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Dizocilpina

La dizocilpina ( DCI ), también conocida como MK-801 , es un bloqueador de poros del receptor NMDA , un receptor de glutamato , descubierto por un equipo de Merck en 1982. [1] El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro . El canal normalmente está bloqueado con un ion magnesio y requiere la despolarización de la neurona para eliminar el magnesio y permitir que el glutamato abra el canal, lo que provoca una entrada de calcio, que luego conduce a la despolarización posterior. [2] La dizocilpina se une dentro del canal iónico del receptor en varios de los sitios de unión de PCP , evitando así el flujo de iones , incluido el calcio (Ca 2+ ), a través del canal. La dizocilpina bloquea los receptores NMDA de una manera dependiente del uso y el voltaje, ya que el canal debe abrirse para que el fármaco se una en su interior. [3] El fármaco actúa como un potente anticonvulsivo y probablemente tiene propiedades anestésicas disociativas , pero no se utiliza clínicamente para este propósito debido al descubrimiento de lesiones cerebrales, llamadas lesiones de Olney (ver más abajo), en ratas de laboratorio. La dizocilpina también se asocia con una serie de efectos secundarios negativos, incluyendo alteración cognitiva y reacciones del espectro psicótico. Inhibe la inducción de la potenciación a largo plazo [4] y se ha descubierto que perjudica la adquisición de tareas de aprendizaje difíciles, pero no fáciles, en ratas [5] [6] y primates. [7] Debido a estos efectos de la dizocilpina, el bloqueador de los poros del receptor NMDA ketamina se utiliza en cambio como anestésico disociativo en procedimientos médicos humanos. Si bien la ketamina también puede desencadenar psicosis temporal en ciertos individuos, su corta vida media y menor potencia la convierten en una opción clínica mucho más segura. Sin embargo, la dizocilpina es el antagonista no competitivo del receptor NMDA más utilizado en modelos animales para imitar la psicosis con fines experimentales.

También se ha descubierto que la dizocilpina actúa como antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina . [8] [9] [10] También se ha demostrado que se une a los transportadores de serotonina y dopamina y los inhibe . [11] [12]

Un modelo animal de esquizofrenia

La dizocilpina tiene un gran potencial para ser utilizada en la investigación en la creación de modelos animales de esquizofrenia . A diferencia de los agonistas dopaminérgicos, que imitan sólo los síntomas positivos de la esquizofrenia, una única inyección de dizocilpina fue exitosa en modelar tanto los síntomas positivos como los negativos de la esquizofrenia. [13] Otro estudio encontró que, aunque dosis bajas repetidas de dizocilpina sólo fueron exitosas en imitar cambios de comportamiento como una ligera hiperlocomoción y una inhibición prepulso disminuida , la administración repetida de una dosis más alta imitó tanto los cambios anteriores como las alteraciones neuroquímicas encontradas en pacientes esquizofrénicos de primer episodio. [14] No sólo se ha demostrado que el uso temporal imita la psicosis , sino que la administración crónica en animales de laboratorio resultó en cambios neuropatológicos similares a los de la esquizofrenia . [15]

Posibles usos médicos futuros

Los efectos de la dizocilpina en los receptores NMDA son claros y significativos. Los receptores NMDA son clave en la progresión de la excitotoxicidad (un proceso en el que una cantidad excesiva de glutamato extracelular sobreexcita los receptores de glutamato y daña las neuronas). Por lo tanto, los antagonistas del receptor NMDA, incluida la dizocilpina, se han estudiado ampliamente para su uso en el tratamiento de enfermedades con componentes excitotóxicos, como accidente cerebrovascular , lesión cerebral traumática y enfermedades neurodegenerativas como Huntington , Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica . La dizocilpina ha demostrado eficacia en la protección de las neuronas en cultivos celulares y modelos animales de neurodegeneración excitotóxica. [16] [17] [18] La administración de dizocilpina protegió al hipocampo de la neurodegeneración inducida por isquemia en el jerbo. La ED50 ( dosis efectiva 50) para neuroprotección fue de 0,3 mg/kg y la mayoría de los animales estuvieron protegidos contra el daño inducido por isquemia a dosis mayores o iguales a 3 mg/kg, cuando se administró dizocilpina una hora antes de la oclusión de las arterias carótidas, aunque otros estudios han demostrado protección hasta 24 horas después del ataque. Los aminoácidos excitatorios, como el glutamato y el aspartato, se liberan en cantidades tóxicas cuando el cerebro se ve privado de sangre y oxígeno y se cree que los antagonistas de NMDA previenen la neurodegeneración a través de la inhibición de estos receptores. [19] [20]

Los estudios conductuales han demostrado que los receptores NMDA están involucrados en el desarrollo de la dependencia psicológica causada por la administración crónica de morfina. La dizocilpina suprimió el efecto gratificante inducido por la morfina. Se sugiere que la estimulación de las subunidades NR2B del receptor NMDA y sus quinasas asociadas en el núcleo accumbens conduce al efecto gratificante causado por la morfina. La inhibición de este receptor y sus quinasas en el núcleo accumbens mediante el tratamiento conjunto con antagonistas de NMDA previene la dependencia psicológica asociada a la morfina. [21] Un estudio anterior ha demostrado que la prevención de la dependencia psicológica asociada a la morfina no se debía a los efectos de dependencia del estado inducidos por la dizocilpina [22] sino que reflejaba el deterioro del aprendizaje causado por los antagonistas de NMDA. [23] Esto es coherente con los estudios que muestran que la dizocilpina potencia el potencial adictivo de la morfina y otras drogas (véase más adelante).

Como antidepresivo, se encontraron resultados positivos en modelos animales de depresión . [24] Se ha demostrado en modelos animales que los antagonistas de NMDA como la dizocilpina atenúan la pérdida auditiva causada por los aminoglucósidos Se cree que los aminoglucósidos imitan las poliaminas endógenas en los receptores NMDA y producen daño excitotóxico, lo que lleva a la pérdida de células ciliadas. Antagonizar los receptores NMDA para reducir la excitotoxicidad evitaría esa pérdida auditiva. [25] [26] Se descubrió que la dizocilpina bloquea el desarrollo de convulsiones inducidas , aunque no tiene ningún efecto sobre las convulsiones inducidas completadas. [27] Curiosamente, se descubrió que disminuye la producción del virus de la rabia y se cree que es el primer antagonista de neurotransmisores que presenta actividad antiviral. Las células neuronales corticales de rata se infectaron con el virus de la rabia y las incubadas con dizocilpina tuvieron una producción de virus reducida aproximadamente 1000 veces. No se sabe cómo MK-801 tiene este efecto; La suspensión del virus de la rabia, sin células, se inoculó con dizocilpina y el fármaco no produjo un efecto virucida, lo que indicó que el mecanismo de acción es algo distinto a la interrupción directa de la reproducción del virus. También se probó contra el herpes simple, la estomatitis vesicular, el poliovirus tipo I y el VIH . Sin embargo, no tuvo actividad contra estos otros virus. [28] También se demostró que la dizocilpina potencia la capacidad de la levodopa para mejorar la acinesia y la rigidez muscular en un modelo de roedores de parkinsonismo . [29] Cuando se administró dizocilpina a ratas 15 minutos después de un traumatismo espinal, mejoró la recuperación neurológica a largo plazo del traumatismo. [30] Sin embargo, los antagonistas de NMDA como la dizocilpina han fracasado en gran medida en demostrar seguridad en ensayos clínicos , posiblemente debido a la inhibición de la función del receptor NMDA que es necesaria para la función neuronal normal . Dado que la dizocilpina es un antagonista particularmente fuerte del receptor NMDA, es particularmente probable que este fármaco tenga efectos secundarios psicotomiméticos (como alucinaciones ) que resultan del bloqueo del receptor NMDA. La dizocilpina tenía un futuro prometedor como agente neuroprotector hasta que se observaron efectos similares a los neurotóxicos, llamados lesiones de Olney , en ciertas regiones cerebrales de ratas de laboratorio. [31] [32] Merck , una compañía farmacéutica, abandonó rápidamente el desarrollo de dizocilpina.

Lesiones de Olney

La dizocilpina, junto con otros antagonistas de NMDA , induce la formación de lesiones cerebrales descubiertas por primera vez por John W. Olney en 1989. La dizocilpina conduce al desarrollo de vacuolización neuronal en la corteza cingulada posterior /retrosplenial. [31] Otras neuronas en el área expresaron una cantidad anormal de proteína de choque térmico [33] así como un aumento del metabolismo de la glucosa [34] en respuesta a la exposición al antagonista de NMDA. Las vacuolas comenzaron a formarse dentro de los 30 minutos de una dosis subcutánea de dizocilpina 1 mg/kg. [35] Las neuronas en esta área se necrosaron y fueron acompañadas por una respuesta glial que involucraba astrocitos y microglia . [36]

Uso recreativo

La dizocilpina puede ser eficaz como droga recreativa. En este contexto, se sabe poco sobre sus efectos, dosis y riesgos. La alta potencia de la dizocilpina hace que su dosis sea más difícil de controlar con precisión en comparación con otras drogas similares. Como resultado, las probabilidades de sobredosis son altas. Los usuarios tienden a informar que la experiencia no es tan placentera como la de otras drogas disociativas y, a menudo, está acompañada de fuertes alucinaciones auditivas. Además, la dizocilpina tiene una duración mucho más prolongada que las drogas disociativas similares, como la ketamina y la fenciclidina (PCP), y causa una amnesia mucho peor y déficits residuales en el pensamiento, lo que ha dificultado su aceptación como droga recreativa. [ cita requerida ] Varios estudios en animales han demostrado el potencial adictivo de la dizocilpina. Las ratas aprendieron a presionar la palanca para obtener inyecciones de dizocilpina en el núcleo accumbens y la corteza frontal, sin embargo, cuando se les administró un antagonista de la dopamina al mismo tiempo, la presión de la palanca no se alteró, lo que demuestra que el efecto gratificante de la dizocilpina no depende de la dopamina. [37] La ​​administración intraperitoneal de dizocilpina también produjo una mejora en la respuesta de autoestimulación. [38] Se entrenó a monos Rhesus para que se autoadministraran cocaína o fenciclidina, luego se les ofreció dizocilpina en su lugar. Ninguno de los cuatro monos que estaban acostumbrados a la cocaína eligió autoadministrarse dizocilpina, pero tres de los cuatro monos que habían estado usando fenciclidina se autoadministraron dizocilpina, lo que sugiere nuevamente que la dizocilpina tiene potencial como droga recreativa para quienes buscan un tipo de experiencia anestésica disociativa. [39] Se descubrió que la administración de dizocilpina provocó una preferencia de lugar condicionada en los animales, lo que demuestra nuevamente sus propiedades de refuerzo. [40] [41]

Se ha informado de una muerte por múltiples fármacos que involucraron dizocilpina, benzodiazepinas y alcohol . [42]

La dizocilpina se ha vendido en línea como una droga de diseño . [43]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Publicaciones originales para MK-801:

Enlaces externos