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PLA2G6

La fosfolipasa A2 independiente del calcio de 85 kDa , también conocida como fosfolipasa A2 independiente del calcio de 85/88 kDa , fosfolipasa A2 del grupo VI , fosfolipasa A2 beta independiente del calcio asociada a la membrana intracelular o proteína 9 que contiene el dominio de fosfolipasa similar a la patatina es una enzima que en humanos está codificado por el gen PLA2G6 . [5] [6] [7] [8] [9] [10]

Estructura

El gen PLA2G6 está ubicado en el brazo p del cromosoma 22 en la posición 13.1 y abarca 80.605 pares de bases. [8] El gen PLA2G6 produce una proteína de 18,6 kDa compuesta por 166 aminoácidos . [11] [12] Se ha demostrado que la estructura de la proteína resultante contiene un motivo de lipasa y 8 repeticiones de anquirina . [5] A diferencia de la PLA2G6 de roedor, que se sabe que comparte un 90% de identidad general de secuencia de aminoácidos con la de los humanos, la proteína PLA2G6 humana contiene una inserción de 54 residuos que codifica una región rica en prolina . Se ha demostrado que esta inserción interrumpe la última supuesta repetición de anquirina , además de funcionar como una región conectora que segrega el dominio de unión a proteínas N-terminal del dominio catalítico C-terminal . [5] [13]

Función

El gen PLA2G6 codifica una enzima fosfolipasa A2 , que es una subclase de enzima que cataliza la liberación de ácidos grasos a partir de fosfolípidos . [8] Este tipo de enzima es responsable de descomponer (metabolizar) los fosfolípidos . El metabolismo de los fosfolípidos es esencial para muchos procesos corporales, entre ellos ayudar a mantener la integridad de la membrana celular .

En concreto, la fosfolipasa A2 producida a partir del gen PLA2G6 , a veces llamado PLA2 grupo VI, ayuda a regular los niveles de un compuesto llamado fosfatidilcolina , que abunda en la membrana celular. [14] La proteína codificada también puede desempeñar un papel en la remodelación de fosfolípidos , la liberación de ácido araquidónico , la liberación de ácido araquidónico inducida por óxido nítrico o vasopresina y en la síntesis de leucotrienos y prostaglandinas , la apoptosis mediada por el receptor Fas y el flujo de iones transmembrana en la glucosa . células B estimuladas . [8] [9]

Además, tiene un papel en la desacilación de cardiolipina (CL) y es necesaria tanto para la velocidad como para la direccionalidad de la quimiotaxis inducida por monocitos MCP1/CCL2 mediante la regulación de la polimerización de actina F en los pseudópodos . La isoforma anquirina-iPLA2-1 y la isoforma anquirina-iPLA2-2, que carecen del dominio catalítico, probablemente estén involucradas en la regulación negativa de la actividad PLA2G6. [9] Se han descrito varias variantes de transcripción que codifican múltiples isoformas , pero hasta la fecha solo se ha determinado la naturaleza completa de dos de ellas. [8]

Actividad catalítica

Fosfatidilcolina + H2O = 1-acilglicerofosfocolina + un carboxilato. [10] [9]

Significación clínica

Se ha demostrado que las mutaciones en PLA2G6 provocan deficiencias mitocondriales y trastornos asociados, incluida la neurodegeneración asociada a PLA2G6 (PLAN), que tiene varios subtipos y también se conoce como neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro tipo 2 (NBIA2). También se conocen otras formas de enfermedad. conocida como enfermedad de Parkinson 14 (PARK14) y paraplejía espástica hereditaria . [15] [9] [10]

Neurodegeneración asociada a PLA2G6 (PLAN)

La neurodegeneración asociada a PLA2G6 (PLAN) es un trastorno neurodegenerativo asociado con la acumulación de hierro en el cerebro, principalmente en los ganglios basales . Se caracteriza por una disfunción extrapiramidal progresiva que conduce a rigidez, distonía , disartria y deterioro sensoriomotor. [9] [10] [16]

Distrofia neuroaxonal infantil (INAD)

La forma más grave se llama distrofia neuroaxonal infantil (INAD), también neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral tipo 2A (NBIA2A), y se caracteriza por inflamación axonal patológica y cuerpos esferoides en el sistema nervioso central . El inicio se produce dentro de los primeros 2 años de vida y la muerte suele ocurrir a los 10 años de edad. [9] [10] [16]

Distrofia neuroaxonal atípica (NAD atípica)

Una forma de aparición tardía en la infancia y de progresión más lenta se denomina distrofia neuroaxonal atípica (NAD atípica), también neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro tipo 2B (NBIA2B). [dieciséis]

Distonía-parkinsonismo relacionado con PLA2G6

Una enfermedad que aparece en la edad adulta llamada distonía-parkinsonismo relacionada con PLA2G6 desarrolla distonía y parkinsonismo después de un desarrollo normal anterior y también es causada por mutaciones bialélicas en PLA2G6 . [dieciséis]

Enfermedad de Parkinson 14 (PARK14)

La enfermedad de Parkinson 14 (PARK14) es un trastorno neurodegenerativo progresivo de inicio en la edad adulta caracterizado por parkinsonismo, distonía , deterioro cognitivo severo, atrofia cerebral y cerebelosa y ausencia de hierro en los ganglios basales en las imágenes por resonancia magnética . [9] [10]

Paraplejía espástica hereditaria

Las paraplejías espásticas hereditarias son una clase diversa de trastornos degenerativos hereditarios de la médula espinal caracterizados por una debilidad y espasticidad (rigidez) lenta, gradual y progresiva de las piernas. Los síntomas iniciales pueden incluir dificultad con el equilibrio, debilidad y rigidez en las piernas, espasmos musculares y arrastre de los dedos de los pies al caminar. En algunas formas del trastorno, pueden aparecer síntomas de la vejiga (como incontinencia) o la debilidad y rigidez pueden extenderse a otras partes del cuerpo. La tasa de progresión y la gravedad de los síntomas son bastante variables. [17]

Otra enfermedad asociada a mutaciones en este gen es la distrofia neuroaxonal infantil .

Interacciones

Se ha demostrado que PLA2G6 tiene interacciones proteína-proteína con lo siguiente. [18] [9]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000184381 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000042632 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abc Larsson PK, Claesson HE, Kennedy BP (enero de 1998). "Múltiples variantes de empalme de la fosfolipasa A2 independiente del calcio humana y su efecto sobre la actividad enzimática". La Revista de Química Biológica . 273 (1): 207–214. doi : 10.1074/jbc.273.1.207 . PID  9417066.
  6. ^ Wilson PA, Gardner SD, Lambie NM, Commans SA, Crowther DJ (septiembre de 2006). "Caracterización de la familia de fosfolipasas similares a patatina humana". Revista de investigación de lípidos . 47 (9): 1940-1949. doi : 10.1194/jlr.M600185-JLR200 . PMID  16799181.
  7. ^ Kienesberger PC, Oberer M, Lass A, Zechner R (abril de 2009). "Dominio de patatina de mamíferos que contiene proteínas: una familia con diversas actividades lipolíticas involucradas en múltiples funciones biológicas". Revista de investigación de lípidos . 50 Suplementos (Suplementos): S63 – S68. doi : 10.1194/jlr.R800082-JLR200 . PMC 2674697 . PMID  19029121. 
  8. ^ abcde "Entrez Gene: PLA2G6 fosfolipasa A2, grupo VI (citosólico, independiente del calcio)".Dominio publicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  9. ^ abcdefghi "PLA2G6 - fosfolipasa A2 independiente del calcio de 85/88 kDa - Homo sapiens (humano) - gen y proteína PLA2G6" . Consultado el 22 de agosto de 2018 . Este artículo incorpora texto disponible bajo la licencia CC BY 4.0.
  10. ^ abcdef "UniProt: la base de conocimientos universal sobre proteínas". Investigación de ácidos nucleicos . 45 (D1): D158-D169. Enero de 2017. doi :10.1093/nar/gkw1099. PMC 5210571 . PMID  27899622. 
  11. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jiménez RC, Kim CS y otros. (Octubre 2013). "Integración de la biología y la medicina del proteoma cardíaco mediante una base de conocimientos especializada". Investigación de circulación . 113 (9): 1043-1053. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475 . PMID  23965338. 
  12. ^ "Fosfolipasa A2 independiente del calcio de 85/88 kDa". Base de conocimientos del Atlas de proteínas orgánulos cardíacas (COPaKB) . Archivado desde el original el 23 de agosto de 2018 . Consultado el 23 de agosto de 2018 .
  13. ^ Ma Z, Wang X, Nowatzke W, Ramanadham S, Turk J (abril de 1999). "Los islotes pancreáticos humanos expresan especies de ARNm que codifican dos isoformas catalíticamente activas distintas de la fosfolipasa A2 del grupo VI (iPLA2) que surgen de un mecanismo de omisión de exón de empalme alternativo de la transcripción del gen iPLA2 en el cromosoma 22q13.1". La Revista de Química Biológica . 274 (14): 9607–9616. doi : 10.1074/jbc.274.14.9607 . PMC 3715997 . PMID  10092647. 
  14. ^ "PLA2G6". Referencia del hogar de genética . NCBI.Dominio publicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  15. ^ Ozes B, Karagoz N, Schüle R, Rebelo A, Sobrido MJ, Harmuth F, et al. (noviembre de 2017). "Mutaciones PLA2G6 asociadas con un espectro clínico continuo desde distrofia neuroaxonal hasta paraplejía espástica hereditaria". Genética Clínica . 92 (5): 534–539. doi :10.1111/cge.13008. PMC 5597457 . PMID  28295203. 
  16. ^ abcd Gregory A, Kurian MA, Maher ER, Hogarth P, Hayflick SJ (1993). "Neurodegeneración asociada a PLA2G6". Reseñas genéticas . Universidad de Washington, Seattle. PMID  20301718 . Consultado el 21 de abril de 2022 .
  17. ^ "Paraplejía espástica hereditaria". www.uniprot.org .
  18. ^ Mick DU, Dennerlein S, Wiese H, Reinhold R, Pacheu-Grau D, Lorenzi I, et al. (Diciembre 2012). "MITRAC vincula la translocación de proteínas mitocondriales con el ensamblaje de la cadena respiratoria y la regulación traslacional". Celúla . 151 (7): 1528-1541. doi : 10.1016/j.cell.2012.11.053 . hdl : 11858/00-001M-0000-000E-DDDF-4 . PMID  23260140.

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