El benoxaprofeno , también conocido como benoxafeno , es un compuesto químico con fórmula C 16 H 12 ClNO 3 . Es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) de la clase del ácido propiónico y fue comercializado bajo la marca Opren en el Reino Unido y Europa por Eli Lilly and Company (comúnmente conocida como Lilly), y como Oraflex en los Estados Unidos de América (EE.UU.). Lilly suspendió las ventas de Oraflex en 1982 después de informes del gobierno británico y de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) sobre efectos adversos y muertes relacionadas con el medicamento.
El benoxaprofeno fue descubierto por un equipo de químicos investigadores del Centro de Investigación Británico Lilly de Eli Lilly and Company . A este laboratorio se le asignó la tarea de explorar nuevos compuestos antiartríticos en 1966. Siete años después, Lilly solicitó patentes para su nuevo fármaco, entonces denominado "benoxaprofeno". También solicitó permiso a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. para comenzar a probar el benoxaprofeno en humanos . Tuvo que someterse al procedimiento de pruebas clínicas de tres pasos requerido por el Gobierno Federal de los Estados Unidos. [1]
Lilly comenzó la Fase I de los ensayos clínicos de benoxaprofeno probando una selección de voluntarios humanos sanos. Estas pruebas tenían que demostrar que su nuevo medicamento no presentaba riesgos de seguridad claros e inmediatos. En la Fase II, se probó un mayor número de sujetos humanos, incluidos algunos con enfermedades menores; La eficacia y seguridad del fármaco fueron el objetivo principal de estas pruebas. La fase III fue la prueba más grande y comenzó en 1976. Más de 100 médicos administraron benoxaprofeno a más de 2.000 pacientes con artritis . Luego, los médicos informaron los resultados a Lilly Company. [1]
Cuando Lilly solicitó formalmente comenzar a comercializar benoxaprofeno en enero de 1980 ante la FDA de EE. UU., el documento constaba de más de 100.000 páginas de resultados de pruebas y registros de pacientes. Sin embargo, el benoxaprofeno se comercializó por primera vez en el extranjero: en 1980, se lanzó al mercado en el Reino Unido. Posteriormente salió al mercado en mayo de 1982 en Estados Unidos. [2]
Cuando el benoxaprofeno estuvo en el mercado como Oraflex en los EE. UU., la primera señal de problemas llegó para Lilly Company. El British Medical Journal informó en mayo de 1982 que los médicos del Reino Unido creían que el fármaco era responsable de al menos doce muertes, principalmente causadas por insuficiencia renal y hepática . Se presentó una petición para retirar Oraflex del mercado. [1]
El 4 de agosto de 1982, el gobierno británico suspendió temporalmente las ventas del medicamento en el Reino Unido "por motivos de seguridad". El Comité Británico sobre Seguridad de los Medicamentos declaró, en un telegrama a la FDA, que había recibido informes de más de 3.500 efectos secundarios adversos entre pacientes que habían utilizado Oraflex. También hubo 61 muertes, la mayoría de personas mayores. Casi al mismo tiempo, la FDA dijo que tenía informes de 11 muertes en los EE. UU. entre usuarios de Oraflex, la mayoría de las cuales fueron causadas por daño renal y hepático. [1] La Eli Lilly Company suspendió las ventas de benoxaprofeno esa tarde. [1]
La fórmula molecular del benoxaprofeno es C 16 H 12 ClNO 3 y el nombre sistemático ( IUPAC ) es ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]propiónico. La molécula tiene una masa molecular de 301,050568 g / mol . [3]
El benoxaprofeno es esencialmente una molécula plana . Esto se debe a la coplanaridad de los anillos de benzoxazol y fenilo , pero la molécula también tiene una cadena lateral no plana que consiste en la fracción de ácido propanoico que actúa como grupo portador. Estos hallazgos se obtuvieron a partir de mediciones cristalográficas de rayos X realizadas en el Centro de Investigación Lilly. [4]
El benoxaprofeno es altamente fototóxico . El derivado descarboxilado por radicales libres del fármaco es el agente tóxico que, en presencia de oxígeno, produce oxígeno singlete y anión superóxido. La irradiación de benoxaprofeno en una solución acuosa provoca una descarboxilación fotoquímica mediante un mecanismo radical y en roturas monocatenarias del ADN . Esto también les ocurre al ketoprofeno y al naproxeno , otros AINE, que son incluso más activos en este sentido que el benoxaprofeno. [4]
El benoxaprofeno es una mezcla racémica [ácido (RS)-2-(p-clorofenil-a-metil-5-benzoxazolacético]. Los dos enantiómeros son R(-) y S(+). [5]
La inversión del enantiómero R(-) y la conjugación de glucurónido metabolizará el benoxaprofeno. Sin embargo, el benoxaprofeno no sufrirá fácilmente un metabolismo oxidativo. [4]
Sin embargo, es posible que, cuando el citocromo P4501 es el catalizador, se produzca la oxigenación del anillo de 4-clorofila. Con el enantiómero S(+), es más probable que se produzca la oxigenación del anillo aromático de la mitad del ácido 2-fenilpropiónico; aquí también el citocromo P4501 es el catalizador. [4]
El benoxaprofeno se absorbe bien después de la ingesta oral de dosis que oscilan entre 1 y 10 mg / kg . En el plasma sólo se detecta el fármaco inalterado , en su mayoría unido a proteínas plasmáticas. Se han predicho con precisión los niveles plasmáticos de benoxaprofeno en once sujetos, basándose en el modelo abierto de dos compartimentos. La vida media de absorción fue de 0,4 horas. Esto significa que en 25 minutos, la mitad de la dosis se absorbe en el sistema. La vida media de distribución fue de 4,8 horas. Esto significa que en 5 horas, la mitad de la dosis se distribuye por todo el sistema. La vida media de eliminación media fue de 37,8 horas. Esto significa que en 40 horas, la mitad de la dosis se excreta del sistema. [6]
En ratas hembra , después de una dosis oral de 20 mg/kg, la concentración tisular de benoxaprofeno fue mayor en el hígado, los riñones, los pulmones, las glándulas suprarrenales y los ovarios. La distribución en las hembras preñadas es la misma, aunque también se puede encontrar, en concentraciones más bajas, en el feto. Existe una gran diferencia entre especies en la ruta de excreción. En el hombre, el mono rhesus y el conejo , se excreta principalmente a través de la orina , mientras que en ratas y perros se excreta a través de la excreción biliar - fecal . En el hombre y el perro, el compuesto se excretó como éster glucurónido y en las otras especies como el compuesto inalterado. Esto significa que no se produce ninguna transformación metabólica importante del benoxaprofeno. [7]
A diferencia de otros fármacos antiinflamatorios no esteroides , el benoxaprofeno actúa directamente sobre las células mononucleares . Inhibe su respuesta quimiotáctica al inhibir la enzima lipoxigenasa . [8]
El benoxaprofeno es un fármaco analgésico , antipirético y antiinflamatorio . [9] El benoxaprofeno se administró a pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis debido a su efecto antiinflamatorio. Los pacientes con enfermedad de Paget , artritis psoriásica , espondilitis anquilosante , dolor de hombro, enfermedad mixta del tejido conectivo, polimialgia reumática , dolor de espalda y enfermedad de Behçet también recibieron benoxaprofeno. Una dosis diaria de 300 a 600 mg es eficaz para muchos pacientes. [10]
Hay diferentes tipos de efectos secundarios . La mayoría de ellos fueron cutáneos o gastrointestinales . Los efectos secundarios aparecen raramente en el sistema nervioso central y no se observaron con frecuencia efectos secundarios diversos. Un estudio muestra que la mayoría de los efectos secundarios aparecen en pacientes con artritis reumatoide [10]
Los efectos secundarios cutáneos del benoxaprofeno son fotosensibilidad , onicólisis , erupción cutánea , milia , aumento del crecimiento de las uñas, prurito ( picazón ) e hipertricosis . [10] La fotosensibilidad provoca ardor, picazón o enrojecimiento cuando los pacientes se exponen a la luz solar. [11] Un estudio muestra que el benoxaprofeno u otros agentes inhibidores de la lipoxigenasa pueden ser útiles en el tratamiento de la psoriasis debido a la inhibición de la migración de las células inflamatorias ( leucocitos ) hacia la piel. [12]
Los efectos secundarios gastrointestinales del benoxaprofeno son sangrado, diarrea, dolor abdominal, anorexia , úlceras en la boca y cambios en el gusto. [10] [13] Según un estudio, los efectos secundarios gástricos que más aparecen son vómitos , acidez de estómago y dolor epigástrico . [10]
Para un pequeño número de personas, tomar benoxaprofeno puede provocar depresión , letargo y malestar. [10]
Rara vez aparecen desmayos, mareos, dolor de cabeza, palpitaciones , epistaxis , visión borrosa, urgencia urinaria y ginecomastia en pacientes que toman benoxaprofeno. [10]
El benoxaprofeno también puede causar hepatotoxicidad , lo que provocó la muerte de algunos pacientes de edad avanzada. [14] [15] Esa fue la razón principal por la que el benoxaprofeno fue retirado del mercado.
Después de la suspensión de las ventas en 1982, se profundizaron en los efectos tóxicos que el benoxaprofeno podía tener en los seres humanos. El compuesto bastante plano del benoxaprofeno parece ser hepa y fototóxico en el cuerpo humano. [4]
El benoxaprofeno tiene una vida media bastante larga en el hombre (t 1/2 = 20-30 horas), se excreta biliarmente y circula enterohepáticamente , y también se sabe que tiene un aclaramiento plasmático lento (CL p = 4,5 mililitros por minuto). La vida media puede aumentar aún más en pacientes de edad avanzada (>80 años de edad) y en pacientes que ya tienen insuficiencia renal; aumentando a cifras tan altas como 148 horas. [4]
La hepatotoxicidad fetal del benoxaprofeno puede atribuirse a la acumulación del fármaco después de una dosis repetida, y también asociada con el lento aclaramiento plasmático . La acumulación hepática del fármaco es presumiblemente la causa de un aumento en la actividad del citocromo P450I hepático, que oxigenará el benaxoprofeno y producirá intermediarios reactivos. Es muy probable que el benoxaprofeno sea un sustrato y un inductor débil del citocromo P450I y su familia de enzimas. Normalmente no se metaboliza mediante reacciones oxidativas, pero con el enantiómero S(+) del benoxaprofeno y el citocromo P450I como catalizador, la oxigenación del anillo de 4-clorofenilo y del anillo aromático del ácido 2-fenilpropiónico parece posible. . Por tanto, la inducción de una vía metabólica menor conduce a la formación de metabolitos tóxicos en cantidades considerables. Los metabolitos tóxicos pueden unirse a macromoléculas intracelulares vitales y pueden generar oxígenos reactivos mediante ciclos redox si se forma quinona . [4] Esto también podría conducir a un agotamiento del glutatión protector , que es responsable de la desintoxicación de los oxígenos reactivos. [16]
La fototoxicidad cutánea observada en pacientes tratados con benoxaprofeno se puede explicar observando la estructura del compuesto. Existen similitudes estructurales significativas entre el anillo de benzoxazol del benoxaprofeno y el anillo de benzofurano del psoraleno , un compuesto que se sabe que es fototóxico. El derivado descarboxilado libre del fármaco puede producir oxígeno singlete y aniones superóxido en presencia de oxígeno. Además, posibles explicaciones para la descarboxilación fotoquímica y la formación de radicales de oxígeno pueden ser la acumulación de dosis repetidas, la inducción del citocromo P450I y la aparición de intermediarios reactivos con unión covalente. El carácter fotoquímico del compuesto puede provocar inflamación y daño tisular grave. [4]
En los animales también se observa proliferación peroxisomal, pero no parece significativa en el hombre. [4]
Los efectos del benoxaprofeno en animales se probaron en una serie de experimentos. [7] [17] El benoxaprofeno tuvo una considerable actividad antiinflamatoria , analgésica y también antipirética en esas pruebas. [7] En los seis animales probados, que incluyeron ratas, perros, monos rhesus , conejos, cobayas y ratones, el fármaco se absorbió bien por vía oral. En tres de las seis especies, el benoxaprofeno se absorbió eficazmente desde el tracto gastrointestinal (después de dosis orales de 1 a 10 mg / kg ). [7] Se descubrió que la vida media plasmática era diferente: era menos de 13 horas en el perro, el conejo y el mono, y era notablemente más larga en los ratones. Además, se encontraron diferencias entre especies en la tasa y ruta de excreción del compuesto. Mientras que el benoxaprofeno se excretó en la orina del conejo y del conejillo de indias, la excreción biliar fue la forma de eliminación encontrada en ratas y perros. En todas las especies, sólo se encontró en el plasma benoxaprofeno inalterado, en su mayoría ampliamente unido a proteínas. [7]
La excreción del compuesto inalterado a la bilis se produjo más lentamente en las ratas. Los autores interpretan esto como evidencia de que no se produce circulación enterohepática . [7] Otra investigación en ratas mostró que la membrana plasmática de los hepatocitos comenzó a formar ampollas después de la administración de benoxaprofeno. Se sugiere que esto se debe a alteraciones en la concentración de calcio , lo que posiblemente sea el resultado de un estado redox celular alterado que puede tener un efecto sobre la función mitocondrial y, por lo tanto, causar alteraciones en la concentración de calcio. [17] En ninguna de las especies se encontraron niveles significativos de metabolismo del benoxaprofeno. Sólo en los perros se puede encontrar glucurónido en la bilis, lo que es un signo seguro del metabolismo en esa especie. Además, no se encontraron diferencias en la distribución del compuesto en ratas normales y preñadas. Se demostró en ratas que el benoxaprofeno se distribuía en el feto pero con una concentración notablemente menor que en el tejido materno. [7]
Una reacción de Sandmeyer mediante diazotación de 2-(4-aminofenil)propanonitrilo (1) seguida de hidrólisis ácida conduce al fenol (2), que se nitra y se reduce mediante hidrogenación catalítica para dar el aminofenol (3). La hidrólisis del nitrilo y la esterificación producen el éster (4), que se convierte en benoxaprofeno mediante acilación con cloruro de p -clorobenzoilo, seguido de ciclación y luego saponificación del éster etílico. [18] [19] [20]
