El fingolimod , que se comercializa bajo la marca Gilenya , es un medicamento inmunomodulador que se utiliza para el tratamiento de la esclerosis múltiple . [3] El fingolimod es un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato que secuestra los linfocitos en los ganglios linfáticos, impidiendo que contribuyan a una reacción autoinmune. Se ha informado que reduce la tasa de recaídas en la esclerosis múltiple recurrente-remitente aproximadamente a la mitad en un período de dos años. [4]
El fingolimod se utiliza en el tratamiento de la forma recurrente de la esclerosis múltiple . Su efecto en aquellos con esclerosis múltiple progresiva primaria no está claro. También puede utilizarse en la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica . [3]
Los efectos secundarios más comunes de fingolimod han sido resfriados, dolor de cabeza [ vago ] , [5] aumento de la transferencia de gamma-glutamil (≤15%), diarrea (13%), náuseas (13%), dolor abdominal (11%) [5] y fatiga. Se han notificado algunos casos de cáncer de piel, que también se han notificado en pacientes que tomaban natalizumab (Tysabri), un fármaco aprobado para la esclerosis múltiple. [6] El fingolimod también se ha asociado con infecciones potencialmente mortales, bradicardia y, en 2009, un caso de encefalitis focal hemorrágica , una inflamación del cerebro con sangrado. [7] Dos personas murieron: una debido a una infección cerebral por herpes y una segunda debido al herpes zóster . No está claro si el fármaco fue responsable de los eventos. [8] También se habían producido al menos 24 casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva hasta 2023. [9]
También se sabe que el fingolimod causa edema macular , lo que resulta en una disminución de la visión. [10] [11] Por lo tanto, se requieren exámenes oculares de vigilancia frecuentes mientras se toma este medicamento.
En los Estados Unidos, fingolimod debe dispensarse con una guía del medicamento que contiene información importante sobre sus usos y riesgos. [12] Los riesgos graves incluyen disminución de la frecuencia cardíaca, especialmente después de la primera dosis. [12] Fingolimod puede aumentar el riesgo de infecciones graves. [12] Los pacientes deben ser monitoreados para detectar infecciones durante el tratamiento y durante dos meses después de la interrupción del tratamiento. [12] Se ha informado de una infección cerebral rara que generalmente conduce a la muerte o discapacidad grave, llamada leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes tratados con el medicamento. [12] Los casos de LMP generalmente ocurren en pacientes con sistemas inmunológicos debilitados. [12] Fingolimod puede causar problemas de visión. [12] Puede aumentar el riesgo de hinchazón y estrechamiento de los vasos sanguíneos en el cerebro (síndrome de encefalopatía posterior reversible). [12] Otros riesgos graves incluyen problemas respiratorios, lesión hepática, aumento de la presión arterial y cáncer de piel. [12] Fingolimod puede causar daño a un feto en desarrollo; Los profesionales de la salud deben advertir a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto y sobre el uso de métodos anticonceptivos eficaces. [12]
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha declarado que el medicamento para la esclerosis múltiple fingolimod (Gilenya) no debe utilizarse en mujeres embarazadas ni en mujeres que puedan tener hijos y que no utilicen un método anticonceptivo eficaz. [13]
Se deriva de la miriocina (ISP-1), un metabolito del hongo Isaria sinclairii . Es un análogo estructural de la esfingosina y es fosforilado por las esfingosinas quinasas en la célula (la más importante, la esfingosina quinasa 2). [14] [15] [16] Se cree que la biología molecular del fosfo-fingolimod reside en su actividad en uno de los cinco receptores de esfingosina-1-fosfato, S1PR1 . [17] El fosfo-fingolimod provoca la internalización de los receptores S1P, que secuestran a los linfocitos en los ganglios linfáticos, impidiendo que se desplacen al sistema nervioso central y provocando una recaída de la esclerosis múltiple .
La fracción no fosforilada del fingolimod, que es la forma predominante del fármaco en el organismo, también es una molécula activa. El fingolimod no fosforilado afecta la capacidad de las células T CD8 citotóxicas de matar a sus células diana mediante un mecanismo diferente, que implica la vía del ácido araquidónico, que no está relacionada con los receptores de fosfato de esfingosina. [18] Esto tiene implicaciones tanto para aumentar la susceptibilidad a las infecciones virales como para mejorar la eficacia terapéutica en la esclerosis múltiple. [18]
Además, el fingolimod hace que los macrófagos adopten un fenotipo antiinflamatorio M2. Modula su proliferación, morfología y liberación de citocinas mediante la inhibición del canal de cationes de potencial transitorio del receptor, subfamilia M, miembro 7 ( TRPM7 ). [19]
Por último, también se ha descubierto que el fingolimod tiene otros objetivos y funciones moleculares. Se ha informado que el fingolimod es un antagonista del receptor de cannabinoides , [20] un inhibidor de cPLA2 [21] y un inhibidor de la ceramida sintasa . [22] [23] También se ha informado que estimula el proceso de reparación de las células gliales y las células precursoras gliales después de una lesión. [24]
Sintetizado por primera vez en 1992 por Yoshitomi Pharmaceuticals , el fingolimod se derivó de un producto natural inmunosupresor, la miriocina (ISP-I), mediante modificación química. La miriocina se aisló del caldo de cultivo de un tipo de hongo entomopatógeno ( Isaria sinclairii ) que era una panacea de la eterna juventud en la medicina tradicional china. [25] Mostrando resultados positivos tanto en la detección in vitro (reacción de linfocitos mixtos) como in vivo (prolongando el tiempo de supervivencia del injerto de piel de rata ), la miriocina se modificó a través de una serie de pasos para producir fingolimod, cuyo nombre en código en ese momento era FTY720. [26] Una revisión reciente destaca los métodos sintéticos, el modo de acción y las posibles aplicaciones de esta molécula. [27] Los estudios de relación estructura-actividad (SAR) sobre homólogos de miriocina y derivados parcialmente sintéticos mostraron que la configuración en el carbono que lleva el grupo 3-hidroxi o la 14-cetona, el doble enlace 6 y el grupo 4-hidroxi no eran importantes para su actividad y se simplificó la estructura de ISP-I en un intento de reducir la toxicidad y mejorar la capacidad del fármaco. [25]
La eliminación de las funcionalidades de la cadena lateral y la remoción de los centros quirales fue parte del proceso de simplificación y se generó un compuesto intermedio (ISP-I-28) con el ácido carboxílico de la miriocina transformado en un grupo hidroximetilo. Se descubrió que el ISP-I-28 era menos tóxico y más eficaz para prolongar el tiempo de injerto de piel de rata que el ISP-1.
En septiembre de 2010, fingolimod se convirtió en el primer fármaco oral modificador de la enfermedad aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para reducir las recaídas y retrasar la progresión de la discapacidad en pacientes con formas recurrentes de esclerosis múltiple. [28] [29] En abril de 2011, Novartis dijo que el fármaco estaría disponible en farmacias canadienses. [30] [31] En marzo de 2011, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó el fármaco para su uso en la Unión Europea. [32]
En 2016, una revisión sistemática concluyó que el tratamiento de personas con esclerosis múltiple recurrente-remitente es eficaz para reducir la probabilidad de recaídas inflamatorias agudas , con un efecto potencialmente pequeño o nulo sobre la progresión de la discapacidad, en comparación con placebo . [33] El perfil de riesgo/beneficio en comparación con otras terapias modificadoras de la enfermedad no está claro debido a la falta de comparaciones directas. [33]
En diciembre de 2019, el fingolimod genérico fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de formas recurrentes de esclerosis múltiple en adultos. [12] La FDA otorgó aprobaciones de solicitudes de fingolimod genérico a HEC Pharm Co. Limited, Biocon Limited y Sun Pharmaceutical Industries Limited. [12]
El 19 de julio de 2019, fingolimod recibió la aprobación rápida para su uso en China. [34]
En 2015, después de que un competidor de genéricos presentara una demanda ante la Oficina de Patentes y Marcas de Estados Unidos, la oficina de patentes anuló las reivindicaciones de patente de Novartis alegando que eran obvias. Novartis apeló y el circuito federal confirmó la decisión de la oficina de patentes en abril de 2017, lo que deja una alta probabilidad de que los genéricos lleguen al mercado en 2019. [35]
En enero de 2020, un panel de jueces del Tribunal de Apelaciones del Circuito Federal cuestionó la validez de la última patente restante del libro naranja que protegía a Gilenya. [36]
En octubre de 2022, la Corte Suprema rechazó una solicitud de Novartis para bloquear el lanzamiento de versiones genéricas de Gilenya en los Estados Unidos. [37] [38]
En abril de 2023, la Corte Suprema de Estados Unidos se negó a escuchar la solicitud de Novartis de revivir una patente clave sobre Gilenya que había sido invalidada por un tribunal inferior. [39]
Se están realizando ensayos clínicos para prevenir el dolor neuropático en pacientes con cáncer de mama tratados con paclitaxel . [40] Recientemente, la molécula fingolimod se ha incorporado en vehículos de administración de ARNm para aumentar la focalización de los linfocitos que expresan el receptor S1P1 en modelos preclínicos. [41]
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