El síndrome de insensibilidad al estrógeno ( EIS ), o resistencia al estrógeno , es una forma de deficiencia congénita de estrógeno o hipoestrogenismo [2] que es causada por un receptor de estrógeno defectuoso (ER), específicamente, el receptor de estrógeno alfa (ERα), que resulta en una incapacidad del estrógeno para mediar sus efectos biológicos en el cuerpo. [3] La deficiencia congénita de estrógeno puede ser causada alternativamente por un defecto en la aromatasa , la enzima responsable de la biosíntesis de estrógenos, una condición que se conoce como deficiencia de aromatasa y es similar en sintomatología al EIS. [4]
El EIS es una enfermedad extremadamente rara. [5] [6] Hasta 2016, se han publicado tres informes de EIS, que involucran a un total de cinco personas. [6] Los informes incluyen un caso masculino publicado en 1994, [7] [8] un caso femenino publicado en 2013, [5] [9] y un caso familiar que involucra a dos hermanas y un hermano que se publicó en 2016. [6]
El síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA) es análogo al síndrome de insensibilidad a los andrógenos ( SIA), una afección en la que el receptor de andrógenos (AR) es defectuoso y no es sensible a los andrógenos , como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). El opuesto funcional del SIE es el hiperestrogenismo , por ejemplo, el que se observa en el síndrome de exceso de aromatasa .
En 1994, a un hombre de 28 años se le diagnosticó EIS después de presentarse a un cirujano ortopédico para la corrección de las rodillas valgas . [7] [8] Estaba completamente masculinizado. [10] Con 204 cm, tenía una estatura alta . [7] Sus epífisis no estaban fusionadas y había evidencia de un crecimiento lineal lento aún en curso (a modo de comparación, su altura a los 16 años era de 178 cm). [7] También tenía una maduración esquelética marcadamente retrasada ( edad ósea de 15 años), un esqueleto severamente submineralizado, evidencia de mayor resorción ósea y osteoporosis de aparición muy temprana . [7] Los genitales , los testículos y la próstata del paciente eran todos normales y de tamaño/volumen normal. [7] El recuento de espermatozoides del paciente era normal (25 millones/ml; normal, >20 millones/ml), pero su viabilidad espermática era baja (18%; normal, >50%), lo que indicaba cierto grado de infertilidad . [7] El paciente también tenía pérdida de cabello temporal de inicio temprano . [7] No informó antecedentes de disforia de género , se consideraba que tenía fuertes intereses heterosexuales y tenía una función sexual normal , incluidas erecciones matutinas y emisiones nocturnas . [7]
Los niveles de hormona folículo estimulante y hormona luteinizante estaban considerablemente elevados (30–33 mIU/mL y 34–37 mIU/mL, respectivamente) y los niveles de estradiol y estrona estaban notablemente elevados (145 pg/mL y 119–272 pg/mL, respectivamente), mientras que los niveles de testosterona eran normales (445 ng/dL). [7] Los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales estaban ligeramente elevados (6,0–10,0 nmol/L), mientras que los niveles de globulina transportadora de tiroxina , globulina transportadora de corticosteroides y prolactina eran normales. [7] Los niveles de osteocalcina y fosfatasa alcalina específica del hueso estaban sustancialmente elevados (18,7–21,6 ng/mL y 33,3–35,9 ng/mL, respectivamente). [7]
El tratamiento con dosis muy altas de estradiol (catorce parches de Estraderm de 100 μg por semana) no tuvo efecto sobre ninguno de sus síntomas de hipoestrogenismo , no produjo ningún efecto estrogénico como ginecomastia y no tuvo efecto sobre ninguno de sus parámetros fisiológicos (p. ej., niveles hormonales o parámetros óseos), lo que sugiere un perfil de síndrome de insensibilidad completa a los estrógenos. [7]
En 2013, se informó de una mujer de 18 años con EIS. [5] [9] La secuenciación de ADN reveló una mutación homocigótica en ESR1, el gen que codifica el ERα. [9] Dentro del dominio de unión al ligando , la glutamina polar neutra 375 se cambió a una histidina polar básica . [9] Un ensayo in vitro de la transcripción génica dependiente de ERα encontró que la CE 50 para la transactivación se había reducido 240 veces en relación con el ERα normal, no mutado, lo que indica una reducción extrema en la actividad del receptor. [9] Los signos clínicos sugirieron un perfil de síndrome de insensibilidad completa al estrógeno con un parecido a los ratones knock out de ERα . [9] La paciente presentó pubertad tardía , incluyendo una ausencia de desarrollo mamario ( estadio I de Tanner) y amenorrea primaria , así como dolor pélvico intermitente . [9] El examen reveló ovarios notablemente agrandados con múltiples quistes hemorrágicos como causa del dolor abdominal inferior. [9]
Los niveles de estrógeno estaban dramáticamente y persistentemente elevados ( los niveles de estradiol eran 2,340 pg/mL, considerados como aproximadamente 10 veces el nivel normal, y oscilaban entre 750 y 3,500 pg/mL), los niveles de gonadotropina estaban ligeramente elevados ( los niveles de hormona folículo estimulante y hormona luteinizante eran 6.7-19.1 mIU/mL y 5.8-13.2 mIU/mL, respectivamente), y los niveles de testosterona estaban ligeramente elevados (33-88 ng/dL). [9] Los niveles de inhibina A también estaban marcadamente elevados. [9] La globulina transportadora de hormonas sexuales , la globulina transportadora de corticosteroides , la globulina transportadora de tiroxina , la prolactina y los triglicéridos , que se sabe que son elevados por el estrógeno, estaban todos dentro de los rangos normales a pesar de los niveles extremadamente altos de estrógeno, y los niveles de inhibina B también eran normales. [9] Sus niveles relativamente levemente elevados de gonadotropinas se atribuyeron a la retroalimentación negativa retenida por la progesterona , así como a sus niveles elevados de testosterona e inhibina A, aunque se reconoció que no se podían excluir los posibles efectos del estrógeno mediados por otros receptores como ERβ . [9]
La paciente tenía un útero pequeño , con una franja endometrial que no se pudo identificar claramente. [9] A la edad de 15 años, 5 meses, su edad ósea era de 11 o 12 años, y a la edad de 17 años, 8 meses, su edad ósea era de 13,5 años. [9] Su masa ósea era menor de lo esperado para su edad, y los niveles de osteocalcina y telopéptido C-terminal estaban elevados, lo que sugiere una mayor tasa de recambio óseo. [9] Medía 162,6 cm de altura y su velocidad de crecimiento indicaba una falta de crecimiento acelerado inducido por estrógenos en la pubertad. [9] La paciente tenía un desarrollo normal del vello púbico (estadio IV de Tanner) y acné facial severo , que podrían atribuirse a la testosterona. [9] Su patología ovárica se atribuyó a los niveles elevados de gonadotropinas. [9] Además de la ausencia de desarrollo mamario y agrandamiento areolar , la paciente también parecía mostrar un ensanchamiento mínimo de las caderas y una falta de depósito de grasa subcutánea , lo que concuerda con el papel establecido del estrógeno y ERα en el desarrollo de las características sexuales secundarias femeninas . [9] [11]
El tratamiento de la paciente con estrógenos conjugados y altas dosis de estradiol no tuvo efecto. [9] Aunque los autores del artículo consideraron que su ERα esencialmente no respondía al estrógeno, afirmaron que "[no podían] excluir la posibilidad de que pudiera estar presente cierta sensibilidad residual al estrógeno en algunos tejidos", lo que concuerda con el hecho de que la EC 50 de su ERα se había reducido 240 veces pero no se había abolido. [9] El tratamiento con una progestina , la noretisterona , redujo sus concentraciones de estradiol a niveles normales y disminuyó el tamaño de sus ovarios y el número de quistes ováricos, aliviando su hiperactividad del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal y la patología ovárica. [9]
En 2016, se informó de un caso familiar de EIS que involucraba a tres hermanos. [6] Los individuos afectados eran una mujer de 25 años, una mujer de 21 años y un hombre de 18 años. [6] La familia era consanguínea , y los padres de los hermanos eran primos hermanos. [6] Los padres eran heterocigotos para la mutación causal y estaban sanos y normales, mientras que los tres hermanos afectados eran homocigotos para la mutación y un cuarto hermano, una hermana no afectada, era heterocigoto. [6] El hecho de que los padres heterocigotos y la hermana heterocigota no estuvieran afectados indica que el trastorno se transmite de manera autosómica recesiva y que un solo alelo normal es suficiente para lograr una pubertad y fertilidad normales , lo que es consistente con lo observado en ratones knockout de ERα . [6]
Los tres hermanos presentaron insuficiencia puberal . [6] Ninguna de las hermanas tuvo desarrollo mamario (es decir, estadio I de Tanner), lo que ilustra cómo el ERα es absolutamente necesario para el desarrollo normal de la glándula mamaria . [6] La hermana mayor tenía sobrepeso ( IMC26.3) y tenían adipomastia incidental leve , [6] o depósito de tejido adiposo en las mamas sin tejido glandular verdadero , un rasgo que no es indicativo de desarrollo puberal. [12] [13] Las hermanas tenían maduración completa del vello púbico (es decir, estadio V de Tanner), mientras que el hermano tenía desarrollo de vello púbico en estadio II de Tanner y maduración gonadal en estadio I de Tanner. [6] El testículo derecho del hermano era criptorquídico , mientras que el testículo izquierdo era severamente hipoplásico , con un volumen de menos de 1 ml. [6] Ambas hermanas presentaron amenorrea primaria y ovarios agrandados y multiquísticos , y la hermana mayor tenía un útero pequeño y un endometrio delgado . [6] La hermana mayor tenía acné en el pecho , que podría atribuirse a hiperandrogenismo (ver más abajo). [6] Los tres hermanos mostraron una maduración ósea marcadamente retrasada para sus edades cronológicas. [6] La hermana mayor era de estatura normal, mientras que la hermana menor era alta. [6]
En los tres hermanos, los niveles de estradiol estaban notablemente elevados y los niveles de gonadotropina estaban elevados. [6] En las hermanas, los niveles de estradiol eran extremadamente altos, más de 50 veces mayores que los niveles normales, mientras que los niveles de gonadotropina estaban elevados 3 veces por encima del rango normal. [6] Los niveles de progesterona , 17α-hidroxiprogesterona , androstenediona , testosterona y dihidrotestosterona (DHT) estaban elevados en las hermanas, mientras que las concentraciones de esteroides suprarrenales, incluyendo cortisol , dehidroepiandrosterona (DHEA), 11β-hidroxiandrostenediona , 11-desoxicortisol y 21-desoxicortisol [14] estaban dentro de los rangos normales, [6] descartando hiperplasia suprarrenal congénita . [14] Los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) eran muy bajos, lo que puede atribuirse a la ausencia de acciones hepáticas del estrógeno. [6] En la hermana mayor, los niveles de hormona antimülleriana (AMH) eran normales, mientras que los niveles de inhibina A e inhibina B estaban significativamente aumentados. [6] En el hermano, los niveles de AMH e inhibina B eran bajos, en conjunción con las bajas concentraciones de testosterona del paciente. [6] Los bajos niveles de testosterona del hermano probablemente estaban relacionados con su criptorquidia, este síntoma no había sido reportado previamente en el informe de caso masculino anterior de EIS. [6] En consonancia con el fenotipo del hermano , la criptorquidia se ha descrito en ratones knock out de ERα. [6] Debido a los bajos niveles de inhibina B del hermano, los investigadores afirmaron que era muy probable que no se produjera espermatogénesis en él. [6] La retroalimentación negativa alterada por el estrógeno en el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (HPG) explicaría los niveles elevados de estradiol y gonadotropina en los hermanos y el agrandamiento de los ovarios y la formación de quistes en las hermanas. [6]
Los tres hermanos eran homocigotos para una mutación sin sentido en el quinto exón codificante del gen ESR1 . [6] La mutación causó un cambio de guanina a adenina en el nucleótido de ADN complementario 1181 (c.1181G>A) en el gen, lo que resultó en la sustitución de una histidina por una arginina en el residuo 394 (p.Arg394His) en la hélice H5 del dominio de unión al ligando (LBD) de la proteína ERα . [6] Este es un residuo crítico que se conserva completamente entre especies y en el receptor de andrógenos (AR) y el receptor de mineralocorticoides (MR). [6] Las mutaciones que involucran el residuo correspondiente en el AR y MR se han asociado previamente con el síndrome de insensibilidad a los andrógenos (AIS) y la sensibilidad disminuida a los mineralocorticoides , respectivamente. [6]
Los ensayos revelaron que el ERα mutado mostró una actividad transcripcional fuertemente reducida en respuesta a la estimulación por estradiol, con una ED50 que fue aproximadamente 65 veces mayor que la del ERα normal/de tipo salvaje. [6] En el ERα normal, el estradiol está anclado en el bolsillo de unión del receptor por tres enlaces de hidrógeno ; los grupos hidroxilo C3 y C17 del estradiol están anclados por los residuos Glu353 y Arg394, y His524 de la proteína ERα, respectivamente. [6] En el ERα mutado, el residuo His394 es incapaz de anclar adecuadamente el estradiol, lo que resulta en una sensibilidad y respuesta drásticamente reducidas del receptor al estradiol en relación con el ERα normal. [6] Se evaluó la capacidad de un grupo de otros agonistas de ERα que incluían etinilestradiol , dietilestilbestrol , tamoxifeno , clomifeno y raloxifeno para promover la actividad transcripcional del ERα mutado, pero no se encontró que ninguno de ellos fuera más eficaz que el estradiol para activar el receptor mutado y, por lo tanto, para superar la insensibilidad al estrógeno de los hermanos. [6]
Como las hermanas tenían niveles muy altos y suprafisiológicos de estradiol circulante, los autores advirtieron que no se podía descartar que el estradiol pudiera haber ejercido alguna influencia funcional en sus fenotipos a través de la señalización mediante ERβ y GPER (es decir, que no todos los fenotipos observados pueden haberse debido simplemente a la pérdida de la señalización de ERα). [6] Además, los autores notaron que esto podría explicar parcialmente la variabilidad en los fenotipos. [6]
En 2022 se notificaron dos casos más de EIS en hermanas. [15]
La EIS se puede inducir experimentalmente en animales a través de la inactivación del ER. [16] En estos llamados ratones ERKO , se pueden deshabilitar diferentes ER, lo que permite estudiar el papel de estos receptores. [16] Los ratones ERKO muestran el desarrollo de los respectivos sistemas reproductivos femeninos o masculinos , y los ratones αERKO machos y hembras son infértiles, los machos βERKO son fértiles mientras que las hembras son subfértiles, los ratones αERKO y βERKO dobles machos y hembras son infértiles. [16] El útero y las glándulas mamarias son hipoplásicas y no responden a la estimulación exógena por estrógenos. [16] Los machos son infértiles con atrofia en los testículos . [16] La edad ósea se retrasa y los huesos son más frágiles . [ cita requerida ] Se pueden lograr variaciones en estos patrones deshabilitando selectivamente el ERα o ERβ. [16]
Las siguientes secciones son una lista extensa aunque parcial/incompleta de los déficits observados en ratones ERKO. [16]
También se han generado ratones knockout de GPER, que presentan obesidad , disfunción cardiovascular , resistencia a la insulina , intolerancia a la glucosa , diferencias en la carcinogénesis y metástasis mamarias y diferencias en la función del sistema nervioso central . [19] [20]
A diferencia del síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA), una afección en la que el receptor de andrógenos (AR) es defectuoso, es relativamente común. Esto se puede explicar por la genética de cada síndrome. El SIA es una afección recesiva ligada al cromosoma X y, por lo tanto, las mujeres la transmiten a las generaciones futuras (aunque la forma más grave, el síndrome de insensibilidad a los andrógenos completo (SIAC), produce esterilidad y, por lo tanto, no se puede transmitir a la descendencia). El SIA no es compatible con la reproducción, por lo que cada aparición en humanos tendría que ser una mutación de novo y no se transmite a la descendencia. [ cita requerida ]