Brink BP, Veerhuis R, et al. (2008). "Homogeneidad de las lesiones desmielinizantes activas en la esclerosis múltiple establecida". Anales de neurología . 63 (1): 16–25. doi :10.1002/ana.21311. PMID 18232012. S2CID 205340842.
^ Barnett MH, Prineas JW (2004). "Esclerosis múltiple recurrente y remitente: patología de la lesión de nueva formación" (PDF) . Anales de neurología . 55 (1): 458–468. doi :10.1002/ana.20016. PMID 15048884. S2CID 5659495. Archivado desde el original (PDF) el 2016-03-04 . Consultado el 2015-02-11 .
^ Brück W, Popescu B, Lucchinetti CF, Markovic-Plese S, Gold R, Thal DR, Metz I (septiembre de 2012). "Las lesiones de neuromielitis óptica pueden informar el debate sobre la heterogeneidad en la esclerosis múltiple". Ann Neurol . 72 (3): 385–94. doi :10.1002/ana.23621. PMID 23034911. S2CID 1662420.
^ Arnold P, Mojumder D, Detoledo J, Lucius R, Wilms H (febrero de 2014). "Procesos fisiopatológicos en la esclerosis múltiple: enfoque en el factor nuclear eritroide-2 relacionado con el factor 2 y vías emergentes". Clin Pharmacol . 6 : 35–42. doi : 10.2147/CPAA.S35033 . PMC 3938468 . PMID 24591852.
^ Jarius S, König FB, Metz I, Ruprecht K, Paul F, Brück W, Wildemann B (29 de agosto de 2017). "La EM de patrón II y patrón III son entidades distintas de la EM de patrón I: evidencia del análisis del líquido cefalorraquídeo". J Neuroinflammation . 14 (1): 171. doi : 10.1186/s12974-017-0929-z . PMC 5576197 . PMID 28851393.
^ Quintana FJ, et al. (diciembre de 2008). "Los microarrays de antígenos identifican firmas únicas de autoanticuerpos séricos en subtipos clínicos y patológicos de esclerosis múltiple". Proc Natl Acad Sci USA . 105 (48): 18889–94. Bibcode :2008PNAS..10518889Q. doi : 10.1073/pnas.0806310105 . PMC 2596207 . PMID 19028871.
^ Mahad D, Ziabreva I, Lassmann H, Turnbull D (2008). "Defectos mitocondriales en lesiones agudas de esclerosis múltiple". Brain . 131 (Pt 7): 1722–35. doi :10.1093/brain/awn105. PMC 2442422 . PMID 18515320.
^ Smith SA, Farrell JA, Jones CK, Reich DS, Calabresi PA, van Zijl PC (octubre de 2006). "Imágenes por transferencia de magnetización pulsada con transmisión de bobina corporal a 3 Tesla: viabilidad y aplicación". Magn Reson Med . 56 (4): 866–75. doi : 10.1002/mrm.21035 . PMID 16964602.
^ Goldberg-Zimring D, Mewes AU, Maddah M, Warfield SK (2005). "Imágenes por resonancia magnética con tensor de difusión en la esclerosis múltiple". J Neuroimaging . 15 (4 Suppl): 68S–81S. doi :10.1177/1051228405283363. PMID 16385020. S2CID 14196873.
^ Una nueva técnica de imágenes permite a los médicos "ver" la actividad molecular
^ West J, Aalto A, Tisell A, Leinhard OD, Landtblom AM, Smedby O, Lundberg P (2014). "Materia blanca de apariencia normal y difusamente anormal en pacientes con esclerosis múltiple evaluados con RM cuantitativa". PLOS ONE . 9 (4): e95161. Bibcode :2014PLoSO...995161W. doi : 10.1371/journal.pone.0095161 . PMC 3991609 . PMID 24747946.
^ Tauhid S, Neema M, Healy BC, Weiner HL, Bakshi R (2014). "Fenotipos de resonancia magnética basados en lesiones cerebrales y atrofia en pacientes con esclerosis múltiple". Revista de ciencias neurológicas . 346 (1–2): 250–254. doi : 10.1016/j.jns.2014.08.047 . PMID 25220114.
^ Esclerosis múltiple progresiva primaria
↑ Miguel Guerrero Fernández (2002). Estudio longitudinal mediante imagen de resonancia magnética (RM) del efecto de la azatioprina (AZA) en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente (EM-RR) refractarios al tratamiento con interferón beta-1b (IFN-1b) (MRI) del efecto de la azatioprina (AZA) en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente (EM-RR) refractaria al tratamiento con interferón beta-1b (IFN-1b) ]. LIV Reunión Anual de la Academia Americana de Neurología. Denver (EE.UU.) (en español). Archivado desde el original el 2 de octubre de 2007 . Consultado el 31 de mayo de 2017 .
^ El misterio de la lesión de esclerosis múltiple, Fronteras más allá de la década del cerebro, Medscape [5]
^ Balk L, Tewarie P, Killestein J, Polman C, Uitdehaag B, Petzold A. Heterogeneidad de la evolución de la enfermedad y OCT en la esclerosis múltiple. Mult Scler. 8 de enero de 2014
^ Cepok S, Jacobsen M, Schock S, et al. (noviembre de 2001). "Los patrones de patología del líquido cefalorraquídeo se correlacionan con la progresión de la enfermedad en la esclerosis múltiple". Brain . 124 (Pt 11): 2169–76. doi : 10.1093/brain/124.11.2169 . PMID 11673319.
^ Cepok S, Jacobsen M, Schock S, et al. (noviembre de 2001). "Los patrones de patología del líquido cefalorraquídeo se correlacionan con la progresión de la enfermedad en la esclerosis múltiple". Brain . 124 (Pt 11): 2169–76. doi : 10.1093/brain/124.11.2169 . PMID 11673319.
^ Stich O, Perera S, Berger B, Jarius S, Wildemann B, Baumgartner A, Rauer S (marzo de 2016). "Prevalencia de anticuerpos contra neurofascina-155 en pacientes con esclerosis múltiple". Revista de ciencias neurológicas . 364 : 29–32. doi :10.1016/j.jns.2016.03.004. PMID 27084211. S2CID 29204735.
^ Lucchinetti, Claudia F; Popescu, Bogdan FG; Bunyan, Reem F; Moll, Natalia M; Roemer, Shanu F; Lassmann, Hans; Brück, Wolfgang; Parisi, Joseph E; Scheithauer, Bernd W; Giannini, Caterina; Weigand, Stephen D; Mandrekar, Jay; Ransohoff, Richard M (2011). "Desmielinización cortical inflamatoria en la esclerosis múltiple temprana". New England Journal of Medicine . 365 (23): 2188–97. doi :10.1056/NEJMoa1100648. PMC 3282172 . PMID 22150037.
^ Fernández O, Fernández V, Mayorga C, et al. (Diciembre de 2005). "HLA clase II y respuesta al interferón beta en la esclerosis múltiple". Acta Neurol Scand . 112 (6): 391–4. doi :10.1111/j.1600-0404.2005.00415.x. PMID 16281922. S2CID 10642034.
^ van Baarsen LG, et al. (2008). Lassmann H (ed.). "Farmacogenómica de la terapia con interferón-β en la esclerosis múltiple: la firma basal de IFN determina las diferencias farmacológicas entre los pacientes". PLOS ONE . 3 (4): e1927. Bibcode :2008PLoSO...3.1927V. doi : 10.1371/journal.pone.0001927 . PMC 2271130 . PMID 18382694.
^ Wiesemann E, Deb M, Hemmer B, Radeke HH, Windhagen A (2008). "Identificación temprana de pacientes con esclerosis múltiple que responden al interferón beta mediante pruebas ex vivo". Inmunología clínica . 128 (3): 306–13. doi :10.1016/j.clim.2008.04.007. PMID 18539537.
^ Axtell RC, et al. (abril de 2010). "Las células T auxiliares de tipo 1 y 17 determinan la eficacia del interferón beta en la esclerosis múltiple y la encefalomielitis experimental". Nat Med . 16 (4): 406–12. doi :10.1038/nm.2110. PMC 3042885 . PMID 20348925.
^ Carrieri PB, Ladogana P, Di Spigna G, et al. (2008). "Modulación de interleucina-10 e interleucina-12 en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente en tratamiento con interferón-beta 1a: diferencias entre pacientes que responden y pacientes que no responden". Inmunopharmacol Immunotoxicol . 30 (4): 1–9. doi :10.1080/08923970802302753. PMID 18686100. S2CID 20663030.
^ El tipo de lesión de esclerosis múltiple de los pacientes determina la eficacia del tratamiento
^ Bitsch A, Brück W (2002). "Diferenciación de subtipos de esclerosis múltiple: implicaciones para el tratamiento". Medicamentos para el SNC . 16 (6): 405–18. doi :10.2165/00023210-200216060-00004. PMID 12027786. S2CID 26020045.
^ Debouverie M, Moreau T, Lebrun C, Heinzlef O, Brudon F, Msihid J (noviembre de 2007). "Un estudio observacional longitudinal de una cohorte de pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente tratados con acetato de glatiramer". Eur J Neurol . 14 (11): 1266–74. doi :10.1111/j.1468-1331.2007.01964.x. PMID 17956447. S2CID 28090063.
^ Carrá A, Onaha P, Luetic G, et al. (2008). "Resultado terapéutico a los 3 años del cambio de terapias inmunomoduladoras en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente en Argentina". Eur J Neurol . 15 (4): 386–93. doi :10.1111/j.1468-1331.2008.02071.x. PMID 18353125. S2CID 15274281.
^ Gajofatto A, Bacchetti P, Grimes B, High A, Waubant E (octubre de 2008). "Cambio de la terapia modificadora de la enfermedad de primera línea después del fracaso: impacto en el curso de la esclerosis múltiple recurrente-remitente". Esclerosis múltiple . 15 (1): 50–8. doi :10.1177/1352458508096687. PMID 18922831. S2CID 10488624.
^ Byun E, Caillier SJ, Montalban X, et al. (marzo de 2008). "Análisis farmacogenómico de todo el genoma de la respuesta a la terapia con interferón beta en la esclerosis múltiple". Arch Neurol . 65 (3): 337–44. doi :10.1001/archneurol.2008.47. PMID 18195134.
^ Vandenbroeck K, Matute C (mayo de 2008). "Farmacogenómica de la respuesta al IFN-beta en la esclerosis múltiple: ramificaciones del primer análisis de todo el genoma". Farmacogenómica . 9 (5): 639–45. doi :10.2217/14622416.9.5.639. PMID 18466107.
^ Corlobé, A; Renard, D; Goizet, C; Berger, E; Rumbach, L; Robinson, A; Dupuy, D; Touzé, E; Zephir, H; Vermersch, P; Brochet, B; Edan, G; Deburghgraeve, V; Creange, A; Castelnovo, G; Cohen, M; Lebrun-Frenay, C; Boespflug-Tanguy, O; Labauge, P (2013). "Formes cavitaires de sclérose en plaques: estudio multicéntrico sobre pacientes vingt". Revista Neurológica . 169 (12): 965–9. doi :10.1016/j.neurol.2013.02.010. PMID 24139243.
^ Berger, et al. (Oct 2014). "Predicción de la eficacia terapéutica de la inmunoglobulina intravenosa (IVIG) en pacientes individuales con esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS) mediante genómica funcional". J Neuroimmunol . 277 (1–2): 145–152. doi :10.1016/j.jneuroim.2014.10.001. PMID 25454729. S2CID 38618004.
^ Tettey, Prudence; Simpson, Steve; Taylor, Bruce V; Van Der Mei, Ingrid AF (2015). "La coocurrencia de esclerosis múltiple y diabetes tipo 1: características etiológicas compartidas e implicación clínica para la etiología de la EM". Revista de ciencias neurológicas . 348 (1–2): 126–31. doi :10.1016/j.jns.2014.11.019. PMID 25480016. S2CID 1973768.
^ Choi SR, Howell OW, Carassiti D, Magliozzi R, Gveric D, Muraro PA, Nicholas R, Roncaroli F, Reynolds R (octubre de 2012). "La inflamación meníngea desempeña un papel en la patología de la esclerosis múltiple progresiva primaria". Cerebro . 135 (Pt 10): 2925–37. doi : 10.1093/brain/aws189 . PMID 22907116.
^ Paling D, Solanky BS, Riemer F, Tozer DJ, Wheeler-Kingshott CA, Kapoor R, Golay X, Miller DH (julio de 2013). "La acumulación de sodio está asociada con la discapacidad y un curso progresivo en la esclerosis múltiple". Brain . 136 (Pt 7): 2305–17. doi : 10.1093/brain/awt149 . PMID 23801742.
^ Vrenken H.; et al. (2010). "Materia blanca difusamente anormal en la esclerosis múltiple progresiva: caracterización cuantitativa por imágenes de RM in vivo y comparación entre tipos de enfermedad". American Journal of Neuroradiology . 31 (3): 541–548. doi : 10.3174/ajnr.A1839 . PMC 7963986 . PMID 19850760.
^ Lassmann H (noviembre de 2009). "Temas clínicos y patológicos de la esclerosis múltiple". Rinsho Shinkeigaku . 49 (11): 715–8. doi : 10.5692/clinicalneurol.49.715 . PMID 20030193.
^ Emanuele D'Amico; Francesco Patti; Aurora Zanghì; Mario Zappia (octubre de 2016). "Un enfoque personalizado en la esclerosis múltiple progresiva: el estado actual de las terapias modificadoras de la enfermedad (TME) y perspectivas futuras". Int. J. Mol. Sci . 17 (10): 1725. doi : 10.3390/ijms17101725 . PMC 5085756. PMID 27763513 .
^ Michel L, et al. (2015). "Células B en el sistema nervioso central de la esclerosis múltiple: tráfico y contribución a la inflamación compartimentalizada del SNC". Front Immunol . 6 : 636. doi : 10.3389/fimmu.2015.00636 . PMC 4689808 . PMID 26732544.
^ Magliozzi R, et al. (2006). "Los folículos de células B meníngeas en la esclerosis múltiple progresiva secundaria se asocian con la aparición temprana de la enfermedad y la patología cortical grave". Cerebro . 130 (4): 1089–1104. doi : 10.1093/brain/awm038 . PMID 17438020.
^ Serafini B, et al. (2004). "Detección de folículos ectópicos de células B con centros germinales en las meninges de pacientes con esclerosis múltiple progresiva secundaria". Patología cerebral . 14 (2): 164–174. doi :10.1111/j.1750-3639.2004.tb00049.x. PMC 8095922 . PMID 15193029. S2CID 24320315.
^ Frisullo G, Nociti V, Iorio R, et al. (diciembre de 2008). "La persistencia de altos niveles de expresión de pSTAT3 en células T CD4+ circulantes de pacientes con CIS favorece la conversión temprana a esclerosis múltiple clínicamente definida". J Neuroimmunol . 205 (1–2): 126–34. doi :10.1016/j.jneuroim.2008.09.003. PMID 18926576. S2CID 27303451.
^ Lassmann H (2010). "Encefalomielitis diseminada aguda y esclerosis múltiple". Cerebro . 133 (2): 317–319. doi : 10.1093/brain/awp342 . PMID 20129937.
^ Lebrun C, Bensa C, Debouverie M, et al. (2008). "Esclerosis múltiple inesperada: seguimiento de 30 pacientes con resonancia magnética y perfil de conversión clínica". Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 79 (2): 195–198. doi :10.1136/jnnp.2006.108274. PMID 18202208. S2CID 11750372.
^ Nakamura M, Morris M, Cerghet M, Schultz L, Elias S (otoño de 2014). "Seguimiento longitudinal de una cohorte de pacientes con hallazgos incidentales anormales en la resonancia magnética en la presentación y su riesgo de desarrollar esclerosis múltiple". Int J MS Care . 16 (3): 111–5. doi :10.7224/1537-2073.2013-016. PMC 4204370 . PMID 25337052.
^ Hakiki B, Goretti B, Portaccio E, Zipoli V, Amato MP (2008). "Esclerosis múltiple subclínica: seguimiento de cuatro casos". Revista Europea de Neurología . 15 (8): 858–61. doi :10.1111/j.1468-1331.2008.02155.x. PMID 18507677. S2CID 27212599.
^ Engell T (mayo de 1989). "Un estudio clínico patoanatómico de la esclerosis múltiple clínicamente silenciosa". Acta Neurol Scand . 79 (5): 428–30. doi : 10.1111/j.1600-0404.1989.tb03811.x . PMID 2741673. S2CID 21581253.
^ Mews I, Bergmann M, Bunkowski S, Gullotta F, Brück W (abril de 1998). "Patología de oligodendrocitos y axones en lesiones de esclerosis múltiple clínicamente silenciosas". Mult Scler . 4 (2): 55–62. doi :10.1177/135245859800400203. PMID 9599334. S2CID 36657898.
^ Siva A (diciembre de 2013). "Esclerosis múltiple asintomática". Clin Neurol Neurosurg . 115 (Supl 1): S1–5. doi :10.1016/j.clineuro.2013.09.012. PMID 24321147. S2CID 29282376.
^ Giorgio A; et al. (noviembre de 2011). "Lesiones corticales en el síndrome radiológicamente aislado". Neurología . 77 (21): 1896–9. doi :10.1212/WNL.0b013e318238ee9b. PMID 22076541. S2CID 22178831.
^ De Stefano N; et al. (abril de 2011). "Mejora de la caracterización del síndrome radiológicamente aislado sugestivo de esclerosis múltiple". PLOS ONE . 6 (4): e19452. Bibcode :2011PLoSO...619452D. doi : 10.1371/journal.pone.0019452 . PMC 3084867 . PMID 21559385.
^ Granberg T; et al. (marzo de 2013). "Síndrome aislado radiológicamente: hallazgos incidentales en imágenes por resonancia magnética sugestivos de esclerosis múltiple, una revisión sistemática". Mult Scler . 19 (3): 271–80. doi :10.1177/1352458512451943. PMID 22760099. S2CID 24307387.
^ Stromillo ML; et al. (junio de 2013). "Cambios metabólicos cerebrales sugestivos de daño axonal en el síndrome radiológicamente aislado". Neurología . 80 (23): 2090–4. doi :10.1212/WNL.0b013e318295d707. PMID 23635962. S2CID 36065815.
Enlaces externos
Página del proyecto Lesión Archivado el 27 de febrero de 2007 en Wayback Machine.
Resonancia magnética y tomografía computarizada de la esclerosis múltiple [ enlace muerto permanente ] Base de datos de imágenes MedPix
