La ovogénesis ( /ˌoʊ.əˈdʒɛnɪsɪs/ ) u ovogénesis es la diferenciación del óvulo (célula huevo ) en una célula competente para seguir desarrollándose cuando es fecundada. [ 1] Se desarrolla a partir del ovocito primario por maduración. La ovogénesis se inicia en la etapa embrionaria .
En los mamíferos , la primera parte de la ovogénesis comienza en el epitelio germinal , lo que da lugar al desarrollo de los folículos ováricos , la unidad funcional del ovario .
La ovogénesis consta de varios subprocesos: ovocitogénesis , ootidogénesis y, por último, maduración para formar un óvulo (ovogénesis propiamente dicha). La foliculogénesis es un subproceso independiente que acompaña y respalda a los tres subprocesos ovogénicos.
Oogonio —(Oocitogénesis)—> Ovocito primario —(Meiosis I)—> Primer cuerpo polar (desechado posteriormente) + Ovocito secundario —(Meiosis II)—> Segundo cuerpo polar (desechado posteriormente) + Óvulo
La meiosis de los ovocitos, importante para todos los ciclos de vida de los animales pero a diferencia de todos los demás casos de división celular animal, ocurre completamente sin la ayuda de los centrosomas coordinadores del huso . [2] [3]
La creación de ovogonias tradicionalmente no pertenece a la ovogénesis propiamente dicha, sino, en cambio, al proceso común de gametogénesis , que, en el ser humano femenino, comienza con los procesos de foliculogénesis , ovocitogénesis y ootidogénesis . Las ovogonias entran en meiosis durante el desarrollo embrionario, convirtiéndose en ovocitos. La meiosis comienza con la replicación del ADN y el entrecruzamiento meiótico. Luego se detiene en la profase temprana.
Los ovocitos de mamíferos se mantienen en detención de la profase meiótica durante un tiempo muy prolongado: meses en ratones, años en humanos. Inicialmente, la detención se debe a la falta de suficientes proteínas del ciclo celular para permitir la progresión meiótica. Sin embargo, a medida que el ovocito crece, se sintetizan estas proteínas y la detención meiótica pasa a depender del AMP cíclico . [4] El ovocito genera el AMP cíclico mediante la adenilato ciclasa en la membrana del ovocito. La adenilato ciclasa se mantiene activa mediante un receptor acoplado a proteína G constitutivamente activo conocido como GPR3 y una proteína G, Gs, también presente en la membrana del ovocito. [5]
El mantenimiento del paro meiótico también depende de la presencia de un complejo multicapa de células, conocido como folículo, que rodea al ovocito. La extracción del ovocito del folículo hace que la meiosis progrese en el ovocito. [6] Las células que componen el folículo, conocidas como células de la granulosa, están conectadas entre sí por proteínas conocidas como uniones en hendidura, que permiten que pequeñas moléculas pasen entre las células. Las células de la granulosa producen una pequeña molécula, GMP cíclico , que se difunde en el ovocito a través de las uniones en hendidura. En el ovocito, el GMP cíclico evita la degradación del AMP cíclico por la fosfodiesterasa PDE3 y, por lo tanto, mantiene el paro meiótico. [7] El GMP cíclico es producido por la guanilil ciclasa NPR2. [8]
A medida que los folículos crecen, adquieren receptores para la hormona luteinizante, una hormona hipofisaria que reinicia la meiosis en el ovocito y provoca la ovulación de un óvulo fertilizable. La hormona luteinizante actúa sobre los receptores en las capas externas de las células de la granulosa del folículo, lo que provoca una disminución del GMP cíclico en las células de la granulosa. [4] Debido a que las células de la granulosa y el ovocito están conectados por uniones en hendidura, el GMP cíclico también disminuye en el ovocito, lo que hace que se reanude la meiosis. [9] Luego, la meiosis pasa a la segunda metafase, donde se detiene nuevamente hasta la fertilización. La hormona luteinizante también estimula la expresión genética que conduce a la ovulación. [10]
La ovogénesis comienza con el proceso de desarrollo de ovocitos primarios, que ocurre a través de la transformación de ovogonias en [ovocitos] primarios, un proceso llamado ovocitogénesis . [11] De una sola ovogonia, solo surgirá un ovocito maduro, con otras 2 células llamadas primer cuerpo polar y segundo cuerpo polar. La ovocitogénesis se completa antes o poco después del nacimiento.
Se cree comúnmente que, cuando se completa la ovocitogénesis, no se crean ovocitos primarios adicionales, en contraste con el proceso masculino de espermatogénesis, donde los gametocitos se crean continuamente. En otras palabras, los ovocitos primarios alcanzan su desarrollo máximo a las ~20 semanas de edad gestacional, cuando se han creado aproximadamente siete millones de ovocitos primarios; sin embargo, al nacer, este número ya se ha reducido a aproximadamente 1-2 millones por ovario. En la pubertad, el número de ovocitos disminuye aún más para alcanzar alrededor de 60.000 a 80.000 por ovario, y solo se producirán alrededor de 500 ovocitos maduros durante la vida de una mujer, los demás sufrirán atresia (degeneración). [12] Dos publicaciones han desafiado la creencia de que un número finito de ovocitos se establece alrededor del momento de la generación del nacimiento en los ovarios de mamíferos adultos por supuestas células germinales en la médula ósea y la sangre periférica. [13] [14] Se ha informado de la renovación de folículos ováricos a partir de células madre de la línea germinal (que se originan en la médula ósea y la sangre periférica) en el ovario de ratón posnatal. Por el contrario, las mediciones del reloj de ADN no indican que haya ovogénesis en curso durante la vida de las hembras humanas. [15] Por lo tanto, se requieren más experimentos para determinar la verdadera dinámica de la formación de folículos pequeños.
La siguiente fase de la ootidogénesis ocurre cuando el ovocito primario se convierte en un ootido . Esto se logra mediante el proceso de meiosis. De hecho, un ovocito primario es, por definición biológica, una célula cuya función principal es dividirse mediante el proceso de meiosis. [16]
Sin embargo, aunque este proceso comienza en la edad prenatal, se detiene en la profase I. En la etapa final de la vida fetal, todos los ovocitos, aún los ovocitos primarios, se han detenido en esta etapa del desarrollo, llamada dictiato . Después de la menarquia , estas células continúan desarrollándose, aunque solo unas pocas lo hacen en cada ciclo menstrual .
La meiosis I de la ootidogénesis comienza durante el desarrollo embrionario, pero se detiene en la etapa de diploteno de la profase I hasta la pubertad. El ovocito de ratón en la etapa de dictiato (diploteno prolongado) repara activamente el daño del ADN, mientras que la reparación del ADN no es detectable en las etapas de predictato ( leptoteno , zigoteno y paquiteno ) de la meiosis. [17] Sin embargo, para aquellos ovocitos primarios que continúan desarrollándose en cada ciclo menstrual, se produce sinapsis y se forman tétradas , lo que permite que se produzca el cruce cromosómico . Como resultado de la meiosis I, el ovocito primario ahora se ha desarrollado en el ovocito secundario .
Inmediatamente después de la meiosis I, el ovocito secundario haploide inicia la meiosis II . Sin embargo, este proceso también se detiene en la etapa de metafase II hasta la fecundación , si es que alguna vez ocurre. Si el óvulo no es fecundado, se desintegra y se libera ( menstruación ) y el ovocito secundario no completa la meiosis II (y no se convierte en óvulo ). Cuando la meiosis II se ha completado, se han creado un oocito y otro cuerpo polar. El cuerpo polar es de tamaño pequeño.
El ciclo ovárico se divide en varias fases:
El ciclo uterino [20] transcurre en paralelo al ciclo ovárico y es inducido por los estrógenos y la progesterona. El endometrio , formado por un epitelio cilíndrico monoestratificado, con glándulas uterinas (tubulares simples), conectivo con una capa superficial funcional (dividida en una capa esponjosa, una capa compacta y una capa basal más profunda, que siempre se mantiene), presenta cuatro fases:
Si, por el contrario, hay fecundación, la mucosa uterina se modifica para acomodar el óvulo fecundado y se mantiene la fase secreta.
Ambos cuerpos polares se desintegran al final de la Meiosis II, dejando sólo el oótido, que luego eventualmente experimenta una maduración hasta convertirse en un óvulo maduro.
La función de formar cuerpos polares es descartar los conjuntos de cromosomas haploides adicionales que han resultado como consecuencia de la meiosis.
La maduración in vitro ( MIV ) es una técnica que permite que los folículos ováricos maduren in vitro . Puede realizarse antes de una FIV . En estos casos, la hiperestimulación ovárica no es esencial. En cambio, los ovocitos pueden madurar fuera del cuerpo antes de la FIV. Por lo tanto, no es necesario inyectar gonadotropinas (o al menos una dosis menor de ellas) en el cuerpo. [21] Se han cultivado óvulos inmaduros hasta la maduración in vitro con una tasa de supervivencia del 10%, pero la técnica aún no está disponible clínicamente. [22] Con esta técnica, el tejido ovárico criopreservado podría usarse para producir ovocitos que puedan someterse directamente a la fertilización in vitro . [22]
Por definición, significa recapitular la ovogénesis de los mamíferos y producir ovocitos fertilizables in vitro. Es un proceso complejo que involucra varios tipos de células diferentes, interacciones recíprocas precisas entre células foliculares y ovocito, una variedad de nutrientes y combinaciones de citocinas, y factores de crecimiento y hormonas precisos según la etapa de desarrollo. [23] En 2016, dos artículos publicados por Morohaku et al. y Hikabe et al. informaron procedimientos in vitro que parecen reproducir de manera eficiente estas condiciones, lo que permite la producción, completamente en un plato, de una cantidad relativamente grande de ovocitos que son fertilizables y capaces de dar lugar a crías viables en el ratón. Esta técnica puede beneficiarse principalmente en pacientes con cáncer, donde en la condición actual su tejido ovárico se criopreserva para la preservación de la fertilidad. Como alternativa al trasplante autólogo, el desarrollo de sistemas de cultivo que apoyan el desarrollo de ovocitos desde la etapa de folículo primordial representa una estrategia válida para restaurar la fertilidad. A lo largo del tiempo, se han realizado muchos estudios con el objetivo de optimizar las características de los sistemas de cultivo de tejido ovárico y para apoyar mejor las tres fases principales: 1) activación de los folículos primordiales; 2) aislamiento y cultivo de folículos preantrales en crecimiento; 3) extracción del entorno folicular y maduración de los complejos cumulus ovocito. Si bien se ha logrado el desarrollo completo in vitro de ovocitos en ratones, con la producción de crías vivas, el objetivo de obtener ovocitos de calidad suficiente para apoyar el desarrollo del embrión no se ha alcanzado por completo en mamíferos superiores a pesar de décadas de esfuerzo. [24]
Las proteínas BRCA1 y ATM se emplean en la reparación de la rotura de doble cadena de ADN durante la meiosis . Estas proteínas parecen tener un papel crítico en la resistencia al envejecimiento ovárico . [25] Sin embargo, la reparación recombinacional homóloga de las roturas de doble cadena de ADN mediada por BRCA1 y ATM se debilita con la edad en ovocitos de humanos y otras especies. [25] Las mujeres con mutaciones BRCA1 tienen menores reservas ováricas y experimentan una menopausia más temprana que las mujeres sin estas mutaciones. Incluso en mujeres sin mutaciones BRCA1 específicas, el envejecimiento ovárico está asociado con el agotamiento de las reservas ováricas que conducen a la menopausia, pero a un ritmo más lento que en aquellas con tales mutaciones. Dado que las mujeres premenopáusicas mayores normalmente tienen progenie normal, su capacidad para la reparación recombinacional meiótica parece ser suficiente para prevenir el deterioro de su línea germinal a pesar de la reducción de la reserva ovárica. En los seres humanos, los daños en el ADN pueden producirse en la línea germinal durante el período de décadas que transcurre entre la ovocitogénesis temprana y la etapa de la meiosis en la que los cromosomas homólogos se aparean de manera efectiva ( etapa de dictiato ). Se ha sugerido que dichos daños en el ADN pueden eliminarse, en gran parte, mediante mecanismos que dependen del apareamiento de cromosomas, como la recombinación homóloga. [26]
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Algunas algas y oomicetos producen huevos en oogonias . En el alga parda Fucus , los cuatro óvulos sobreviven a la ovogénesis, lo que es una excepción a la regla de que, por lo general, solo un producto de la meiosis femenina sobrevive hasta la madurez.
En las plantas , la ovogénesis ocurre dentro del gametofito femenino a través de la mitosis . En muchas plantas, como las briofitas , los helechos y las gimnospermas , los óvulos se forman en los arquegonios . En las plantas con flores , el gametofito femenino se ha reducido a un saco embrionario de ocho células dentro del óvulo dentro del ovario de la flor. La ovogénesis ocurre dentro del saco embrionario y conduce a la formación de un solo óvulo por óvulo.
En los áscaris , el ovocito ni siquiera comienza la meiosis hasta que el espermatozoide lo toca, a diferencia de los mamíferos, donde la meiosis se completa en el ciclo estral .
En las moscas hembra de Drosophila , la recombinación genética ocurre durante la meiosis . Esta recombinación está asociada con la formación de roturas de doble cadena de ADN y la reparación de estas roturas. [27] El proceso de reparación conduce a recombinantes cruzados , así como al menos tres veces más recombinantes no cruzados (por ejemplo, que surgen por conversión génica sin cruce). [27]
Cho WK, Stern S, Biggers JD. 1974. Efecto inhibidor del AMPc dibutirílico en la maduración de ovocitos de ratón in vitro. J Exp Zool.187:383-386
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