El cromosoma Filadelfia o translocación Filadelfia ( Ph ) es una anomalía genética específica en el cromosoma 22 de las células cancerosas de leucemia (particularmente las células de leucemia mieloide crónica (LMC)). Este cromosoma es defectuoso e inusualmente corto debido a la translocación recíproca , t(9;22)(q34;q11), de material genético entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22 , y contiene un gen de fusión llamado BCR-ABL1 . Este gen es el gen ABL1 del cromosoma 9 yuxtapuesto al gen BCR de la región del grupo de punto de ruptura del cromosoma 22, que codifica una proteína híbrida: una proteína de señalización de tirosina quinasa que está "siempre activa", lo que hace que la célula se divida sin control al interrumpir la estabilidad de el genoma y alterando varias vías de señalización que gobiernan el ciclo celular. [1]
La presencia de esta translocación es necesaria para el diagnóstico de leucemia mieloide crónica; en otras palabras, todos los casos de LMC son positivos para BCR-ABL1 . [2] (Algunos casos se confunden por una translocación críptica que es invisible en las preparaciones de cromosomas con bandas G , o una translocación variante que involucra otro cromosoma o cromosomas así como el brazo largo de los cromosomas 9 y 22. Otros casos similares pero verdaderamente Ph- Las condiciones negativas se consideran neoplasias mieloproliferativas similares a la LMC [3] ). Sin embargo, la presencia del cromosoma Filadelfia (Ph) no es lo suficientemente específica para diagnosticar la LMC, ya que también se encuentra en la leucemia linfoblástica aguda [4] (también conocida como LLA, 25). –30% de los casos de adultos y 2-10% de los casos pediátricos ) y ocasionalmente en la leucemia mielógena aguda (LMA), así como en la leucemia aguda de fenotipo mixto (MPAL).
El defecto cromosómico en el cromosoma Filadelfia es una translocación recíproca , en la que partes de dos cromosomas, el 9 y el 22, intercambian lugares. El resultado es que se crea un gen de fusión yuxtaponiendo el gen ABL1 en el cromosoma 9 (región q34) con una parte del gen BCR (región de grupo de punto de interrupción) en el cromosoma 22 (región q11). Se trata de una translocación recíproca, que crea un cromosoma 9 alargado (denominado cromosoma derivado o der 9 ) y un cromosoma 22 truncado ( el cromosoma Filadelfia, 22q-). [5] [6] De acuerdo con el Sistema Internacional de Nomenclatura Citogenética Humana (ISCN), esta translocación cromosómica se designa como t(9;22)(q34;q11). El símbolo ABL1 deriva de Abelson , el nombre de un virus de la leucemia que porta una proteína similar. El símbolo BCR se deriva de la región del grupo de punto de ruptura, un gen que codifica una proteína que actúa como factor de intercambio de nucleótidos de guanina para las proteínas Rho GTPasa. [7]
La translocación da como resultado una fusión del gen BCR-ABL1 oncogénico que se puede encontrar en el cromosoma 22 derivado más corto. Este gen codifica una proteína de fusión BCR-ABL1. Dependiendo de la ubicación precisa de la fusión, el peso molecular de esta proteína puede oscilar entre 185 y 210 kDa . En consecuencia, la proteína de fusión híbrida BCR-ABL1 se denomina p210 o p185.
Tres variantes clínicamente importantes codificadas por el gen de fusión son las isoformas p190, p210 y p230. [8] p190 generalmente se asocia con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B , mientras que p210 generalmente se asocia con leucemia mieloide crónica , pero también puede asociarse con ALL y AML. [9] p230 generalmente se asocia con leucemia mielógena crónica asociada con neutrofilia y trombocitosis (CML-N). [9] Además, la isoforma p190 también se puede expresar como una variante de empalme de p210. [10]
El gen ABL1 expresa una proteína asociada a la membrana, una tirosina quinasa , y el transcrito BCR-ABL1 también se traduce en una tirosina quinasa que contiene dominios de los genes BCR y ABL1 . La actividad de las tirosina quinasas suele estar regulada de forma autoinhibitoria, pero el gen de fusión BCR-ABL1 codifica una proteína que está "siempre activa" o activada constitutivamente, lo que provoca una unión deficiente al ADN y una división celular no regulada (es decir, cáncer). Esto se debe a la sustitución de la región de la tapa miristoilada, que cuando está presente induce un cambio conformacional que inactiva el dominio quinasa, con una porción truncada de la proteína BCR. [11] Aunque la región BCR también expresa serina/treonina quinasas, la función tirosina quinasa es muy relevante para la terapia farmacológica. Como los dominios N-terminales Y177 y CC de BCR codifican la activación constitutiva de la quinasa ABL1, estas regiones están dirigidas en terapias para regular negativamente la actividad de la quinasa BCR-ABL1. Los inhibidores de la tirosina quinasa específicos de dominios como CC, Y177 y Rho (como imatinib y sunitinib ) son fármacos importantes contra una variedad de cánceres, incluidos la leucemia mieloide crónica, el carcinoma de células renales (CCR) y los tumores del estroma gastrointestinal (GIST).
La proteína BCR-ABL1 fusionada interactúa con la subunidad beta (c) del receptor de interleucina-3 y está moderada por un bucle de activación dentro de su dominio SH1, que se "activa" cuando se une al ATP y desencadena vías descendentes. La actividad tirosina quinasa ABL1 de BCR-ABL1 está elevada en relación con la ABL1 de tipo salvaje. [12] Dado que ABL activa una serie de proteínas y enzimas que controlan el ciclo celular , el resultado de la fusión BCR-ABL1 es acelerar la división celular. Además, inhibe la reparación del ADN , provocando inestabilidad genómica y potencialmente provocando la temida crisis explosiva en la leucemia mieloide crónica.
El gen de fusión BCR-ABL1 y la proteína codificada por el cromosoma Filadelfia afectan múltiples vías de señalización que afectan directamente el potencial apoptótico, las tasas de división celular y las diferentes etapas del ciclo celular para lograr una proliferación descontrolada característica de la CML y la LLA.
Particularmente vital para la supervivencia y proliferación de las células de leucemia mielógena en el microambiente de la médula ósea es la señalización de citoquinas y factores de crecimiento. La vía JAK/STAT modera muchos de estos efectores activando los STAT, que son factores de transcripción con la capacidad de modular los receptores de citoquinas y los factores de crecimiento. JAK2 fosforila la proteína de fusión BCR-ABL en Y177 y estabiliza la proteína de fusión, fortaleciendo la señalización de las células tumorigénicas. Se ha demostrado que las mutaciones de JAK2 son fundamentales para las neoplasias mieloproliferativas y las quinasas JAK desempeñan un papel central en la conducción de neoplasias malignas hematológicas (JAK Blood Journal). Las terapias para ALL y CML se han dirigido a JAK2 y BCR-ABL utilizando nilotinib y ruxolitinib en modelos murinos para regular negativamente la señalización de citoquinas silenciando la activación de la transcripción de STAT3 y STAT5 (appelmann et al.). La interacción entre JAK2 y BCR-ABL dentro de estas neoplasias hematopoyéticas implica un papel importante de la señalización de citocinas mediada por JAK-STAT en la promoción del crecimiento de células leucémicas que exhiben el cromosoma Ph y la actividad tirosina quinasa BCR-ABL. Aunque se ha debatido la centralidad de la vía JAK2 para dirigir la proliferación en la CML, se ha mantenido su papel como efector posterior de la tirosina quinasa BCR-ABL. Los impactos en el ciclo celular a través de JAK-STAT son en gran medida periféricos, pero al impactar directamente el mantenimiento del nicho hematopoyético y su microambiente circundante, la regulación positiva de BCR-ABL de la señalización de JAK-STAT juega un papel importante en el mantenimiento del crecimiento y la división de las células leucémicas. [13] [14]
La vía Ras/MAPK/ERK transmite señales a factores de transcripción nucleares y desempeña un papel en el control y la diferenciación del ciclo celular. En las células que contienen el cromosoma Ph, la tirosina quinasa BCR-ABL activa la vía RAS/RAF/MEK/ERK, lo que da como resultado una proliferación celular no regulada mediante la transcripción de genes en el núcleo. La tirosina quinasa BCR-ABL activa Ras mediante la fosforilación de la proteína GAB2, que depende de la fosforilación de Y177 localizada en BCR. Se ha demostrado que Ras en particular es un objetivo importante de BCR-ABL1 en la CML, ya que los mutantes de Ras en modelos murinos interrumpen el desarrollo de la CML asociada con el gen BCR-ABL1 (efecto de la inhibición de Ras en la hematopoyesis y la leucemogénesis de BCR/ABL). La vía Ras/RAF/MEK/ERK también está implicada en la sobreexpresión de osteopontina (OPN), que es importante para el mantenimiento del nicho de células madre hematopoyéticas, que influye indirectamente en la proliferación descontrolada característica de las células leucémicas. [15] Las células de fusión BCR-ABL también exhiben niveles constitutivamente altos de Ras activado unido a GTP, activando una vía de señalización dependiente de Ras que se ha demostrado que inhibe la apoptosis aguas abajo de BCR-ABL (Cortez et al.). Las interacciones con el receptor de IL-3 también inducen la vía Ras/RAF/MEK/ERK para fosforilar factores de transcripción que desempeñan un papel en la conducción de la transición G1/S del ciclo celular. [16] [17] [18]
El gen c-Abl en células de tipo salvaje está implicado en la unión del ADN, lo que afecta procesos como la transcripción, reparación, apoptosis y otros procesos subyacentes del ciclo celular. Si bien se ha debatido la naturaleza de esta interacción, existe evidencia que sugiere que c-Abl fosforila HIPK2 , una serina/treonina quinasa, en respuesta al daño del ADN y promueve la apoptosis en células normales. Por el contrario, se ha demostrado que la fusión BCR-ABL inhibe la apoptosis, pero su efecto sobre la unión del ADN en particular no está claro. [19] En la inhibición apoptótica, se ha demostrado que las células BCR-ABL son resistentes a la apoptosis inducida por fármacos, pero también tienen un perfil de expresión proapoptótica mediante niveles de expresión aumentados de p53, p21 y Bax. Sin embargo, la función de estas proteínas proapoptóticas está alterada y no se lleva a cabo la apoptosis en estas células. BCR-ABL también ha sido implicado en la prevención del procesamiento de caspasa 9 y caspasa 3, lo que aumenta el efecto inhibidor. [20] [21] Otro factor que previene la progresión del ciclo celular y la apoptosis es la deleción del gen IKAROS , que se presenta en >80 % de los casos de LLA con cromosoma Ph positivo. El gen IKAROS es fundamental para la detención del ciclo celular mediada por el receptor de células pre-B en TODAS las células positivas para Ph, que cuando se altera proporciona un mecanismo para la progresión incontrolada del ciclo celular y la proliferación de células defectuosas estimuladas por la señalización de la tirosina quinasa BCR-ABL. [22]
El cromosoma Filadelfia se denomina cromosoma Ph (o Ph') y designa el cromosoma 22 acortado que codifica el gen de fusión BCR-ABL/proteína quinasa. Surge de la translocación, que se denomina t(9;22)(q34.1;q11.2) , entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22, con rupturas en la región (3), banda (4), subbanda ( 1) del brazo largo (q) del cromosoma 9 y región (1), banda (1), subbanda (2) del brazo largo (q) del cromosoma 22. Por lo tanto, los puntos de ruptura cromosómica se escriben como (9q34. 1) y (22q11.2), respectivamente, utilizando estándares ISCN.
A finales de la década de 1990, la compañía farmacéutica Novartis (entonces conocida como Ciba Geigy) identificó STI-571 ( imatinib , Gleevec/Glivec) en análisis de alto rendimiento para inhibidores de la tirosina quinasa . Ensayos clínicos posteriores dirigidos por el Dr. Brian J. Druker de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregon en colaboración con el Dr. Charles Sawyers y el Dr. Moshe Talpaz demostraron que STI-571 inhibe la proliferación de células hematopoyéticas que expresan BCR-ABL. Aunque no erradicó las células de leucemia mieloide crónica, sí limitó en gran medida el crecimiento del clon tumoral y disminuyó el riesgo de la temida " crisis blástica ". [ cita necesaria ] En 2000, el Dr. John Kuriyan determinó el mecanismo por el cual STI-571 inhibe el dominio quinasa Abl. [23] Novartis lo comercializó en 2001 como mesilato de imatinib (Gleevec en Estados Unidos, Glivec en Europa).
Se están desarrollando otros inhibidores farmacológicos que son más potentes y/o activos contra los clones BCR-abl resistentes a Gleevec/Glivec en pacientes tratados. La mayoría de estos clones resistentes son mutaciones puntuales en la quinasa de BCR-abl. Los nuevos inhibidores incluyen dasatinib y nilotinib , que son significativamente más potentes que el imatinib y pueden superar la resistencia. Las terapias combinadas con nilotinib y ruxolitnib también han demostrado éxito en la supresión de la resistencia al atacar las etapas JAK-STAT y BCR-ABL simultáneamente. También se han identificado inhibidores de moléculas pequeñas, como el trióxido de arsénico y los análogos de geldanamicina , que regulan negativamente la traducción de la quinasa BCR-ABL y promueven su degradación por la proteasa. [24] [25]
Se ha demostrado que axitinib , un fármaco utilizado para tratar el carcinoma de células renales, es eficaz para inhibir la actividad de la quinasa Abl en pacientes con BCR-ABL1 (T315I). [26] La mutación T315I en el gen de fusión confiere resistencia a otros inhibidores de la tirosina quinasa como el imatinib; sin embargo, el axitinib se ha utilizado con éxito para tratar a un paciente con LLA que porta esta mutación, así como células de leucemia mieloide crónica en cultivo.
El tratamiento de la LLA Ph+ pediátrica con una combinación de quimioterapia estándar e inhibidores de RTK puede resultar en remisión, [ cita necesaria ] pero se desconoce el potencial curativo.
Asciminib (Scemblix) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en octubre de 2021. [27]
Una opción potencialmente curativa, pero riesgosa, para la LLA Ph+ o la LMC Ph+ pediátrica es el trasplante de médula ósea o el trasplante de sangre del cordón umbilical , pero algunos prefieren la quimioterapia para lograr la primera remisión (CR1). Para algunos, el trasplante de médula ósea de un donante hermano compatible o de un donante no emparentado compatible puede ser preferible cuando se obtiene la remisión.
Algunos prefieren el trasplante de sangre de cordón umbilical cuando no se dispone de una compatibilidad 10/10 de médula ósea, y el trasplante de sangre de cordón umbilical puede tener algunas ventajas, incluida una incidencia reducida de la enfermedad injerto contra huésped (EICH), que es una complicación común y significativa. de trasplante. Sin embargo, el trasplante con sangre de cordón umbilical a veces requiere períodos más prolongados para el injerto, lo que puede aumentar la posibilidad de complicaciones debido a la infección. Independientemente del tipo de trasplante, la mortalidad y la recaída relacionadas con el trasplante son posibles, y las tasas pueden cambiar a medida que mejoran los protocolos de tratamiento. Para la segunda remisión (CR2), si se logra, son posibles opciones tanto de quimioterapia como de trasplante, y muchos médicos prefieren el trasplante. [ cita necesaria ]
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) positiva para BCR-ABL tiene una tasa de supervivencia a 5 años que oscila entre el 50% y el 75%, en estudios de la era de los inhibidores de la tirosina quinasa. [28]
El cromosoma Filadelfia fue descubierto y descrito por primera vez en 1959 por David Hungerford en el Instituto de Investigación del Cáncer del Hospital Lankenau , que se fusionó con el Hospital Americano de Oncología en 1974 para crear el Fox Chase Cancer Center , [29] junto con Peter Nowell de la Universidad de Pensilvania. Escuela de Medicina . La anomalía genética que encontraron Hungerford y Nowell recibió el nombre de la ciudad en la que estaban ubicadas ambas organizaciones. [1] [30] [29] [31] Y, por tanto, este es un ejemplo típico de topónimo médico .
Hungerford estaba escribiendo su tesis doctoral sobre cromosomas en un laboratorio de genética en lo que entonces era el Instituto de Investigación del Cáncer en el Instituto de Investigación del Hospital Lankenau, [29] y detectó un defecto en los cromosomas de las células sanguíneas de pacientes con leucemia. Esta observación fundamental fue el primer defecto genético relacionado con un cáncer humano específico. Nowell era un patólogo de la Universidad de Pensilvania que también estaba estudiando células leucémicas bajo el microscopio cuando notó células con este defecto genético en el acto de dividirse. Para su sorpresa, sus cromosomas (normalmente una maraña confusa) eran visibles como estructuras separadas. En busca de un experto en cromosomas, Nowell encontró a Hungerford localmente en Lankenau. Mientras realizaba sus estudios microscópicos, Hungerford amplió sus observaciones con el descubrimiento de que ciertas células leucémicas tenían un cromosoma 22 anormalmente corto. Posteriormente, la mutación que observó pasó a ser conocida como el cromosoma Filadelfia.
En 1973, Janet Rowley de la Universidad de Chicago identificó el mecanismo por el cual el cromosoma Filadelfia surge como una translocación. [1] [32] [33]
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