stringtranslate.com

Fosfolipasa A2

La enzima fosfolipasa A 2 (EC 3.1.1.4, PLA 2 , nombre sistemático fosfatidilcolina 2-acilhidrolasa ) cataliza la escisión de los ácidos grasos en la posición 2 de los fosfolípidos , hidrolizando el enlace entre la segunda "cola" de ácido graso y la molécula de glicerol :

fosfatidilcolina + H 2 O = 1-acilglicerofosfocolina + un carboxilato

Esta fosfolipasa en particular reconoce específicamente el enlace acilo sn2 de los fosfolípidos e hidroliza catalíticamente el enlace, liberando ácido araquidónico y lisofosfatidilcolina , un precursor del ácido lisofosfatídico . Tras la modificación posterior por ciclooxigenasas o lipoxigenasas , el ácido araquidónico se modifica en compuestos activos llamados eicosanoides . Los eicosanoides incluyen prostaglandinas y leucotrienos , que se clasifican como mediadores antiinflamatorios e inflamatorios. [1]

Las enzimas PLA 2 se encuentran comúnmente en los tejidos de los mamíferos, así como en el veneno de arácnidos, insectos y serpientes. [2] El veneno de las abejas se compone principalmente de melitina , que es un estimulante de PLA 2. Debido a la mayor presencia y actividad de PLA 2 resultante de una picadura de serpiente o insecto, el ácido araquidónico se libera de la membrana de fosfolípidos de manera desproporcionada. Como resultado, se produce inflamación y dolor en el sitio. [3] También existen fosfolipasas A 2 procariotas .

Otros tipos de fosfolipasas incluyen la fosfolipasa A 1 , la fosfolipasa B , la fosfolipasa C y la fosfolipasa D . [4]

Familias

Las fosfolipasas A 2 incluyen varias familias de proteínas no relacionadas con una actividad enzimática común. Las dos familias más notables son las fosfolipasas A 2 secretadas y citosólicas . Otras familias incluyen la PLA 2 independiente de Ca 2+ (iPLA 2 ) y la PLA 2 asociada a lipoproteínas (Lp-PLA 2 ), también conocida como acetilhidrolasa del factor activador de plaquetas (PAF-AH).

Fosfolipasas A secretadas2(sPLA2)

Las formas extracelulares de las fosfolipasas A 2 se han aislado de diferentes venenos ( serpiente , [5] abeja y avispa ) y de prácticamente todos los tejidos mamíferos estudiados (incluidos el páncreas y el riñón ), así como de bacterias . Requieren Ca 2+ para su actividad.

La sPLA2 pancreática sirve para la digestión inicial de los compuestos fosfolipídicos presentes en la grasa de la dieta . Las fosfolipasas del veneno ayudan a inmovilizar a la presa promoviendo la lisis celular . [ cita requerida ]

En ratones, el grupo III sPLA2 está involucrado en la maduración de los espermatozoides, [6] y se cree que el grupo X está involucrado en la capacitación de los espermatozoides . [7]

Se ha demostrado que la sPLA2 promueve la inflamación en mamíferos al catalizar el primer paso de la vía del ácido araquidónico mediante la descomposición de los fosfolípidos , lo que da como resultado la formación de ácidos grasos , incluido el ácido araquidónico . Este ácido araquidónico luego se metaboliza para formar varias moléculas inflamatorias y trombogénicas . Se cree que los niveles excesivos de sPLA2 contribuyen a varias enfermedades inflamatorias y se ha demostrado que promueven la inflamación vascular que se correlaciona con eventos coronarios en la enfermedad de la arteria coronaria y el síndrome coronario agudo [8] y posiblemente conducen al síndrome de dificultad respiratoria aguda [9] y la progresión de la amigdalitis [10] .

En los niños, los niveles excesivos de sPLA 2 se han asociado con una inflamación que se cree que agrava el asma [11] y la inflamación de la superficie ocular ( ojo seco ). [12]

Se observa un aumento de la actividad de sPLA 2 en el líquido cefalorraquídeo de humanos con enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple , y puede servir como un marcador de aumentos en la permeabilidad de la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo . [13]

Existen miembros atípicos de la familia de la fosfolipasa A 2 , como PLA2G12B , que no tienen actividad de fosfolipasa con un sustrato de fosfolipasa típico. [14] La falta de actividad enzimática de PLA2G12B indica que puede tener una función única distintiva de otras sPLA 2 . Se ha demostrado que en ratones nulos para PLA2G12B , los niveles de VLDL se redujeron en gran medida, lo que sugiere que podría tener un efecto en la secreción de lipoproteínas. [15] [16]

Fosfolipasas citosólicas A2(cPLA2)

Las PLA2 intracelulares del grupo IV también dependen del calcio, pero tienen una estructura tridimensional diferente y son significativamente más grandes que las PLA2 secretadas ( más de 700 residuos). Incluyen un dominio C2 y un dominio catalítico grande.

Estas fosfolipasas participan en procesos de señalización celular , como la respuesta inflamatoria . Liberan ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de la membrana. El ácido araquidónico es tanto una molécula de señalización como el precursor de la síntesis de otras moléculas de señalización denominadas eicosanoides . Entre ellas se incluyen los leucotrienos y las prostaglandinas . Algunos eicosanoides se sintetizan a partir del diacilglicerol , liberado de la bicapa lipídica por la fosfolipasa C (véase más adelante).

Las fosfolipasas A 2 se pueden clasificar según la homología de secuencia. [17]

PLA asociada a lipoproteínas2(Lp-PLA2)

Los niveles elevados de Lp-PLA 2 están asociados con enfermedades cardíacas y pueden contribuir a la aterosclerosis . [18] Sin embargo, el papel de la Lp-PLA 2 en la aterosclerosis puede depender de su transportador en el plasma, y ​​varias líneas de evidencia sugieren que la Lp-PLA 2 asociada a HDL puede contribuir sustancialmente a las actividades antiaterogénicas de HDL. [19]

Mecanismo

El mecanismo catalítico sugerido de la sPLA2 pancreática es iniciado por un complejo His-48/Asp-99/calcio dentro del sitio activo. El ion calcio polariza el oxígeno del carbonilo sn-2 mientras que también se coordina con una molécula de agua catalítica , w5. His-48 mejora la nucleofilia del agua catalítica a través de una segunda molécula de agua puente, w6. Se ha sugerido que son necesarias dos moléculas de agua para atravesar la distancia entre la histidina catalítica y el éster . Se cree que la basicidad de His-48 se mejora a través de la unión de hidrógeno con Asp-99. Una sustitución de asparagina por His-48 mantiene la actividad de tipo salvaje, ya que el grupo funcional amida en la asparagina también puede funcionar para reducir el p K a , o constante de disociación ácida , de la molécula de agua puente. El estado limitante de la velocidad se caracteriza como la degradación del intermediario tetraédrico compuesto por un oxianión coordinado de calcio . El papel del calcio también puede ser duplicado por otros cationes relativamente pequeños como el cobalto y el níquel. [20] Antes de volverse activa en la digestión, la proforma de PLA 2 es activada por la tripsina.

La PLA 2 también se puede caracterizar por tener un canal que presenta una pared hidrofóbica en la que los residuos de aminoácidos hidrofóbicos como Phe , Leu y Tyr sirven para unir el sustrato. Otro componente de la PLA 2 son los siete puentes disulfuro que influyen en la regulación y el plegamiento estable de las proteínas. [20]

Efectos biológicos

La acción de PLA 2 puede liberar histamina de los mastocitos peritoneales de rata. [22] También provoca la liberación de histamina en los basófilos humanos. [23]

Regulación

Debido a la importancia de la PLA 2 en las respuestas inflamatorias , la regulación de la enzima es esencial. La cPLA 2 está regulada por la fosforilación y las concentraciones de calcio. La cPLA 2 es fosforilada por una MAPK en la serina -505. Cuando la fosforilación se combina con una afluencia de iones de calcio, la cPLA 2 se estimula y puede translocarse a la membrana para comenzar la catálisis . [24]

La fosforilación de cPLA 2 puede ser el resultado de la unión del ligando a los receptores, incluidos:

En el caso de una inflamación, la aplicación de glucocorticoides regula positivamente (mediada a nivel genético) la producción de la proteína lipocortina , que puede inhibir la cPLA 2 y reducir la respuesta inflamatoria.

Relevancia en trastornos neurológicos

En las células cerebrales normales, la regulación de la PLA 2 es responsable de un equilibrio entre la conversión del ácido araquidónico en mediadores proinflamatorios y su reincorporación a la membrana. En ausencia de una regulación estricta de la actividad de la PLA 2 , se produce una cantidad desproporcionada de mediadores proinflamatorios. El estrés oxidativo inducido resultante y la neuroinflamación son análogos a enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer , la epilepsia , la esclerosis múltiple y la isquemia . Los lisofosfolípidos son otra clase de moléculas liberadas de la membrana que son predecesores anteriores de los factores activadores de plaquetas (PAF). Los niveles anormales de PAF potente también se asocian con daño neurológico. Un inhibidor enzimático óptimo se dirigiría específicamente a la actividad de la PLA 2 en las membranas de las células neuronales que ya están bajo estrés oxidativo e inflamación potente . Por lo tanto, los inhibidores específicos de la PLA 2 cerebral podrían ser un enfoque farmacéutico para el tratamiento de varios trastornos asociados con el trauma neuronal. [26]

El aumento de la actividad de la fosfolipasa A2 es una reacción de fase aguda que aumenta durante la inflamación, que también se observa que es exponencialmente mayor en las hernias de disco lumbares en comparación con la artritis reumatoide . [ cita requerida ] Es una mezcla de inflamación y sustancia P que son responsables del dolor. [ cita requerida ]

El aumento de la fosfolipasa A2 también se ha asociado con trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia y los trastornos generalizados del desarrollo (como el autismo ), aunque no se conocen los mecanismos implicados. [27] [28]

Isoenzimas

Las isoenzimas de la fosfolipasa A2 humana incluyen:

Además, las siguientes proteínas humanas contienen el dominio de la fosfolipasa A 2 :

Véase también

Referencias

  1. ^ Dennis EA (mayo de 1994). "Diversidad de tipos de grupos, regulación y función de la fosfolipasa A2". The Journal of Biological Chemistry . 269 (18): 13057–13060. doi : 10.1016/S0021-9258(17)36794-7 . PMID  8175726.
  2. ^ Nicolas JP, Lin Y, Lambeau G, Ghomashchi F, Lazdunski M, Gelb MH (marzo de 1997). "Localización de elementos estructurales de la fosfolipasa A2 del veneno de abeja implicados en la unión al receptor de tipo N y la neurotoxicidad". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(11): 7173–7181. doi : 10.1074/jbc.272.11.7173 . PMID  9054413.
  3. ^ Argiolas A, Pisano JJ (noviembre de 1983). "Facilitación de la actividad de la fosfolipasa A2 por mastoparans, una nueva clase de péptidos desgranuladores de mastocitos del veneno de avispa". The Journal of Biological Chemistry . 258 (22): 13697–13702. doi : 10.1016/S0021-9258(17)43973-1 . PMID  6643447.
  4. ^ Cox M, Nelson DR, Lehninger AL (2005). Principios de bioquímica de Lehninger (4.ª ed.). San Francisco: WH Freeman. ISBN 0-7167-4339-6.
  5. ^ Oliveira AL, Viegas MF, da Silva SL, Soares AM, Ramos MJ, Fernandes PA (10 de junio de 2022). "La química del veneno de serpiente y su potencial medicinal". Reseñas de la naturaleza. Química . 6 (7): 451–469. doi :10.1038/s41570-022-00393-7. PMC 9185726 . PMID  35702592. 
  6. ^ Sato H, Taketomi Y, Isogai Y, Miki Y, Yamamoto K, Masuda S, et al. (mayo de 2010). "La fosfolipasa A2 secretada por el grupo III regula la maduración y la fertilidad de los espermatozoides del epidídimo en ratones". The Journal of Clinical Investigation . 120 (5): 1400–1414. doi :10.1172/JCI40493. PMC 2860917 . PMID  20424323. 
  7. ^ Escoffier J, Jemel I, Tanemoto A, Taketomi Y, Payre C, Coatrieux C, et al. (mayo de 2010). "La fosfolipasa A2 del grupo X se libera durante la reacción del acrosoma del esperma y controla el resultado de la fertilidad en ratones". The Journal of Clinical Investigation . 120 (5): 1415–1428. doi :10.1172/JCI40494. PMC 2860919 . PMID  20424324. 
  8. ^ Mallat Z, Lambeau G, Tedgui A (noviembre de 2010). "Fosfolípasas A2₂ secretadas y asociadas a lipoproteínas en enfermedades cardiovasculares: funciones como efectores biológicos y biomarcadores". Circulation . 122 (21): 2183–2200. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.936393 . PMID  21098459.
  9. ^ De Luca D, Minucci A, Cogo P, Capoluongo ED, Conti G, Pietrini D, et al. (enero de 2011). "Vía secretora de la fosfolipasa AA 2 durante el síndrome de dificultad respiratoria aguda pediátrica: un estudio preliminar". Medicina de cuidados críticos pediátricos . 12 (1): e20–e24. doi :10.1097/PCC.0b013e3181dbe95e. PMID  20351613. S2CID  36962872.
  10. ^ Ezzeddini R, Darabi M, Ghasemi B, Jabbari Moghaddam Y, Jabbari Y, Abdollahi S, et al. (Abril de 2012). "Actividad de la fosfolipasa-A2 circulante en la apnea obstructiva del sueño y la amigdalitis recurrente". Revista Internacional de Otorrinolaringología Pediátrica . 76 (4): 471–474. doi :10.1016/j.ijporl.2011.12.026. PMID  22297210.
  11. ^ Henderson WR, Oslund RC, Bollinger JG, Ye X, Tien YT, Xue J, Gelb MH (agosto de 2011). "Bloqueo de la inflamación de las vías respiratorias y la hiperreactividad inducidas por la fosfolipasa A2 secretada por el grupo X humano (GX-sPLA2) en un modelo de asma en ratones mediante un inhibidor selectivo de GX-sPLA2". The Journal of Biological Chemistry . 286 (32): 28049–28055. doi : 10.1074/jbc.M111.235812 . PMC 3151050 . PMID  21652694. 
  12. ^ Wei Y, Epstein SP, Fukuoka S, Birmingham NP, Li XM, Asbell PA (julio de 2011). "La sPLA2-IIa amplifica la inflamación de la superficie ocular en el modelo experimental de ratón BALB/c con ojo seco (DE)". Oftalmología y ciencia visual investigativas . 52 (7): 4780–4788. doi :10.1167/iovs.10-6350. PMC 3175946. PMID  21519031 . 
  13. ^ Chalbot S, Zetterberg H, Blennow K, Fladby T, Andreasen N, Grundke-Iqbal I, Iqbal K (enero de 2011). "Permeabilidad de la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo en la enfermedad de Alzheimer". Journal of Alzheimer's Disease . 25 (3): 505–515. doi :10.3233/JAD-2011-101959. PMC 3139450 . PMID  21471645. 
  14. ^ Aljakna A, Choi S, Savage H, Hageman Blair R, Gu T, Svenson KL, et al. (agosto de 2012). "Pla2g12b y Hpn son genes identificados mediante mutagénesis de ENU en ratones que afectan al colesterol HDL". PLOS ONE . ​​7 (8): e43139. Bibcode :2012PLoSO...743139A. doi : 10.1371/journal.pone.0043139 . PMC 3422231 . PMID  22912808. 
  15. ^ Guan M, Qu L, Tan W, Chen L, Wong CW (febrero de 2011). "El factor nuclear de hepatocitos-4 α regula el metabolismo de triglicéridos hepáticos en parte a través de la fosfolipasa AA 2 GXIIB secretada". Hepatología . 53 (2): 458–466. doi :10.1002/hep.24066. PMID  21274867.
  16. ^ Li X, Jiang H, Qu L, Yao W, Cai H, Chen L, Peng T (enero de 2014). "El factor nuclear de hepatocitos 4α y la fosfolipasa A2 GXIIB secretada aguas abajo regulan la producción del virus de la hepatitis C infecciosa". Revista de Virología . 88 (1): 612–627. doi :10.1128/JVI.02068-13. PMC 3911757 . PMID  24173221. 
  17. ^ Six DA, Dennis EA (octubre de 2000). "La superfamilia en expansión de las enzimas fosfolipasa A(2): clasificación y caracterización". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1488 (1–2): 1–19. doi :10.1016/S1388-1981(00)00105-0. PMID  11080672. S2CID  23717374.
  18. ^ Wilensky RL, Shi Y, Mohler ER, Hamamdzic D, Burgert ME, Li J, et al. (octubre de 2008). "La inhibición de la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas reduce el desarrollo complejo de la placa aterosclerótica coronaria". Nature Medicine . 14 (10): 1059–1066. doi :10.1038/nm.1870. PMC 2885134 . PMID  18806801. 
  19. ^ Tellis CC, Tselepis AD (mayo de 2009). "El papel de la fosfolipasa A 2 asociada a lipoproteínas en la aterosclerosis puede depender de su transportador de lipoproteínas en el plasma". Biochimica et Biophysica Acta . 1791 (5): 327–338. doi :10.1016/j.bbalip.2009.02.015. PMID  19272461.
  20. ^ ab Berg OG, Gelb MH, Tsai MD, Jain MK (septiembre de 2001). "Enzimología interfacial: el paradigma de la fosfolipasa A(2) secretada". Chemical Reviews . 101 (9): 2613–2654. doi :10.1021/cr990139w. PMID  11749391. Véase la página 2640
  21. ^ PDB : 1FXF ​; Pan YH, Epstein TM, Jain MK, Bahnson BJ (enero de 2001). "Cinco sitios de unión de aniones coplanares en una cara de la fosfolipasa A 2 : relación con la unión de la interfaz". Bioquímica . 40 (3): 609–617. doi :10.1021/bi002514g. PMID  11170377.
  22. ^ Choi SH, Sakamoto T, Fukutomi O, Inagaki N, Matsuura N, Nagai H, Koda A (septiembre de 1989). "Estudio farmacológico de la liberación de histamina inducida por fosfolipasa A2 de los mastocitos peritoneales de rata". Journal of Pharmacobio-Dynamics . 12 (9): 517–522. doi : 10.1248/bpb1978.12.517 . PMID  2482349.
  23. ^ Morita Y, Aida N, Miyamoto T (agosto de 1983). "Función de la activación de la fosfolipasa A 2 en la liberación de histamina de los basófilos humanos". Allergy . 38 (6): 413–418. doi :10.1111/j.1398-9995.1983.tb05084.x. PMID  6194706. S2CID  42671016.
  24. ^ Leslie CC (julio de 1997). "Propiedades y regulación de la fosfolipasa A2 citosólica". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(27): 16709–16712. doi : 10.1074/jbc.272.27.16709 . PMID  9201969.
  25. ^ abcde Boron WF (2003). Fisiología médica: un enfoque celular y molecular . Elsevier/Saunders. pág. 103. ISBN 1-4160-2328-3.
  26. ^ Farooqui AA, Ong WY, Horrocks LA (septiembre de 2006). "Inhibidores de la actividad de la fosfolipasa A 2 cerebral: sus efectos neurofarmacológicos e importancia terapéutica para el tratamiento de trastornos neurológicos". Pharmacological Reviews . 58 (3): 591–620. doi :10.1124/pr.58.3.7. PMID  16968951. S2CID  6137443.
  27. ^ Bell JG, MacKinlay EE, Dick JR, MacDonald DJ, Boyle RM, Glen AC (octubre de 2004). "Ácidos grasos esenciales y fosfolipasa A 2 en trastornos del espectro autista". Prostaglandinas, leucotrienos y ácidos grasos esenciales . 71 (4): 201–204. doi :10.1016/j.plefa.2004.03.008. PMID  15301788.
  28. ^ Law MH, Cotton RG, Berger GE (junio de 2006). "El papel de las fosfolipasas A 2 en la esquizofrenia". Psiquiatría molecular . 11 (6): 547–556. doi :10.1038/sj.mp.4001819. PMID  16585943.

Enlaces externos