La neuropatía óptica hereditaria de Leber ( NOHL ) es una degeneración mitocondrial heredada (transmitida de madre a hijo) de las células ganglionares de la retina (CGR) y sus axones que conduce a una pérdida aguda o subaguda de la visión central; Afecta predominantemente a varones adultos jóvenes. La LHON se transmite únicamente a través de la madre, ya que se debe principalmente a mutaciones en el genoma mitocondrial (no nuclear) , y sólo el óvulo aporta mitocondrias al embrión . Los hombres no pueden transmitir la enfermedad a su descendencia. [1] La NOHL generalmente se debe a una de las tres mutaciones puntuales patógenas del ADN mitocondrial (ADNmt) . Estas mutaciones se encuentran en las posiciones de nucleótidos 11778 G a A , 3460 G a A y 14484 T a C , respectivamente en los genes de las subunidades ND4, ND1 y ND6 del complejo I de la cadena de fosforilación oxidativa en las mitocondrias.
Clínicamente, hay un inicio agudo de pérdida visual, primero en un ojo y luego unas semanas o meses después en el otro. El inicio suele ser en la edad adulta temprana, pero se informa un rango de edad de inicio entre los 7 y los 75 años. La edad de aparición es ligeramente mayor en las mujeres (rango 19 a 55 años: media 31,3 años) que en los hombres (rango 15 a 53 años: media 24,3). La proporción hombre-mujer varía entre mutaciones: 3:1 para 3460 G>A, 6:1 para 11778 G>A y 8:1 para 14484 T>C. [ cita necesaria ]
Esto típicamente evoluciona hacia una atrofia óptica muy severa y una disminución permanente de la agudeza visual . Ambos ojos se ven afectados simultáneamente (25% de los casos) o secuencialmente (75% de los casos) con un retraso interojo medio de 8 semanas. En raras ocasiones, sólo se ve afectado un ojo. En la fase aguda, que dura algunas semanas, el ojo afectado muestra un aspecto edematoso de la capa de fibras nerviosas, especialmente en los haces arqueados y en los vasos peripapilares agrandados o telangiectásicos y tortuosos (microangiopatía). Las características principales se observan en el examen del fondo de ojo , justo antes o después del inicio de la pérdida visual. También puede ser visible un defecto pupilar en la etapa aguda. El examen revela disminución de la agudeza visual, pérdida de la visión de los colores y un escotoma cecocentral en el examen del campo visual . [ cita necesaria ]
LHON Plus es una variante rara del trastorno que cursa con enfermedades oculares junto con otras afecciones. [2] Sus síntomas incluyen pérdida de la capacidad del cerebro para controlar el movimiento de los músculos, temblores y arritmia cardíaca . [3] Muchos casos de NOHL plus se han comparado con la esclerosis múltiple debido a la falta de control muscular [4] y la presencia de lesiones desmielinizantes en el SNC. Se trata por tanto de un subtipo de EM, según la definición de McDonald's. [5]
La neuropatía óptica hereditaria de Leber es una afección relacionada con cambios en el ADN mitocondrial . Aunque la mayor parte del ADN está empaquetado en cromosomas dentro del núcleo, las mitocondrias tienen un genoma mitocondrial distinto compuesto de ADNmt.
Las mutaciones en los genes MT-ND1 , MT-ND4 , MT-ND4L y MT-ND6 causan neuropatía óptica hereditaria de Leber. [6] Estos genes codifican la proteína NADH deshidrogenasa implicada en la función mitocondrial normal de la fosforilación oxidativa . La fosforilación oxidativa utiliza una serie de cuatro grandes complejos multienzimáticos, todos incrustados en la membrana mitocondrial interna, para convertir el oxígeno y los azúcares simples en energía. Las mutaciones en cualquiera de los genes interrumpen este proceso y provocan una variedad de síndromes según el tipo de mutación y otros factores. Aún no está claro cómo estos cambios genéticos provocan la muerte de las células del nervio óptico y dan lugar a las características específicas de la neuropatía óptica hereditaria de Leber. [ cita necesaria ]
La patología ocular se limita a la capa de células ganglionares de la retina, especialmente al haz maculopapilar. La degeneración es evidente desde los cuerpos celulares ganglionares de la retina hasta las vías axonales que conducen a los núcleos geniculados laterales . La evidencia experimental revela una alteración del transporte de glutamato y un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) que causan la apoptosis de las células ganglionares de la retina. Además, los experimentos sugieren que las células ganglionares de la retina normales, no afectadas por LHON, producen menos radical superóxido potente que otras neuronas normales del sistema nervioso central. [7] Se ha demostrado que los experimentos con vectores virales que aumentan la superóxido dismutasa 2 en cíbridos de LHON [8] o modelos animales de LHON o el uso de glutatión exógeno en cíbridos de LHON [9] rescatan las células ganglionares de la retina afectadas por LHON de la muerte apoptótica. Estos experimentos pueden explicar en parte la muerte de las células ganglionares de la retina afectadas por LHON con preferencia a otras neuronas del sistema nervioso central que también portan mitocondrias afectadas por LHON. [ cita necesaria ]
Sin antecedentes familiares conocidos de NOHL, el diagnóstico generalmente requiere una evaluación neurooftalmológica y análisis de sangre para evaluar el ADN mitocondrial. [10] Es importante excluir otras posibles causas de pérdida de visión y síndromes asociados, como anomalías del sistema de conducción eléctrica del corazón. [ cita necesaria ]
El pronóstico para quienes no reciben tratamiento casi siempre es una pérdida visual significativa y continua en ambos ojos. Se recomiendan controles periódicos de agudeza visual corregida y perimetría para las personas afectadas. Existe un tratamiento beneficioso para algunos casos de NOHL, especialmente para la enfermedad de aparición temprana, [11] y se están llevando a cabo protocolos de tratamiento experimentales. [12] Se debe ofrecer asesoramiento genético . Es necesario reevaluar las opciones de salud y estilo de vida, particularmente a la luz de las teorías tóxicas y nutricionales de la expresión genética. Se deben utilizar ayudas visuales y rehabilitación laboral para ayudar a mantener el empleo. [ cita necesaria ]
Para aquellos que portan una mutación LHON, se pueden usar marcadores preclínicos para monitorear el progreso. [13] Por ejemplo, la fotografía del fondo de ojo puede controlar la inflamación de la capa de fibras nerviosas . La tomografía de coherencia óptica se puede utilizar para un estudio más detallado del espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina. Las pruebas de visión de color rojo verde pueden detectar pérdidas. La sensibilidad al contraste puede estar disminuida. Podría haber un electrorretinograma anormal o potenciales evocados visuales . Los marcadores sanguíneos de neurofilamento de cadena pesada axonal y enolasa específica de neurona pueden predecir la conversión al estado afectado. [ cita necesaria ]
Se debe evitar la cianocobalamina (una forma de B12), ya que puede provocar ceguera en pacientes con NOHL. [14] [15] [16]
Generalmente se recomienda evitar las toxinas del nervio óptico, especialmente el tabaco y el alcohol. Ciertos medicamentos recetados presentan riesgos potenciales, por lo que todas las personas en riesgo deben tratarlos con sospecha y comprobarlos antes de su uso. Se ha implicado al etambutol, en particular, como desencadenante de la pérdida visual en portadores de NOHL. De hecho, las neuropatías ópticas tóxicas y nutricionales pueden superponerse con la NOHL en los síntomas, los mecanismos mitocondriales de la enfermedad y su tratamiento. [17] Y cuando un paciente con NOHL o neuropatía óptica tóxica/nutricional tiene una crisis hipertensiva como posible complicación del proceso de la enfermedad, no se debe utilizar nitroprusiato (nombre comercial: Nipride ), debido al mayor riesgo de isquemia del nervio óptico en respuesta. a este antihipertensivo . [18]
En un pequeño ensayo controlado con placebo se ha demostrado que la idebenona [11] [19] [20] tiene un beneficio modesto en aproximadamente la mitad de los pacientes. Las personas con mayor probabilidad de responder mejor fueron las que recibieron tratamiento temprano.
La α- tocotrienol -quinona, un metabolito de la vitamina E , ha tenido cierto éxito en pequeños ensayos abiertos para revertir la pérdida de visión de aparición temprana. [12] [21]
Se han realizado ensayos iniciales o se han propuesto varios enfoques de tratamiento, pero hasta ahora ninguno con evidencia convincente de utilidad o seguridad para el tratamiento o la prevención, incluida la brimonidina , [22] minociclina , [23] curcumina , [24] glutatión , [9] infrarrojo cercano. tratamiento con luz , [25] y técnicas de vectores virales . [8]
La "fertilización in vitro de tres personas" es una técnica de investigación de prueba de concepto para prevenir enfermedades mitocondriales en fetos humanos en desarrollo. Hasta ahora se han producido monos macacos viables. Pero aún quedan obstáculos éticos y de conocimiento antes de que se establezca el uso de la técnica en humanos. [26]
La idebenona es una benzoquinona de cadena corta que interactúa con la cadena de transporte de electrones mitocondrial para mejorar la respiración celular. Cuando se utiliza en personas con LHON, se cree que permite que los electrones eviten el complejo disfuncional I. [27] Inicialmente se informó sobre el éxito del tratamiento con idebenona en un pequeño número de pacientes. [20] [28]
Dos estudios a gran escala han demostrado los beneficios de la idebenona. El estudio ambulatorio de rescate de enfermedades ópticas hereditarias (RHODOS) evaluó los efectos de la idebenona en 85 pacientes con NOHL que habían perdido la visión en los cinco años anteriores. [11] [29] En este estudio, el grupo que tomó idebenona 900 mg por día durante 24 semanas mostró una ligera mejora en la agudeza visual en comparación con el grupo de placebo, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. Pero los pacientes que tomaron idebenona estuvieron protegidos de una mayor pérdida de visión, mientras que el grupo de placebo tuvo una disminución constante de la agudeza visual. Además, las personas que tomaron idebenona demostraron conservación de la visión de los colores y persistencia de los efectos de la idebenona 30 meses después de suspender el tratamiento. [29] [30] Un análisis retrospectivo de 103 pacientes con NOHL realizado por Carelli et al. se basa en estos resultados. [31] Este estudio destacó que 44 sujetos que fueron tratados con idebenona dentro del año posterior al inicio de la pérdida de visión tuvieron mejores resultados y que estas mejoras persistieron durante años. [ cita necesaria ]
La idebenona, combinada con evitar el humo y limitar la ingesta de alcohol, es el protocolo de tratamiento preferido para las personas con NOHL. [32] Las dosis de idebenona se prescriben para tomarse espaciadas a lo largo del día, en lugar de todas a la vez. Por ejemplo, para alcanzar una dosis de 900 mg por día, los pacientes toman 300 mg tres veces al día con las comidas. La idebenona es soluble en grasa y puede tomarse con una cantidad moderada de grasa dietética en cada comida para promover la absorción. Se recomienda que los pacientes que toman idebenona también tomen 500 mg de vitamina C al día para mantener la idebenona en su forma reducida, [32] ya que es más activa en este estado. [33]
Se ha demostrado que los estrógenos tienen un papel protector en la patogénesis de la NOHL. Los experimentos con cíbridos LHON han demostrado que el receptor de estrógeno se localiza en las mitocondrias, donde media directamente en la biogénesis mitocondrial. Los estrógenos regulan positivamente la enzima antioxidante superóxido dismutasa 2 y la síntesis de ADN mitocondrial. Estos experimentos ayudaron a explicar el mecanismo detrás de la menor penetrancia de la enfermedad entre las mujeres portadoras. [34] [35] [36] Si bien se han teorizado factores adicionales, el papel protector de los estrógenos parece ser un contribuyente importante. [ cita necesaria ]
Además de las pruebas experimentales, los datos clínicos también apuntan al papel protector de los estrógenos. La penetrancia entre las mujeres portadoras es sustancialmente menor (entre 3 y 8 a 1 entre hombres y mujeres dependiendo de la mutación), mientras que la edad promedio de inicio es significativamente mayor. Múltiples series de casos de diversas genealogías de NOHL han descrito mujeres portadoras que se convierten después de la menopausia o el cese de las terapias de reemplazo hormonal. [37] [38] Juntos, estos forman un paradigma cambiante hacia la consideración de estados reducidos de estrógeno, como la menopausia, como posibles desencadenantes de pérdida visual similar al tabaquismo o al consumo excesivo de alcohol.
La terapia de reemplazo hormonal (TRH) se está convirtiendo en un objetivo terapéutico eficaz para las mujeres portadoras de mutaciones. En un estudio de caso reciente en el que la mujer afectada se convirtió después de suspender la TRH, se administraron juntas idebenona y TRH. [37] La agudeza visual mejoró mucho más rápido de lo que normalmente se espera. La visión del paciente volvió a 20/40 y 20/60 desde 20/60 y 20/200 en el ojo derecho e izquierdo respectivamente después de solo un mes y volvió a la normalidad a los 8 meses en comparación con el período de meses a años observado en la mayoría de los casos. Si bien el equilibrio entre riesgos y beneficios de la TRH sigue siendo controvertido, la decisión de iniciar la TRH requiere un enfoque individualizado basado en el contexto del paciente. Si bien no se aplica a todas las mujeres posmenopáusicas, la TRH profiláctica (y terapéutica) debe considerarse en todas las mujeres portadoras de una mutación conocida de LHON, dado el riesgo sustancial de pérdida de visión asociada con la menopausia. [35] [39] [37]
En las poblaciones del norte de Europa, aproximadamente una de cada 9.000 personas es portadora de una de las tres mutaciones primarias de LHON. [40] [41] Hay una prevalencia de entre 1:30.000 y 1:50.000 en Europa.
La mutación LHON ND4 G11778A es la mutación primaria en la mayor parte del mundo, con el 70% de los casos del norte de Europa y el 90% de los casos asiáticos. Debido al efecto Fundador , la mutación LHON ND6 T14484C representa el 86% de los casos de NOHL en Quebec , Canadá. [42]
Más del 50% de los hombres con una mutación y más del 85% de las mujeres con una mutación nunca experimentan pérdida de la visión ni problemas médicos relacionados. El tipo de mutación particular puede predecir la probabilidad de penetrancia , la gravedad de la enfermedad y la probabilidad de recuperación de la visión en el afectado. Como regla general, una mujer que alberga una mutación LHON primaria homoplásmica tiene un riesgo de ~40% de tener un hijo afectado y un riesgo de ~10% de tener una hija afectada. [ cita necesaria ]
Hay factores adicionales que pueden determinar si una persona desarrolla los signos y síntomas de este trastorno. Es posible que estén implicados factores ambientales como el tabaquismo y el consumo de alcohol, aunque los estudios sobre estos factores han producido resultados contradictorios. Los investigadores también están investigando si los cambios en genes adicionales, particularmente en los genes del cromosoma X, [43] [44] contribuyen al desarrollo de signos y síntomas. El grado de heteroplasmia , el porcentaje de mitocondrias que tienen alelos mutantes , puede influir. [45] Los patrones de alelos mitocondriales llamados haplogrupo también pueden afectar la expresión de mutaciones. [46]
La NOHL fue descrita por primera vez por el oftalmólogo alemán Theodor Leber (1840-1917) en 1871. [47] En un artículo, Leber describió cuatro familias en las que varios hombres jóvenes tenían una pérdida abrupta de la visión en ambos ojos, ya sea de manera simultánea o secuencial. Inicialmente se pensó que esta enfermedad estaba ligada al cromosoma X, pero posteriormente se demostró que era mitocondrial. [48] La naturaleza de la mutación causante fue identificada por primera vez en 1988 por Wallace et al. quien descubrió la mutación de guanina (G) a adenosina (A) en la posición del nucleótido 11778 en nueve familias. [49] Esta mutación convierte una arginina altamente conservada en histidina en el codón 340 de la subunidad 4 de la NADH deshidrogenasa del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial . Las otras dos mutaciones que se sabe que causan esta afección se identificaron en 1991 (mutación del punto G a A en la posición del nucleótido 3460) [50] y 1992 ( mutación de timidina (T) a citosina (C) en el nucleótido 14484). [51] Estas tres mutaciones representan más del 95% de los casos: la mutación 11778 representa el 50-70% de los casos, la mutación 14484 el 10-15% y la mutación 3460 el 8-25%.
Se están llevando a cabo ensayos clínicos en humanos en GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) y la Universidad de Miami (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) para examinar la seguridad y eficacia de la terapia génica mitocondrial en la NOHL. En estos ensayos, a los participantes afectados por LHON con la mutación G11778A se les inyectará en un ojo un virus que exprese la versión funcional de ND4 (el gen mutado en esta variante de LHON). Se administrará una inyección simulada en el otro ojo para comparar. Se plantea la hipótesis de que la introducción del vector viral puede rescatar la función del gen mutante. Los resultados preliminares han demostrado la tolerabilidad de las inyecciones en un pequeño número de sujetos. [52]
Stealth BioTherapeutics está investigando el uso de elamipretida (MTP-131), un agente protector mitocondrial, como terapia para la NOHL. La elamipretida ayuda a estabilizar la cardiolipina [53] [54] , un componente importante de las membranas internas mitocondriales, y se ha demostrado que reduce las especies reactivas de oxígeno dañinas en modelos animales. [55]
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