El síndrome de Rett ( RTT ) es un trastorno genético que generalmente se manifiesta después de los 6 a 18 meses de edad y casi exclusivamente en niñas. [4] Los síntomas incluyen alteraciones del lenguaje y la coordinación, y movimientos repetitivos. [4] Los afectados suelen tener un crecimiento más lento, dificultad para caminar y una cabeza de menor tamaño . [4] [5] Las complicaciones del síndrome de Rett pueden incluir convulsiones , escoliosis y problemas para dormir . [4] La gravedad de la afección es variable. [5]
El síndrome de Rett se debe a una mutación genética en el gen MECP2 , [4] en el cromosoma X. [5] Casi siempre se presenta como una nueva mutación, y menos del uno por ciento de los casos son hereditarios. [4] [5] Se presenta casi exclusivamente en niñas; [4] Los niños que tienen una mutación similar suelen morir poco después del nacimiento. [5] El diagnóstico se basa en los síntomas y se puede confirmar con pruebas genéticas . [5]
No existe cura conocida para el síndrome de Rett. [5] El tratamiento está dirigido a mejorar los síntomas. [5] Se pueden utilizar anticonvulsivos para ayudar con las convulsiones. [5] La educación especial , la fisioterapia y los aparatos ortopédicos para las piernas también pueden ser útiles según las necesidades del niño. [5] Muchas de las personas que padecen esta afección viven hasta la mediana edad. [5]
La enfermedad afecta a aproximadamente 1 de cada 8.500 mujeres. [4] En 1999, la médica libanesa-estadounidense Huda Zoghbi descubrió la mutación que causa la enfermedad. [7] [8]
La etapa I, llamada de inicio temprano, suele comenzar entre los 6 y los 18 meses de edad. [5] Esta etapa suele pasarse por alto porque los síntomas del trastorno pueden ser algo vagos y los padres y los médicos pueden no notar la sutil desaceleración del desarrollo al principio. [5] El bebé puede comenzar a mostrar menos contacto visual y tener menos interés en los juguetes. Puede haber retrasos en las habilidades motoras gruesas, como sentarse o gatear. [5] Puede haber retorcimiento de manos y disminución del crecimiento de la cabeza, pero no lo suficiente como para llamar la atención. Esta etapa suele durar unos meses, pero puede continuar durante más de un año. [5]
La etapa II, o etapa destructiva rápida, suele comenzar entre los 1 y los 4 años y puede durar semanas o meses. [5] Su inicio puede ser rápido o gradual a medida que el niño pierde las habilidades manuales y el lenguaje hablado. [5] Los movimientos característicos de las manos, como retorcer, lavar, aplaudir o dar golpecitos, así como el movimiento repetido de las manos hacia la boca, suelen comenzar durante esta etapa, que se denomina “llevar las manos a la boca”. [5] El niño puede mantener las manos entrelazadas detrás de la espalda o a los lados, con toques, agarrando y soltando al azar. [5] Los movimientos continúan mientras el niño está despierto, pero desaparecen durante el sueño. [5] Pueden ocurrir irregularidades en la respiración, como episodios de apnea e hiperventilación, aunque la respiración suele mejorar durante el sueño. [5] Algunas niñas también presentan síntomas similares al autismo, como pérdida de la interacción social y la comunicación. [5] El caminar puede ser inestable y puede resultar difícil iniciar movimientos motores. Durante esta etapa suele notarse un crecimiento más lento de la cabeza. [5]
La etapa III, o etapa de meseta o pseudoestacionaria, suele comenzar entre los 2 y los 10 años y puede durar años. [5] La apraxia , los problemas motores y las convulsiones son prominentes durante esta etapa. [5] Sin embargo, puede haber una mejora en el comportamiento, con menos irritabilidad, llanto y características similares al autismo . [5] En la etapa III puede haber más interés en los alrededores y el estado de alerta, la capacidad de atención y las habilidades de comunicación pueden mejorar. [5] Muchas niñas permanecen en esta etapa durante la mayor parte de sus vidas. [5]
La etapa IV, o etapa de deterioro motor tardío, puede durar años o décadas. [5] Las características prominentes incluyen movilidad reducida, curvatura de la columna vertebral y debilidad muscular, rigidez, espasticidad y aumento del tono muscular con postura anormal de un brazo o pierna. [5] Las niñas que antes podían caminar pueden dejar de hacerlo. [5] La cognición, la comunicación o las habilidades manuales generalmente no disminuyen en la etapa IV. [5] Los movimientos repetitivos de la mano pueden disminuir y la mirada suele mejorar. [5]
Los signos y síntomas de la forma típica del síndrome de Rett están bien descritos. Además de la forma clásica del síndrome de Rett, a lo largo de los años se han descrito varias formas atípicas; [9] los principales grupos son:
La definición misma del síndrome de Rett se ha ido perfeccionando a lo largo de los años: como las formas atípicas subsisten cerca de la forma clásica (Hagberg y Gillberg, 1993), se ha introducido la terminología de "complejo de Rett". [18] [19]
Genéticamente, el síndrome de Rett (RTT) suele estar causado por mutaciones en el gen MECP2 [20] ubicado en el cromosoma X (que participa en el silenciamiento transcripcional y la regulación epigenética del ADN metilado), y puede surgir esporádicamente o a partir de mutaciones de la línea germinal. En menos del 10% de los casos de RTT, también se ha encontrado que las mutaciones en los genes CDKL5 o FOXG1 lo asemejan. [21] [22] El síndrome de Rett se diagnostica inicialmente mediante observación clínica y generalmente se asocia con un defecto genético en el gen MECP2. [20]
Se ha argumentado que el síndrome de Rett es, de hecho, un trastorno del desarrollo neurológico, en lugar de un trastorno neurodegenerativo. Una prueba de ello es que los ratones con síndrome de Rett inducido no muestran muerte neuronal, y algunos estudios han sugerido que sus fenotipos pueden recuperarse parcialmente si se les vuelve a añadir el gen MECP2 funcional cuando son adultos. Esta información también ha contribuido a que se realicen más estudios destinados a tratar el trastorno. [23]
En al menos el 95% de los casos de síndrome de Rett, la causa es una mutación de novo en el niño, casi exclusivamente una mutación de novo en la copia masculina del cromosoma X. [24] [25] Todavía no se sabe qué causa la mutación del esperma, y tales mutaciones son raras.
También puede heredarse de madres fenotípicamente normales que tienen una mutación de la línea germinal en el gen que codifica la proteína de unión a metil-CpG-2 , MeCP2 . [26] En estos casos, la herencia sigue un patrón dominante ligado al cromosoma X y se observa casi exclusivamente en mujeres, ya que la mayoría de los hombres mueren en el útero o poco después del nacimiento. [27] MECP2 se encuentra cerca del final del brazo largo del cromosoma X en Xq28. Una forma atípica de RTT, caracterizada por espasmos infantiles o epilepsia de inicio temprano, también puede ser causada por una mutación en el gen que codifica la quinasa dependiente de ciclina similar a 5 ( CDKL5 ). Como afirman Aine Merwick, Margaret O'Brien y Norman Delanty en un artículo sobre trastornos genéticos titulado Trastornos complejos de un solo gen y epilepsia , "el síndrome de Rett afecta a una de cada 12.500 niñas nacidas vivas a la edad de 12 años". [28]
Los niveles cerebrales de noradrenalina son más bajos en personas con síndrome de Rett [29] (revisado en [30] ). La pérdida genética de MECP2 cambia las propiedades de las células en el locus coeruleus , la fuente exclusiva de inervación noradrenérgica a la corteza cerebral y al hipocampo . [31] [32] Estos cambios incluyen hiperexcitabilidad y disminución del funcionamiento de su inervación noradrenérgica. [33] Además, se detectó una reducción del nivel de ARNm de la tirosina hidroxilasa (Th), la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de catecolaminas, en todo el puente de Varolio de ratones machos MECP2 -nulos así como en ratones hembras heterocigotas adultas ( MECP2 +/-). [34] Utilizando técnicas inmunocuantitativas, se demostró una disminución del nivel de tinción de la proteína Th, del número de neuronas que expresan Th en el locus coeruleus y de la densidad de la arborización dendrítica que rodea la estructura en ratones sintomáticos deficientes en MeCP2 . [34] Sin embargo, las células del locus coeruleus no están muriendo, sino que es más probable que estén perdiendo su fenotipo completamente maduro, ya que no se detectaron neuronas apoptóticas en la protuberancia. [34]
Los investigadores han llegado a la conclusión de que "debido a que estas neuronas son una fuente fundamental de noradrenalina en todo el tronco encefálico y el prosencéfalo y están implicadas en la regulación de diversas funciones alteradas en el síndrome de Rett, como la respiración y la cognición, planteamos la hipótesis de que el locus coeruleus es un sitio crítico en el que la pérdida de MECP2 da lugar a una disfunción del SNC". Por lo tanto, la restauración de la función normal del locus coeruleus puede tener un valor terapéutico potencial en el tratamiento del síndrome de Rett. [33] [34]
La mayor parte de la dopamina en el cerebro de los mamíferos se sintetiza en núcleos ubicados en el mesencéfalo . La pars compacta de la sustancia negra (SNpc), el área tegmental ventral (VTA) y el campo retrorrubral (RRF) contienen neuronas dopaminérgicas que expresan tirosina hidroxilasa (Th, es decir, la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de catecolaminas). [35] [36] [37]
La vía nigroestriatal se origina en la SNpc; su principal objetivo rostral es el caudado-putamen (CPu), que irradia a través del haz prosencéfalo medio (MFB). Esta conexión está involucrada en la modulación estricta de las estrategias motoras calculadas por un circuito cortico-ganglios basales-tálamo-cortical. [38]
De hecho, basándose en el modelo anatomofuncional canónico de los ganglios basales, la dopamina nigroestriatal es capaz de modular el circuito motor al actuar sobre los receptores dopaminérgicos ubicados en las neuronas espinosas medianas GABAérgicas estriatales. [39]
La desregulación de la vía nigroestriatal es causa de la enfermedad de Parkinson (EP) en humanos. [40] La ablación tóxica y/o genética de las neuronas SNpc produce parkinsonismo experimental en ratones y primates. [41] Las características comunes de la EP y los modelos animales de EP son las deficiencias motoras [42] (hipotonía, bradicinesia, hipocinesia).
La patología RTT, en algunos aspectos, se superpone al fenotipo motor observado en pacientes con EP. [43] [44] [45] Varios estudios neuropatológicos sobre muestras cerebrales post mortem sostuvieron una alteración de SNpc, evidenciada por hipopigmentación de neuromelanina, reducción en el área de estructura e incluso, de manera controvertida, signos de apoptosis. Paralelamente, un hipometabolismo fue subrayado por una reducción de varias catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina) y sus principales subproductos metabólicos. [30] Existen modelos de ratón de RTT; los más estudiados son ratones con Mecp2 constitutivamente eliminado desarrollados por los laboratorios de Adrian Bird o Katelyn McCormick. [46] [47] [48] [49]
De acuerdo con el espectro motor del fenotipo RTT, los ratones sin Mecp2 muestran anomalías motoras desde el día 30 postnatal que empeoran hasta la muerte. Estos modelos ofrecen un sustrato crucial para dilucidar los correlatos moleculares y neuroanatómicos de la deficiencia de MeCP2 . [50] Recientemente (2008), se demostró que la deleción condicional de Mecp2 en neuronas catecolaminérgicas (mediante el cruce de ratones Th-Cre con ratones Mecp2 flanqueados por loxP ) recapitula una sintomatología motora; se documentó además que los niveles cerebrales de Th en ratones que carecen de MeCP2 solo en las neuronas catecolaminérgicas están reducidos, lo que participa en el fenotipo motor. [51]
Sin embargo, el modelo más estudiado para la evaluación de la terapéutica es el ratón Mecp2 - null (totalmente desprovisto de MeCP2 ). En este contexto, una reducción en el número y tamaño del soma de las neuronas que expresan Th está presente desde las 5 semanas de edad y está acompañada por una disminución de la inmunorreactividad de Th en el caudado-putamen, el objetivo principal de las neuronas dopaminérgicas que surgen de la SNpc. [52] Además, un análisis neuroquímico de los contenidos dopaminérgicos en el mesencéfalo microdiseccionado y las áreas estriatales reveló una reducción de la dopamina a las cinco y nueve semanas de edad. Es de destacar que más tarde (a las nueve semanas), los parámetros morfológicos permanecen alterados pero no empeoran, mientras que el fenotipo progresa y los déficits conductuales son más graves. La cantidad de Th completamente activada (isoforma fosforilada de serina 40) en las neuronas que permanecen en la SNpc se ve levemente afectada a las 5 semanas, pero gravemente afectada a las 9 semanas. [52] Finalmente, utilizando un tratamiento oral y crónico con L-Dopa en ratones deficientes en MeCP2 , los autores informaron una mejora de algunos de los déficits motores identificados previamente. [52] En conjunto, estos resultados sugieren una alteración de la vía dopaminérgica nigroestriatal en animales deficientes en MeCP2 como contribuyente a los déficits neuromotores. [52]
Existe una asociación del síndrome de Rett con el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). [53]
Como revisaron Sharifi y Yasui, [54] la proteína MECP2 , codificada por el gen MECP2 se une al ADN con una alta afinidad por los sitios de ADN metilado CpG y afecta la transcripción . MECP2 puede unirse a 5mc ( 5-metilcitosina ) y 5hmc ( 5-hidroximetilcitosina ) con una afinidad similar, y estos dinucleótidos representan la mayoría de los sitios de unión de MECP2 en el genoma de los mamíferos . MECP2 está involucrado en la organización de la cromatina de orden superior y parece necesario para compactar los cromosomas. La unión de MECP2 al ADN influye en los eventos de empalme del ARNm . MECP2 también parece funcionar en los procesos de reparación del ADN . Los ratones hembra deficientes en MECP2-/+ tienen tasas elevadas de muerte celular cuando se exponen a agentes que dañan el ADN y son propensos a la senescencia temprana . [54]
Se ha publicado un mapa interactivo de la vía de transmisión del síndrome de Rett . [55]
Antes del descubrimiento de una causa genética, el síndrome de Rett había sido designado como un trastorno generalizado del desarrollo por el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM), junto con los trastornos del espectro autista . Algunos argumentaron en contra de esta asignación concluyente porque el RTT se asemeja a trastornos no autistas como el síndrome del cromosoma X frágil , la esclerosis tuberosa o el síndrome de Down que también presentan características autistas. [56] Después de que la investigación demostrara el mecanismo molecular, en 2013 el DSM-5 eliminó por completo el síndrome de la clasificación como trastorno mental. [57]
El diagnóstico del síndrome de Rett implica una observación minuciosa del crecimiento y desarrollo del niño para detectar cualquier anomalía en relación con los hitos del desarrollo. [58] Se considera que existe un diagnóstico cuando se observa una disminución del crecimiento de la cabeza. Primero se deben descartar afecciones con síntomas similares. [58]
Existen ciertos criterios que se deben cumplir para el diagnóstico. Un análisis de sangre puede confirmar o descartar la presencia de la mutación MECP2, sin embargo, esta mutación también está presente en otras enfermedades. [59]
Para un diagnóstico clásico, se deben cumplir los cuatro criterios para confirmar un diagnóstico, así como los dos criterios para descartarlo. También pueden estar presentes criterios de apoyo, pero no son necesarios para el diagnóstico. Para un diagnóstico atípico o variante, se deben cumplir al menos dos de los cuatro criterios para confirmar un diagnóstico, así como cinco de los once criterios de apoyo. También debe haber un período de regresión de los síntomas seguido de recuperación o estabilización de los síntomas. [59] A menudo, a los niños se les diagnostica erróneamente autismo, parálisis cerebral u otra forma de retraso del desarrollo. Una prueba positiva para la mutación MECP2 no es suficiente para hacer un diagnóstico. [59]
Sentencia en [59]
Descartando [59]
Criterios de apoyo [59]
Signos del síndrome de Rett que son similares al autismo : [60] [61]
Signos del síndrome de Rett que también están presentes en la parálisis cerebral : [62] [63]
No existe cura para el síndrome de Rett. [5] El tratamiento está dirigido a mejorar la función y abordar los síntomas. [5] Por lo general, se utiliza un enfoque de equipo multidisciplinario para tratar a la persona durante toda su vida. Este equipo puede incluir un médico de atención primaria , un fisioterapeuta, un terapeuta ocupacional, un terapeuta del habla y el lenguaje, un nutricionista y servicios de apoyo en entornos académicos y ocupacionales. Algunos niños pueden requerir equipos y ayudas especiales, como aparatos ortopédicos para detener la escoliosis, férulas para modificar los movimientos de las manos y programas nutricionales para ayudarlos a mantener un peso adecuado. [5]
Debido al mayor riesgo de muerte súbita cardíaca, cuando se detecta síndrome de QT largo en un electrocardiograma de detección anual, se trata con un antiarrítmico como un betabloqueante . Hay cierta evidencia de que la fenitoína puede ser más eficaz que un betabloqueante. [64]
Si bien aún se están desarrollando intervenciones medicinales para mitigar los desafíos respiratorios en niños con síndrome de Rett (RTT), [65] a los niños con RTT se les pueden prescribir técnicas de reinhalación (p. ej., máscaras de reinhalación), suministro de oxígeno o ventilación no invasiva como tratamientos preventivos o de respiración de rescate. [ cita requerida ] Los altos niveles de estrés oxidativo en individuos con RTT han exacerbado los efectos sobre su salud y funcionalidad cardiorrespiratoria, [65] aumentando drásticamente el riesgo de muerte súbita cardíaca, una anomalía que tiene un riesgo de ocurrencia asociado 300 veces mayor en niños con síndrome de Rett. [66] Debido a esto, es vital monitorear de cerca los comportamientos respiratorios atípicos en niños con RTT, asegurándose de usar de manera efectiva los dispositivos y estrategias de mejora respiratoria que salvan vidas según lo prescrito. [67]
Los métodos de tratamiento prescritos pueden variar según el fenotipo característico de respiración expresado por el niño. Los médicos han identificado tres fenotipos principales de respiración RTT: respiradores forzados, respiradores débiles y respiradores apnéusticos. [68] Para los respiradores forzados, por ejemplo, se pueden utilizar máscaras de reinhalación mientras el niño está despierto. [68]
La trofinetida , que se vende bajo la marca Daybue, es un medicamento utilizado para el tratamiento del síndrome de Rett. [69] Se toma por vía oral . [69]
Las reacciones adversas más comunes incluyen diarrea y vómitos . [70]
La trofinetida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en marzo de 2023. [69] [70] [71] [72] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) la considera un medicamento de primera clase . [73]
Los fetos masculinos con el trastorno rara vez sobreviven hasta el término. Debido a que el gen causante de la enfermedad se encuentra en el cromosoma X, una mujer nacida con una mutación MECP2 en su cromosoma X tiene otro cromosoma X con una copia aparentemente normal del mismo gen, mientras que un hombre con la mutación en su cromosoma X no tiene otro cromosoma X, solo un cromosoma Y; por lo tanto, no tiene un gen normal. Sin un gen normal para proporcionar proteínas normales además de las proteínas anormales causadas por una mutación MECP2, el feto masculino de cariotipo XY no puede retrasar el desarrollo de la enfermedad, de ahí el fracaso de muchos fetos masculinos con una mutación MECP2 para sobrevivir hasta el término. [ cita requerida ] Los varones con mutaciones patógenas MECP2 generalmente mueren dentro de los primeros 2 años de encefalopatía grave , a menos que tengan uno o más cromosomas X adicionales, o tengan mosaicismo somático .
Sin embargo, las mujeres con una mutación MECP2 tienen un cromosoma no mutante que les proporciona suficiente proteína normal para sobrevivir durante más tiempo. Las investigaciones muestran que los hombres con síndrome de Rett pueden ser consecuencia del síndrome de Klinefelter , en el que el hombre tiene un cariotipo XXY. [74] Por lo tanto, en la mayoría de los casos es necesario un gen MECP2 no mutante para que un embrión afectado por el síndrome de Rett sobreviva, y el embrión, masculino o femenino, debe tener otro cromosoma X.
Sin embargo, ha habido varios casos de varones con cariotipo 46,XY con una mutación MECP2 (asociada con el síndrome de Rett clásico en mujeres) que llegaron a término, que se vieron afectados por encefalopatía neonatal y murieron antes de los 2 años de edad. [75] La incidencia del síndrome de Rett en varones es desconocida, en parte debido a la baja supervivencia de los fetos varones con las mutaciones MECP2 asociadas al síndrome de Rett, y en parte a las diferencias entre los signos causados por las mutaciones MECP2 y los causados por el Rett. [75]
Las mujeres pueden vivir hasta 40 años o más. Los estudios de laboratorio sobre el síndrome de Rett pueden mostrar anomalías como:
Una gran proporción de muertes son repentinas, pero la mayoría no tienen una causa identificable; en algunos casos la muerte es probablemente el resultado de:
Andreas Rett , un pediatra de Viena, Austria, describió por primera vez la enfermedad en 1966. [5] [77] Como sus escritos estaban en alemán, no se hicieron muy conocidos en el mundo angloparlante. [7] Bengt Hagberg, un pediatra sueco, publicó un artículo en inglés en 1983 y nombró la enfermedad en honor a Rett. [7] En 1999, la médica libanesa-estadounidense Huda Zoghbi descubrió la mutación que causa la enfermedad. [7] [8]
La terapia génica se está estudiando en modelos animales para lograr la expresión regulada de un gen MECP2 normal. [5] En marzo de 2022, Taysha Gene Therapies anunció que había recibido la aprobación de la Solicitud de Ensayo Clínico (CTA) de Health Canada para un ensayo clínico de su terapia génica en investigación para mujeres adultas con síndrome de Rett. [78]
Rett inicialmente llamó a este síndrome hiperamonemia cerebroatrófica, pero más tarde se descubrió que los niveles elevados de amoníaco en el torrente sanguíneo solo rara vez se asociaban con esta afección (Can Acker, Loncola y Can Acker, 2005).
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .