La deficiencia de aromatasa es una afección poco común caracterizada por niveles extremadamente bajos o ausencia total de la actividad de la enzima aromatasa en el cuerpo. [2] Es una enfermedad autosómica recesiva resultante de varias mutaciones del gen CYP19 (P450arom) que pueden provocar genitales ambiguos y retraso de la pubertad en las mujeres, crecimiento lineal continuo hasta la edad adulta y osteoporosis en los hombres y virilización en las madres embarazadas. Hasta 2020 [actualizar], se han identificado menos de 15 casos en individuos genéticamente masculinos [3] y al menos 30 casos en individuos genéticamente femeninos. [4]
La deficiencia provoca la virilización de los fetos XX. La aparición de los síntomas suele producirse en la adolescencia o principios de la edad adulta. La falta de estrógenos resulta en la presentación de amenorrea primaria y talla alta. La altura más alta de lo esperado se debe a que el estrógeno normalmente causa la fusión de las placas de crecimiento epifisarias en los huesos y, en su ausencia, el paciente seguirá creciendo por más tiempo. Las gonadotropinas LH y FSH estarán elevadas y las pacientes presentarán ovarios poliquísticos . Además, los niveles bajos de estrógeno predispondrán a quienes padecen la afección a la osteoporosis . [2]
Los síntomas generalmente se manifiestan en la edad adulta:
Durante la gestación, un bebé con Deficiencia de Aromatasa puede hacer que la madre se virilice provocando voz más grave, acné quístico, más crecimiento de cabello de lo normal, cliteromegalia e hirsutismo . [7] La madre también tiene un mayor nivel de testosterona circulante. [8] Sin embargo, los síntomas normalmente regresan después del parto. [2]
La aromatasa es una estrógeno sintasa que sintetiza estrona (E1) y estradiol (E2) a partir de androstenediona y testosterona , respectivamente. [9] Durante el embarazo, la placenta , que es tejido fetal, sintetiza grandes cantidades de los intermediarios en la biosíntesis de los estrógenos, androstenediona y testosterona , pero no puede convertirlos en estrógenos debido a la ausencia de aromatasa. [9] Los niveles de andrógenos acumulados en la madre pueden elevarse 100 veces más que los niveles cíclicos normales, lo que posteriormente viriliza tanto a la madre como al feto. La madre experimentará acné quístico, voz más grave e hirsutismo. [2] Sin embargo, estos síntomas normalmente se resuelven después del parto. [2]
Si el feto es varón, desarrollará genitales masculinos normales y procederá a crecer normalmente y exhibirá características sexuales masculinas secundarias. [10] Si el feto es mujer, nacerá con genitales ambiguos que incluyen fusión labioescrotal y un falo muy agrandado . [9]
Las mujeres con deficiencia de aromatasa no pueden sintetizar estrona o estradiol en ausencia de aromatasa. La cantidad de andrógenos se acumulará a un ritmo muy alto en la sangre, alterando el eje LHRH-LH/FSH que potencialmente puede conducir a ovarios poliquísticos en la edad adulta. [5] En ausencia de estrógeno, los niveles elevados de LH y FSH circulantes pueden provocar hipogonadismo hipergonadotrópico. [11]
Si bien las mujeres comienzan a virilizarse y a crecer pelo en varios lugares durante la adolescencia, no pueden menstruar sin la presencia de estradiol, provocando posteriormente amenorrea primaria, clitormegalia y ausencia de desarrollo mamario. [2] A medida que falla la pubertad, el crecimiento acelerado es la ausencia y la edad ósea se retrasa. [5] Sin tratamiento, la acumulación excesiva de andrógenos en la sangre puede provocar el desarrollo de ovarios poliquísticos. [2]
Los machos con deficiencia de aromatasa experimentan un crecimiento normal hasta la edad adulta. Con un nivel muy bajo de estrógeno circulante (<7pg/mL), lo que resulta en un nivel más alto de FSH y LH en sangre. [2] Los niveles elevados de andrógenos no contribuyen al crecimiento armónico del músculo esquelético como el estrógeno, por lo que los pacientes exhiben un hábito corporal eunucoide. [5]
Los pacientes generalmente son de estatura alta y tienen un patrón de crecimiento óseo lineal persistente hasta la edad adulta. [2] [9] Sin estrógeno, las placas epifisarias no pueden fusionarse adecuadamente, lo que resulta en un crecimiento continuo en altura. Como esteroide necesario para mantener la homeostasis ósea, los niveles bajos de estrógeno también provocan osteopenia y osteoporosis de la columna lumbar y el hueso cortical. [2] [5] También se cree que el estrógeno está relacionado con el perfil lipídico anormal y la hiperinsulinemia en los hombres; sin embargo, se desconoce el mecanismo detallado. [2]
La deficiencia de aromatasa es una enfermedad autosómica recesiva en la que la mayoría de las mutaciones ocurren en las regiones altamente conservadoras del gen. Se han identificado mutaciones tanto homocigotas como heterocigotas a lo largo de diversas ubicaciones del exón en el gen P450 arom (CYP19) localizado en el cromosoma 15p21.1. [10] Además, las mutaciones en la oxidorreductasa (POR) del citocromo P450, que es necesaria para la actividad enzimática de la aromatasa, también pueden causar deficiencia de aromatasa. [12]
Se puede predecir que un feto padece deficiencia de aromatasa cuando su madre embarazada muestra virilización. Una bebé puede ser diagnosticada físicamente debido a genitales anormales junto con un análisis de sangre hormonal. [5] El diagnóstico puede considerarse para cualquier niño virilizado 46,XX cuando se excluye la hiperplasia suprarrenal congénita . [4] La afección se puede sospechar en hombres de finales de la adolescencia o de veintitantos años que tienen un crecimiento lineal continuo y dolor óseo. [3] Un nivel excesivamente bajo de estrógeno y un nivel elevado de andrógenos son marcadores de diagnóstico de deficiencia de aromatasa tanto en hombres como en mujeres. [11] El nivel de testosterona en la orina puede ser normal o elevado. [5]
En los hombres, el reemplazo transdérmico de estradiol permite el cierre de las placas epifisarias , aumenta la densidad ósea, promueve la maduración esquelética, reduce los niveles de FSH y LH a niveles normales y disminuye la concentración de insulina en sangre. [5] En un hombre joven con estatura alta debido a una epífisis no fusionada, el tratamiento diario con parches de estrógeno, posiblemente de por vida, resolvió el problema con un mayor crecimiento y osteoporosis. [ cita necesaria ]
En las mujeres, la terapia de reemplazo hormonal, como la terapia oral cíclica de estrógeno conjugado, conduce al desarrollo de los senos, la menstruación, el crecimiento puberal, la resolución de los quistes ováricos, la supresión de los niveles elevados de FSH y LH en la sangre y el crecimiento óseo adecuado. [5] Los genitales ambiguos, la clitoromegalia y los quistes ováricos se pueden extirpar quirúrgicamente [2] (siempre que no sea ilegal ).
La deficiencia de aromatasa fue registrada por primera vez en la literatura en 1991 por Shouz y sus colegas. [13] La madre embarazada tenía un nivel sérico bajo de estrógeno y un nivel alto de andrógenos en el tercer trimestre junto con signos de virilización progresiva. Al nacer, la bebé presentaba pseudohermafroditismo . La actividad aromatasa de la placenta fue aproximadamente diez veces menor que el rango normal. [ cita necesaria ]
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