Un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 ( inhibidor de la PDE5 ) es un fármaco vasodilatador que actúa bloqueando la acción degradativa de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica del GMPc sobre el GMP cíclico en las células del músculo liso que recubren los vasos sanguíneos que irrigan varios tejidos. Estos fármacos dilatan los cuerpos cavernosos del pene , facilitando la erección con estimulación sexual, y se utilizan en el tratamiento de la disfunción eréctil (DE). Sildenafil fue el primer tratamiento oral eficaz disponible para la disfunción eréctil. Debido a que la PDE5 también está presente en el músculo liso de las paredes de las arteriolas dentro de los pulmones , dos inhibidores de la PDE5, sildenafil y tadalafil, están aprobados por la FDA para el tratamiento de la hipertensión pulmonar . A partir de 2019, se están apreciando los beneficios cardiovasculares más amplios de los inhibidores de la PDE5. [1]
Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE5) como sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) y avanafil (Stendra) están clínicamente indicados para el tratamiento de la disfunción eréctil . [2] Sildenafil y tadalafil también están indicados para el tratamiento de algunos subtipos de hipertensión pulmonar , mientras que tadalafil también está autorizado para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna . [1]
Los inhibidores de la PDE5 se han utilizado como terapia de segunda línea en casos graves de fenómeno de Raynaud cuando está relacionado con la esclerosis sistémica según las directrices de la Sociedad Europea de Medicina Vascular. [3]
Sildenafil, el inhibidor prototípico de la PDE5, se descubrió originalmente durante la búsqueda de un nuevo tratamiento para la angina . Estudios realizados en 2002 exploraron su potencial para aumentar la neurogénesis después de un accidente cerebrovascular , [4] pero actualmente falta evidencia clínica de su beneficio en las enfermedades cerebrovasculares. [1]
Los inhibidores de la PDE5 están contraindicados dentro de las 24 horas (o 48 horas con tadalafilo) después de tomar alfabloqueantes , estimuladores de guanilato ciclasa soluble o medicamentos con nitrato como mononitrato de isosorbida o dinitrato de isosorbida . [1] El uso simultáneo de estos medicamentos puede provocar una presión arterial baja potencialmente mortal . [5] Los inhibidores de la PDE5 también están contraindicados en pacientes con neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica previa y enfermedades oculares hereditarias. [1]
A pesar de las preocupaciones iniciales sobre eventos cardiovasculares adversos en pacientes a los que se les recetaron inhibidores de la PDE5, varios estudios a largo plazo han establecido la seguridad de los medicamentos tanto en pacientes sanos como en pacientes con factores de riesgo cardiovascular. [1]
Todos los inhibidores de la PDE5 son generalmente bien tolerados. [1] La aparición de efectos secundarios o reacciones adversas a los medicamentos (RAM) con los inhibidores de la PDE5 depende de la dosis y el tipo de agente. [1] El dolor de cabeza es una RAM muy común y ocurre en >10% de los pacientes. Otras RAM comunes incluyen: mareos, enrojecimiento, dispepsia , congestión nasal o rinitis. [6] El dolor de espalda y los dolores musculares también son más comunes en pacientes que toman tadalafilo. [1]
En 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) anunció que se agregaría una advertencia sobre una posible pérdida auditiva repentina en las etiquetas de los medicamentos inhibidores de la PDE5. [7]
Desde 2007 ha habido evidencia que sugiere que los inhibidores de la PDE5 pueden causar una neuropatía óptica anterior , [8] aunque el aumento absoluto del riesgo es pequeño. [1]
Por último, existe la preocupación de que los inhibidores de la PDE5 puedan aumentar el riesgo de mortalidad neonatal en mujeres embarazadas, y se han suspendido los ensayos que investigan el uso de estos fármacos para la restricción del crecimiento fetal . [1]
Los inhibidores de la PDE5 son metabolizados principalmente por el sistema enzimático del citocromo P450 , particularmente CYP3A4 . Existe la posibilidad de que se produzcan interacciones farmacológicas adversas con otros fármacos que inhiben o inducen el CYP3A4, incluidos los inhibidores de la proteasa del VIH , el ketoconazol y el itraconazol , [6] aunque la coadministración no se ha relacionado con cambios en la seguridad o eficacia de ninguno de los agentes. [1] La combinación con nitrovasodilatadores como la nitroglicerina y el PETN está contraindicada porque puede producirse una hipotensión potencialmente mortal . [9] Los inhibidores de la PDE5 no interactúan sinérgicamente con otros fármacos antihipertensivos . [1]
La historia de los inhibidores de la PDE5 comienza con el trabajo del médico y fisiólogo británico Henry Hyde Salter quien, en 1886, notó que sus síntomas de asma mejoraban después de beber una taza de café fuerte. Ahora sabemos que esto se debía a las propiedades broncodilatadoras de la cafeína , un inhibidor no selectivo, aunque débil, de la PDE5. [10] En 1986, los científicos de Pfizer en Sandwich, Reino Unido , comenzaron un trabajo preclínico sobre el desarrollo de un inhibidor de la PDE5 (más tarde conocido como citrato de sildenafil ) para el tratamiento de la angina .
Sildenafil , tadalafil , vardenafil y avanafil son los principales agentes comercializados a nivel mundial, aunque mirodenafil , udenafil , gisadenafil, yonkenafil (Tunodafil) y lodenafil están disponibles en algunos países. [1] Otros agentes con propiedades inhibidoras débiles de la PDE5 incluyen fenspirida , MBCQ, Zaprinast e icariina . [11]
Aunque todos los inhibidores de la PDE5 comparten el mismo mecanismo de acción, cada agente tiene una farmacocinética y farmacodinamia diferentes que afectan la rapidez con la que actúa, la duración de sus efectos y sus efectos secundarios. [1] En particular, aunque todos los inhibidores de la PDE5 inhiben preferentemente la PDE5, el grado en que también inhiben otras fosfodiesterasas influye en su perfil de efectos secundarios. [1] Por ejemplo, el sildenafil también inhibe la PDE6 que está presente en la retina del ojo; Se cree que esta reacción es responsable de los cambios visuales temporales que experimentan algunos pacientes que usan sildenafil. De manera similar, el tadalafilo también inhibe la PDE11 que está presente en la próstata, aunque no se han informado efectos sobre la fertilidad. [1] Aunque se estaban desarrollando agentes más selectivos para la PDE5, estos ensayos se suspendieron, probablemente debido a la saturación del mercado con la introducción de agentes con amplios beneficios cardiovasculares, como los inhibidores de SGLT2 y los antagonistas del receptor de endotelina . [1]
Sin embargo, los inhibidores de la PDE5 que ya se comercializan para la disfunción eréctil y la hipertensión arterial pulmonar están siendo objeto de investigación en varias afecciones, como hipertensión resistente , infarto de miocardio , insuficiencia cardíaca , claudicación intermitente , fenómeno de Raynaud , enfermedad renal crónica y diabetes mellitus debido a nuestra mayor apreciación de sus amplias propiedades fisiológicas. [1]
Hay algunos inhibidores de la PDE5, generalmente no aprobados por ninguna agencia reguladora de la salud, que se han encontrado como ingredientes no declarados o adulterantes en una variedad de suplementos que se venden como productos de mejora sexual "naturales" o "a base de hierbas". Algunos ejemplos son acetildenafil , aildenafil , homosildenafil , nitrosoprodenafil y sulfoaildenafil , tioquinapiperifil.
Parte del proceso fisiológico de la vasodilatación implica la liberación de óxido nítrico (NO) por las células endoteliales vasculares que luego se difunde a las células del músculo liso vascular cercanas. Allí, el NO activa la guanilato ciclasa soluble que convierte el trifosfato de guanosina (GTP) en monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), el principal efector del sistema. Por ejemplo, en el pene, la liberación de NO en niveles elevados por parte de las células endoteliales y los nervios del pene durante la estimulación sexual conduce a la relajación de la vasculatura lisa del cuerpo cavernoso , provocando vasocongestión y una erección sostenida. [1]
Los inhibidores de la PDE5 prolongan la acción del cGMP al inhibir su degradación por la enzima PDE5, que se encuentra en todo el cuerpo. En el pene, los inhibidores de la PDE5 potencian los efectos del cGMP para prolongar las erecciones y aumentar la satisfacción sexual. [12] Sin embargo, los inhibidores de la PDE5 no provocan erecciones sin estimulación sexual.
Además de sus efectos hemodinámicos, en varios experimentos también se ha demostrado que los inhibidores de la PDE5 tienen propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, antiproliferativas y metabólicas. [1] Sin embargo, se necesitan estudios más grandes y a más largo plazo para establecer su efectividad y seguridad en comparación con otros medicamentos en otras enfermedades.