Fenilpiracetam , también conocido como fonturacetam ( DCI)) y se vende bajo las marcas Phenotropil , Actitropil y Carphedon , entre otras, es un medicamento estimulante y nootrópico utilizado en Rusia y algunos otros países de Europa del Este en el tratamiento de la deficiencia cerebrovascular , depresión , apatía y problemas de atención y memoria , entre otras indicaciones. [2] [4] [1] [3] También se utiliza en cosmonautas rusos para mejorar las capacidades físicas, mentales y cognitivas . [2] [1] El medicamento se toma por vía oral . [2]
Los efectos secundarios del fenilpiracetam incluyen alteraciones del sueño , entre otros. [2] El mecanismo de acción del fenilpiracetam era originalmente desconocido. [2] [4] [5] Sin embargo, se descubrió que el ( R )-fenilpiracetam es un inhibidor selectivo atípico de la recaptación de dopamina en 2014. [4] [6] Además, el fenilpiracetam interactúa con ciertos receptores nicotínicos de acetilcolina . [5] Químicamente, el fenilpiracetam es un racetam y fenetilamina y está estructuralmente relacionado con el piracetam . [2] [7]
El fenilpiracetam se describió por primera vez en 1983. [8] Fue aprobado para uso médico en Rusia en 2003. [2] El desarrollo de ( R )-fenilpiracetam (nombre de código MRZ-9547) en Occidente como un posible tratamiento para la fatiga relacionada con la enfermedad de Parkinson comenzó en 2014. [9] [6]
El fenilpiracetam se utiliza en el tratamiento de una variedad de diferentes condiciones médicas . [2] [1] [3] Está específicamente aprobado en Rusia para el tratamiento de la deficiencia cerebrovascular , depresión , apatía , déficit de atención y deterioro de la memoria . [2] [1] [3] Se utiliza para mejorar los síntomas posteriores a la encefalopatía , lesión cerebral y cirugía de glioma . [2] [1] [3] Se ha informado que el fármaco mejora los síntomas de depresión, ansiedad , astenia y fatiga , así como también mejora el rendimiento cognitivo y la memoria . [2] [1] [3] También tiene efectos anticonvulsivos y se ha utilizado como terapia complementaria en la epilepsia . [2] [1]
El fenilpiracetam se suele recetar como estimulante general o para aumentar la tolerancia a temperaturas extremas y al estrés . [10]
Se ha demostrado que el uso clínico del fenilpiracetam es más potente que el del piracetam y se utiliza para una gama más amplia de indicaciones. [2]
Algunos estudios clínicos pequeños han demostrado posibles vínculos entre la prescripción de fenilpiracetam y la mejora de una serie de afecciones encefalopáticas , incluidas lesiones de las vías sanguíneas cerebrales , traumatismo craneoencefálico y ciertos tipos de glioma . [11]
Los ensayos clínicos se llevaron a cabo en el Centro Científico Estatal Serbio de Psiquiatría Social y Forense. El Centro Serbio , el Instituto de Psiquiatría de Moscú y el Centro Ruso de Patología Vegetativa han confirmado la eficacia del fenilpiracetam describiendo los siguientes efectos: mejora del flujo sanguíneo regional en las regiones isquémicas del cerebro, reducción de los trastornos depresivos y de ansiedad, aumento de la resistencia del tejido cerebral a la hipoxia y los efectos tóxicos, mejora de la concentración y la actividad mental, un efecto psicoactivador, aumento del umbral de sensibilidad al dolor, mejora de la calidad del sueño y una acción anticonvulsiva, [12] aunque con el efecto secundario de un efecto anoréxico en el uso prolongado. [13] [14]
El fenilpiracetam está disponible en forma de comprimidos orales de 100 mg . [15] [3]
El fenilpiracetam tiene una serie de contraindicaciones , como la intolerancia individual . [3]
Los efectos secundarios del fenilpiracetam incluyen insomnio o alteraciones del sueño , agitación psicomotora , sofocos , sensación de calor y aumento de la presión arterial , entre otros. [2] [3]
No se han reportado casos de sobredosis . [3]
El fenilpiracetam es un racetam y se describe como un estimulante . [2] [4] [1] [3] Los racetams tienen una variedad de diferentes actividades farmacológicas y tienen efectos variables. [16] [17] [7] [18] [2] Por ejemplo, el fenilpiracetam es un estimulante, el piracetam es un nootrópico y el levetiracetam es un anticonvulsivo . [16] Se desconocen los mecanismos de acción de la mayoría de los racetams, con algunas excepciones. [17] [7] [18]
El fenilpiracetam es una mezcla racémica . [4] El ( R )-fenilpiracetam es el enantiómero más activo y es mucho más potente para estimular la actividad locomotora que el ( S )-fenilpiracetam, que es ineficaz. [4] [19] Sin embargo, el ( S )-fenilpiracetam conserva cierta actividad en la mayoría de las pruebas farmacológicas. [4] Por otro lado, en una prueba con animales , la prueba de evitación pasiva, el ( S )-fenilpiracetam pareció ser antagónico del ( R )-fenilpiracetam. [4]
Los experimentos realizados en ratas Sprague-Dawley en una patente europea para el uso de fenilpiracetam para tratar trastornos del sueño mostraron un aumento en los niveles de dopamina extracelular después de la administración. La patente afirma como base el descubrimiento de la acción del fenilpiracetam como inhibidor de la recaptación de dopamina [20] . [21]
La peculiaridad de esta invención en comparación con los enfoques de tratamiento anteriores para tratar los trastornos del sueño es la eficacia terapéutica hasta ahora desconocida del ( R )-fenilpiracetam, que presumiblemente se basa al menos en parte en la actividad recientemente identificada del ( R )-fenilpiracetam como inhibidor de la recaptación de dopamina.
Ambos enantiómeros del fenilpiracetam, ( R )-fenilpiracetam y ( S )-fenilpiracetam, han sido descritos en investigaciones revisadas por pares como inhibidores del transportador de dopamina (DAT) en roedores, lo que confirma la reivindicación de la patente. [22] [23] [19] Sus acciones en el transportador de noradrenalina (NET) varían: ( R )-fenilpiracetam actúa como un inhibidor dual de la recaptación de noradrenalina-dopamina (NDRI), con una afinidad 11 veces menor por el NET que por el DAT, mientras que el enantiómero ( S ) es selectivo para el DAT. [19] Sin embargo, mientras que ( R )-fenilpiracetam estimula la actividad locomotora , ( S )-fenilpiracetam no lo hace. [4] [19] Esta variación en los efectos también se ha observado con otros inhibidores de la recaptación de dopamina. [24] [25] [26] [27]
Otros inhibidores atípicos de la recaptación de dopamina incluyen modafinilo , [24] [25] mesocarb (Sydnocarb), [28] [29] [30] y solriamfetol . [31]
El fenilpiracetam se une a los receptores nicotínicos de acetilcolina α 4 β 2 en la corteza cerebral del ratón con una CI50 de 5,86 μM. [1] [32] [33]
Los racetams en general, pero incluido el fenilpiracetam, se han descrito como potenciadores del receptor AMPA . [34]
Las investigaciones en animales han indicado que el fenilpiracetam puede tener efectos antiamnésicos , antidepresivos , ansiolíticos y anticonvulsivos . [2] [35]
Se ha demostrado que el fenilpiracetam revierte los efectos sedantes o depresores de la benzodiazepina diazepam , aumenta el comportamiento operante , inhibe el nistagmo posrotacional , previene la amnesia retrógrada y tiene propiedades anticonvulsivas en modelos animales . [2] [5] [32] [8] [36]
En ratas Wistar con isquemia cerebral gravitacional , el fenilpiracetam redujo la extensión de las manifestaciones de deficiencia neurálgica, retuvo las funciones locomotoras, de investigación y de memoria, aumentó la tasa de supervivencia y favoreció la restauración del flujo cerebral local tras la oclusión de las arterias carótidas en mayor medida que el piracetam . [37]
En pruebas contra un control , ratas Sprague-Dawley a las que se les dio libre acceso a pienso para ratas menos preferido y se las entrenó para operar una palanca repetidamente para obtener el pienso para ratas preferido realizaron trabajo adicional cuando se les administró metilfenidato , dextroanfetamina y fenilpiracetam. [20] Las ratas a las que se les administró 100 mg/kg de fenilpiracetam realizaron, en promedio, un 375% más de trabajo que las ratas a las que se les dio placebo, y consumieron poco pienso para ratas no preferido. [20] En comparación, las ratas a las que se les administró 1 mg/kg de dextroanfetamina o 10 mg/kg de metilfenidato realizaron, en promedio, un 150% y un 170% más de trabajo respectivamente, y consumieron la mitad de pienso para ratas no preferido. [20]
Los datos actuales muestran que el ( R )-fenilpiracetam aumenta la motivación, es decir, la carga de trabajo que los animales están dispuestos a realizar para obtener alimentos más gratificantes. Al mismo tiempo, el consumo de alimentos normales de libre acceso no aumenta. En general, esto indica que el ( R )-fenilpiracetam aumenta la motivación [...] El efecto del ( R )-fenilpiracetam es mucho más fuerte que el del metilfenidato y la anfetamina. [20]
La farmacocinética del fenilpiracetam en humanos no está publicada. [1] En cualquier caso, se describe que el fármaco tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 100%, un inicio de acción de menos de 1 hora, no se metaboliza , se excreta sin cambios alrededor del 40% en orina y el 60% en bilis y sudor , y tiene una vida media de eliminación de 3 a 5 horas. [2] [3] En roedores, su absorción ocurre dentro de 1 hora con la administración oral o inyección intramuscular y su vida media de eliminación es de 2,5 a 3 horas. [2]
El fenilpiracetam, también conocido como 4-fenilpiracetam, es un racetam (es decir, un derivado de 2 -oxo - 1- pirrolidina acetamida ) y el análogo 4- fenil - sustituido del piracetam . [2] [8] Sin embargo, a diferencia del piracetam y la mayoría de los otros racetams, el fenilpiracetam contiene β-feniletilamina dentro de su estructura química y, por lo tanto, también puede conceptualizarse como una fenetilamina sustituida . [38]
El fenilpiracetam es una mezcla racémica de enantiómeros ( R ) y ( S ) , ( R )-fenilpiracetam (MRZ-9547) y ( S )-fenilpiracetam. [38] [4] [6] [19]
El RGPU-95 (4-clorofenilpiracetam) es un derivado del fenilpiracetam que se describe que tiene una potencia de 5 a 10 veces mayor . [39] [40] El cebaracetam (CGS-25248; ZY-15119) es un derivado del RGPU-95 en el que la amida terminal ha sido reemplazada por una fracción de 2-piperazinona . [41]
El metilfenilpiracetam , incluidos sus cuatro estereoisómeros (especialmente el enantiómero (4 R ,5 S ) E1R ), es un modulador alostérico positivo del receptor sigma σ 1 . [4] [42] [43] Actualmente es el único racetam conocido que demuestra modulación del receptor σ 1 . [4] Mientras que el fenilpiracetam estimula la actividad locomotora en animales, el enantiómero E1R del metilfenilpiracetam no lo hace en dosis de hasta 200 mg/kg. [4] [43]
La hidrazida de fenilpiracetam es un derivado hidrazida del fenilpiracetam que se describe que tiene efectos anticonvulsivos . [7] [44]
También se han desarrollado y estudiado otros derivados del fenilpiracetam. [7]
El fenilpiracetam fue descrito por primera vez en la literatura científica en 1983. [8] Fue desarrollado en 1983 como un medicamento para los cosmonautas soviéticos para tratar el estrés prolongado del trabajo en el espacio. El fenilpiracetam fue creado en el Instituto de Problemas Biomédicos de la Academia Rusa de Ciencias en un esfuerzo dirigido por la psicofarmacóloga Valentina Ivanovna Akhapkina (Валентина Ивановна Ахапкина). [45] [46] Posteriormente, estuvo disponible como medicamento de prescripción en Rusia . Fue aprobado en 2003 para el tratamiento de varias afecciones. [2]
El piloto cosmonauta Aleksandr Serebrov describió cómo le habían suministrado y utilizado fenilpiracetam, además de que estaba incluido en el botiquín médico de emergencia estándar de la nave espacial Soyuz, durante sus 197 días de trabajo en el espacio a bordo de la estación espacial Mir . Informó que "el fármaco actúa como un ecualizador de todo el organismo, "ordenándolo", eliminando por completo la impulsividad y la irritabilidad inevitables en las condiciones estresantes de los vuelos espaciales". [45]
Si bien no se prescribe como producto farmacéutico en Occidente , en Rusia y algunos otros países de Europa del Este está disponible como medicamento con receta bajo marcas como Phenotropil (también escrito Fenotropil, Phenotropyl y Fenotropyl), Actitropil y Nanotropil, entre otras.
El fenilpiracetam no está regulado por la Administración de Control de Drogas de los Estados Unidos (DEA) a partir de 2016. [47]
El fenilpiracetam es fabricado por las compañías farmacéuticas Valenta Pharm y Pharmstandard (Pharmstandart) en Rusia . [2] [48] [3]
El fenilpiracetam tiene efectos estimulantes y puede utilizarse como agente dopante en el deporte . [49] [50] Como resultado, está en la lista de estimulantes prohibidos para su uso en competición por la Agencia Mundial Antidopaje (AMA). [51] [49] Esta lista es aplicable en todos los deportes olímpicos . [51] [20] Debido a sus propiedades estimulantes únicas entre los racetams, el fenilpiracetam es el único racetam en la lista prohibida de la AMA. [50]
Se ha estudiado el fenilpiracetam en el tratamiento del accidente cerebrovascular y el glaucoma . [2]
El enantiómero más activo del fenilpiracetam, ( R )-fenilpiracetam , estaba en desarrollo para la fatiga relacionada con la enfermedad de Parkinson . [9] Sin embargo, no se ha informado de ningún desarrollo reciente. [9] También hubo interés en el compuesto para la fatiga relacionada con la depresión y otras afecciones, pero esto no se llevó a cabo. [52] [6] El ( R )-fenilpiracetam se ha identificado como un inhibidor selectivo atípico de la recaptación de dopamina (DRI) y, de manera similar a otros DRI, muestra efectos promotivacionales en animales y revierte los déficits motivacionales . [53] [54] [6]
El fenilpiracetam se diseñó originalmente como un fármaco nootrópico para el sustento y la mejora de la condición física y las capacidades cognitivas de las tripulaciones espaciales soviéticas.2 Más tarde, especialmente durante la última década, el fenilpiracetam se introdujo en la práctica clínica general en Rusia y en algunos países de Europa del Este. Los posibles receptores diana y los mecanismos de la actividad aguda de este fármaco permanecieron poco claros hasta hace muy poco tiempo que se descubrió que el (R)-fenilpiracetam (5) (MRZ-9547) es un inhibidor selectivo del transportador de dopamina que estimula moderadamente la liberación de dopamina estriatal.19
El fenilpiracetam, un análogo fenil del piracetam (nombres comerciales: phenotropil, carphedon y fenilpiracetam), fue desarrollado en el Instituto de Problemas Biomédicos como un psicoestimulante de nueva generación que puede aumentar el rendimiento mental y físico de los astronautas en varias etapas de los vuelos espaciales. Se ha establecido experimentalmente que el fenilpiracetam mejora el aprendizaje y la memoria, tiene efecto antiamnésico, activa la conducta operante, tiene efectos ansiolíticos, antiasténicos y anticonvulsivos, debilita el efecto sedante de las benzodiazepinas, aumenta la resistencia al frío y mejora el sueño [29-31]. En un modelo de isquemia cerebral, el fenilpiracetam mejora las funciones cognitivas, reduce las manifestaciones de déficit neurológico y es superior en efectividad al piracetam [32, 33]. Se ha demostrado que el fenilpiracetam no se une a los receptores GABA-A, GABA-B y dopaminérgicos, ni al receptor de serotonina 5-HT2, pero es un modulador de la transmisión sináptica y se une a los receptores nicotínicos de acetilcolina α4β2 en la corteza cerebral (IC50 = 5,86 μm) [34, 35].
Aquí, probamos los efectos de MRZ-9547 [...], y su enantiómero l MRZ-9546 en la toma de decisiones relacionada con el esfuerzo en ratas. Se ha demostrado que la forma racémica de estos compuestos, denominada fenotropilo, estimula la actividad motora en ratas (Zvejniece et al., 2011) y mejora la capacidad física y la cognición en humanos (Malykh y Sadaie, 2010). [...] MRZ-9547 resultó ser un inhibidor de DAT como lo demuestra el desplazamiento de la unión de [125I] RTI-55 (IC50 = 4,82 ± 0,05 μM, n = 3) a DAT recombinante humano expresado en células CHO-K1 e inhibición de la captación de DA (IC50 = 14,5 ± 1,6 μM, n = 2) en ensayos funcionales en las mismas células. Inhibió el transportador de norepinefrina (NET) con una IC50 de 182 μM (un experimento por duplicado). Las potencias para el enantiómero l MRZ-9546 fueron las siguientes: unión de DAT (Ki = 34,8 ± 14,8 μM, n = 3), función de DAT (IC50 = 65,5 ± 8,3 μM, n = 2) y función NET (IC50 = 667 μM, un experimento realizado por duplicado).
Como se mencionó anteriormente, aún no se ha establecido ningún mecanismo comúnmente aceptado para los nootrópicos racetam. No parecen actuar en ningún sitio receptor bien caracterizado con la excepción del nefiracetam que tiene alta afinidad por los receptores GABA (ver Tabla 1). [...] Receptor: GABA
A
. Ligando del receptor: [
3
H]muscimol
A
. Compuesto: nefiracetam. IC
50
: 8,5 nM
B
. Refs.: 222. [...] Sin embargo, de la Tabla 1 se desprende que los nootrópicos similares al piracetam no muestran una alta afinidad por ninguno de los tipos de receptores evaluados hasta el momento (excepto el nefiracetam, que muestra cierta actividad en los receptores GABAA).
Los racetams tienen diferentes actividades [p. ej., el fenilpiracetam es un estimulante desarrollado y comercializado en Rusia, el piracetam es un nootrópico y el levetiracetam se usa ampliamente como anticonvulsivo (Figura 17)].
En general, los nootrópicos similares al piracetam no muestran afinidad por los receptores centrales más importantes (Ki > 10 μM). El aniracetam (Ki = 4,4 μM [58]) y el nebracetam (Ki = 6,3 μM [61]) muestran una afinidad modesta por los receptores muscarínicos. El nefiracetam es el único que muestra afinidad en el rango nanomolar (Ki = 8,5 nM en el receptor GABAA [58]). [...] El nefiracetam (gráfico (1)) está pendiente de aprobación. Presenta una variedad de acciones farmacológicas, ya que se informa que activa los sistemas colinérgicos, GABAérgicos y otros sistemas monoaminérgicos y modula los canales de calcio de tipo N [78-81].
En los últimos años, el potencial de mejora cognitiva a través de la modulación farmacológica de los niveles de dopamina en la corteza prefrontal ha generado un interés significativo. El efecto funcional en forma de U invertida de la dopamina en la corteza prefrontal sugiere que tanto los niveles insuficientes como los excesivos de DA perjudican el rendimiento cognitivo, lo que lleva al desarrollo de varios compuestos destinados a modular los niveles de dopamina para mejorar la función cognitiva. Muchos de estos compuestos, incluidos CE-158, CE-123 y Sy-fenilpiracetam, actúan inhibiendo el transportador de dopamina (DAT) para promover la flexibilidad conductual y la mejora cognitiva en el PFC [99,100,101,102].
El p-clorofenilpiracetam es una sustancia sintética derivada del fenilpiracetam, un fármaco nootrópico muy utilizado con fines recreativos. El compuesto, junto con otros análogos, se desarrolló para obtener análogos más potentes del fenilpiracetam para el tratamiento de los trastornos de ansiedad. El efecto del p-clorofenilpiracetam en el cuerpo humano no se ha estudiado a fondo. Los experimentos con animales de laboratorio han demostrado que la sustancia tiene propiedades ansiolíticas, antidepresivas y nootrópicas, y que el p-clorofenilpiracetam es 5-10 veces más activo que el fenipiracetam, por lo que las dosis recomendadas de la sustancia son de unos 10-60 mg. Según los pocos datos disponibles en foros especializados, la sustancia empieza a actuar 10-15 minutos después de la administración oral, los efectos máximos se consiguen tras 1-3 horas y la duración de la acción es de más de 6 horas. La prevalencia del compuesto actualmente no es muy grande debido a la presencia de análogos más estudiados en el mercado. Sin embargo, el p-clorofenilpiracetam tiene un alto peligro social debido a sus propiedades y a los efectos que tiene sobre el organismo. Se sigue vigilando su difusión.
En un estudio realizado por Sommer et al. (2014), las ratas sanas tratadas con el inhibidor selectivo del transporte de dopamina (DAT) MRZ-9547 (Fig. 1) eligieron un esfuerzo alto y una recompensa alta con más frecuencia que sus controles emparejados no tratados. Sin embargo, a diferencia de estudios similares, los síntomas depresivos no se indujeron antes del tratamiento; en cambio, los controles sanos iniciales se compararon con ratas sanas tratadas con MRZ-9547. [...] En un estudio, el inhibidor selectivo de DAT MRZ-9547 aumentó el número de presiones de palanca más que los controles no tratados (Sommer et al., 2014). Los investigadores concluyeron que esa "toma de decisiones basada en el esfuerzo en roedores podría proporcionar un modelo animal para disfunciones motivacionales relacionadas con el esfuerzo, como la fatiga, por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson o la depresión mayor". Basándose en los hallazgos con MRZ-9547, sugirieron que este mecanismo farmacológico podría ser una entidad terapéutica valiosa para la fatiga en trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. [...] Se ha informado de un alto sesgo de esfuerzo con bupropión (Randall et al., 2015), lisdexanfetamina (Yohn et al., 2016e) y los bloqueadores de la captación de DA MRZ-9547 (Sommer et al., 2014), PRX-14040 (Fig. 1) (Yohn et al., 2016d) y GBR12909 (Fig. 1) (Yohn et al., 2016c).
Varios fármacos que revierten los efectos de la tetrabenazina también pueden aumentar la selección de la presión de palanca de PROG de alto esfuerzo cuando se administran solos, incluidos MSX-3 [27] y los bloqueadores del transporte de DA MRZ-9547 [26], bupropión [28], lisdexanfetamina [45], PRX-14040 [46] y GBR12909 [53].
La administración de TBZ reduce la señalización extracelular de los receptores DA y DA D1 y D2 en dosis que inducen un sesgo de bajo esfuerzo (Nunes et al. 2013). Los efectos de TBZ relacionados con el esfuerzo son reversibles con agonistas de DA o fármacos que bloquean el transporte de DA (DAT) y elevan los niveles extracelulares de DA (Nunes et al. 2013a; Randall et al. 2014; Yohn et al. 2015a,b, 2016a,b,d; Salamone et al. 2016; Rotolo et al. 2019, 2020, 2021; Carratala-Ros et al., 2021b). Además, los inhibidores de DAT como lisdexanfetamina, PRX14040, MRZ-9547, GBR12909, (S)-CE-123, (S, S)-CE-158, CT 005404, así como el inhibidor de la recaptación de catecolaminas bupropión, aumentan la selección de presionar la palanca PROG de alto esfuerzo en ratas evaluadas en tareas de elección basadas en el esfuerzo (Sommer et al. 2014; Randall et al. 2015; Yohn et al. 2016a,b,d,e; Rotolo et al. 2019, 2020, 2021).