MRZ-9547 , también conocido como ( R )-fenilpiracetam , ( R )-fenotropil o ( R )-fonturacetam , es un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina ( IC 50= 14,5 μM) que fue desarrollado por Merz Pharma. [1] [2] [3] [4] [5] [6] Es el ( R )- enantiómero del racetam y nootrópico fenilpiracetam (fenotropil; fonturacetam). [4] [5] [7]
El fármaco estaba en desarrollo para el tratamiento de la fatiga asociada con la enfermedad de Parkinson y se encontraba en ensayos clínicos de fase 1 para esta indicación en junio de 2014. [1] Sin embargo, no se ha informado de ningún desarrollo reciente hasta noviembre de 2017. [1] También hubo interés en MRZ-9547 para el tratamiento de la fatiga en personas con depresión y otras afecciones, pero esto no se llevó a cabo. [2] [5]
De manera similar a otros inhibidores de la recaptación de dopamina y agentes relacionados, se ha descubierto que MRZ-9547 tiene efectos promotivacionales en animales y revierte los déficits motivacionales inducidos por el agente reductor de dopamina tetrabenazina . [8] [3] [5]
El fármaco, como el enantiómero enantiopuro ( R ) del fenilpiracetam, se describió por primera vez en la literatura científica en 2014. [5] [9]
En un estudio realizado por Sommer et al. (2014), las ratas sanas tratadas con el inhibidor selectivo del transporte de dopamina (DAT) MRZ-9547 (Fig. 1) eligieron un esfuerzo alto y una recompensa alta con más frecuencia que sus controles emparejados no tratados. Sin embargo, a diferencia de estudios similares, los síntomas depresivos no se indujeron antes del tratamiento; en cambio, los controles sanos iniciales se compararon con ratas sanas tratadas con MRZ-9547. [...] En un estudio, el inhibidor selectivo de DAT MRZ-9547 aumentó el número de presiones de palanca más que los controles no tratados (Sommer et al., 2014). Los investigadores concluyeron que esa "toma de decisiones basada en el esfuerzo en roedores podría proporcionar un modelo animal para disfunciones motivacionales relacionadas con el esfuerzo, como la fatiga, por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson o la depresión mayor". Basándose en los hallazgos con MRZ-9547, sugirieron que este mecanismo farmacológico podría ser una entidad terapéutica valiosa para la fatiga en trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. [...] Se ha informado de un alto sesgo de esfuerzo con bupropión (Randall et al., 2015), lisdexanfetamina (Yohn et al., 2016e) y los bloqueadores de la captación de DA MRZ-9547 (Sommer et al., 2014), PRX-14040 (Fig. 1) (Yohn et al., 2016d) y GBR12909 (Fig. 1) (Yohn et al., 2016c).
La administración de TBZ reduce la señalización extracelular de los receptores DA y DA D1 y D2 en dosis que inducen un sesgo de bajo esfuerzo (Nunes et al. 2013). Los efectos de TBZ relacionados con el esfuerzo son reversibles con agonistas de DA o fármacos que bloquean el transporte de DA (DAT) y elevan los niveles extracelulares de DA (Nunes et al. 2013a; Randall et al. 2014; Yohn et al. 2015a,b, 2016a,b,d; Salamone et al. 2016; Rotolo et al. 2019, 2020, 2021; Carratala-Ros et al., 2021b). Además, los inhibidores de DAT como lisdexanfetamina, PRX14040, MRZ-9547, GBR12909, (S)-CE-123, (S, S)-CE-158, CT 005404, así como el inhibidor de la recaptación de catecolaminas bupropión, aumentan la selección de presionar la palanca PROG de alto esfuerzo en ratas evaluadas en tareas de elección basadas en el esfuerzo (Sommer et al. 2014; Randall et al. 2015; Yohn et al. 2016a,b,d,e; Rotolo et al. 2019, 2020, 2021).
Aquí, probamos los efectos de MRZ-9547 [...], y su enantiómero l MRZ-9546 en la toma de decisiones relacionada con el esfuerzo en ratas. Se ha demostrado que la forma racémica de estos compuestos, denominada fenotropilo, estimula la actividad motora en ratas (Zvejniece et al., 2011) y mejora la capacidad física y la cognición en humanos (Malykh y Sadaie, 2010). [...] MRZ-9547 resultó ser un inhibidor de DAT como lo demuestra el desplazamiento de la unión de [125I] RTI-55 (IC50 = 4,82 ± 0,05 μM, n = 3) a DAT recombinante humano expresado en células CHO-K1 e inhibición de la captación de DA (IC50 = 14,5 ± 1,6 μM, n = 2) en ensayos funcionales en las mismas células. Inhibió el transportador de norepinefrina (NET) con una IC50 de 182 μM (un experimento por duplicado). Las potencias para el enantiómero l MRZ-9546 fueron las siguientes: unión de DAT (Ki = 34,8 ± 14,8 μM, n = 3), función de DAT (IC50 = 65,5 ± 8,3 μM, n = 2) y función NET (IC50 = 667 μM, un experimento realizado por duplicado).
El fenilpiracetam se diseñó originalmente como un fármaco nootrópico para el sustento y la mejora de la condición física y las capacidades cognitivas de las tripulaciones espaciales soviéticas.2 Más tarde, especialmente durante la última década, el fenilpiracetam se introdujo en la práctica clínica general en Rusia y en algunos países de Europa del Este. Los posibles receptores diana y los mecanismos de la actividad aguda de este fármaco permanecieron poco claros hasta hace muy poco tiempo que se descubrió que el (R)-fenilpiracetam (5) (MRZ-9547) es un inhibidor selectivo del transportador de dopamina que estimula moderadamente la liberación de dopamina estriatal.19
Varios fármacos que revierten los efectos de la tetrabenazina también pueden aumentar la selección de la presión de palanca de PROG de alto esfuerzo cuando se administran solos, incluidos MSX-3 [27] y los bloqueadores del transporte de DA MRZ-9547 [26], bupropión [28], lisdexanfetamina [45], PRX-14040 [46] y GBR12909 [53].