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Receptor de melanocortina 1

El receptor de melanocortina 1 ( MC1R ), también conocido como receptor de la hormona estimulante de melanocitos ( MSHR ), receptor del péptido activador de melanina o receptor de melanotropina , es un receptor acoplado a proteína G que se une a una clase de hormonas peptídicas pituitarias conocidas como melanocortinas , que incluyen la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y las diferentes formas de la hormona estimulante de melanocitos (MSH). Está acoplado a G αs y regula positivamente los niveles de AMPc activando la adenilil ciclasa [5] en células que expresan este receptor. Normalmente se expresa en la piel y los melanocitos , y en menor grado en la materia gris periacueductal , los astrocitos y los leucocitos . [6] En el cáncer de piel , MC1R se expresa en gran medida en melanomas pero no en carcinomas . [7]

El MC1R es una de las proteínas clave que intervienen en la regulación del color de la piel y del pelo de los mamíferos . Se encuentra en la membrana plasmática de células especializadas conocidas como melanocitos , que producen el pigmento melanina a través del proceso de melanogénesis . Controla el tipo de melanina que se produce y su activación hace que el melanocito pase de generar la feomelanina amarilla-roja por defecto a la eumelanina marrón-negra en su lugar.

En los seres humanos, se han descrito varias mutaciones de pérdida de función de MC1R, y los pelirrojos suelen tener múltiples mutaciones individuales de pérdida de función, pero hasta 2001, no se han descrito mutaciones activadoras que aumenten la síntesis de eumelanina. [8]

También se ha informado que MC1R está involucrado en el cáncer (independientemente de la coloración de la piel), los procesos de desarrollo y la susceptibilidad a las infecciones y al dolor. [9]

Funciones

Coloración en mamíferos

La proteína MC1R se encuentra dentro de la membrana celular y está señalizada por la hormona estimulante de los melanocitos (MSH) liberada por la glándula pituitaria . [10] Cuando se activa por una de las variantes de MSH, típicamente α-MSH, MC1R inicia una cascada de señalización compleja que conduce a la producción de eumelanina. Por el contrario, el receptor también puede ser antagonizado por el péptido de señalización agouti (ASIP), que hace que la célula vuelva a producir la feomelanina amarilla o roja.

El patrón de bandas agutí amarillas y negras que se observa en la mayoría del pelo de los mamíferos se debe a la naturaleza pulsante de la señalización ASIP a través del MC1R. Las excepciones incluyen los caballos castaños de colores parciales , que tienen cuerpos rojizos y patas, crines y cola negras, donde la señalización ASIP se limita a regiones en lugar de pulsar. Se cree que el pelo humano, que no tiene bandas ni colores parciales, está regulado exclusivamente por la señalización α-MSH a través del MC1R.

La prevalencia del pelo rojo en los seres humanos varía considerablemente en todo el mundo. En los Estados Unidos, aproximadamente el 25% de la población humana es portadora del receptor de melanocortina 1 mutado que causa el pelo rojo. Con una de cada cuatro personas como portadoras, la probabilidad de que dos personas tengan un hijo con pelo rojo es de aproximadamente el 2% (uno de cada 64). [11] Las personas con pecas y sin pelo rojo tienen una probabilidad del 85% de ser portadoras del gen MC1R que está relacionado con el pelo rojo. Las personas sin pecas y sin pelo rojo tienen una probabilidad del 18% de ser portadoras del gen MC1R relacionado con el pelo rojo. [12] Se han identificado ocho genes en los seres humanos que controlan si el gen MC1R está activado y la persona tiene pelo rojo. [13]

Coloración en las aves

El MC1R es responsable de polimorfismos melánicos en al menos tres especies no relacionadas: el bananero , el ganso nival y el págalo ártico. [14]

Dolor en los mamíferos

En ratones mutantes de color amarillo-naranja y humanos pelirrojos, ambos con MC1R no funcional, ambos genotipos muestran una sensibilidad reducida a los estímulos nocivos y una mayor respuesta analgésica a los analgésicos metabolitos de la morfina . [15] Estas observaciones sugieren un papel para el MC1R de los mamíferos fuera de la célula pigmentaria, aunque no se conoce el mecanismo exacto a través del cual la proteína puede modular la sensación de dolor.

En un determinado contexto genético en ratones se ha informado que los animales que carecían de MC1R tenían una mayor tolerancia a la capsaicina que actuaba a través del receptor TRPV1 y una menor respuesta al dolor inflamatorio inducido químicamente. [16]

Se ha informado que los humanos con mutaciones MC1R necesitan aproximadamente un 20% más de anestésico inhalatorio que los controles. [17] Se informó que la lidocaína era mucho menos eficaz para reducir el dolor en otro estudio de humanos con mutaciones MC1R [18] .

Modelo de receptores de melanocortina y eritropoyesis

Algunos roles en el desarrollo

Dado que se sabe que los receptores acoplados a la proteína G activan la transducción de señales en las células, no debería sorprender que el MC1R esté involucrado en el desarrollo. Como ejemplo a nivel celular, al impedir la señalización del MC1R se detuvo la eritropoyesis desde la etapa de célula policromática (poli-E en la figura) a la etapa de célula ortocromática (orto-E en el diagrama). [19] El mismo informe mostró que los anticuerpos neutralizantes del MC1R impidieron la fosforilación de STAT5 por la eritropoyetina , y que el MC2R y el MC5R también estaban involucrados, como se muestra en su modelo.

Deficiencia de MC1R y osteoartritis

Un ejemplo a nivel tisular mostró la participación de MC1R en el desarrollo normal y patológico del cartílago articular en la rodilla del ratón . [20] En este estudio, los autores compararon ratones normales con ratones que carecían por completo de MC1R. Incluso sin la inducción experimental de osteoartritis, los ratones sin MC1R tenían menos cartílago articular (como lo muestra la tinción roja en la imagen). Después de la inducción experimental de osteoartritis, el defecto causado por MC1R fue más pronunciado.

MC1R y la infección/inflamación

Se investigó la participación de MC1R en un modelo de rata de vaginitis por Candida albicans . [21] Estos autores sugieren que MC1R es importante en los procesos antifúngicos y antiinflamatorios, en parte porque la supresión de MC1R por ARNi impidió casi por completo las respuestas.

Las infecciones nosocomiales tienen una importancia variable. Una de las más importantes es la sepsis complicada , que se definió como sepsis con disfunción orgánica. Se informó que una variante de MC1R (MC1RR163Q, rs885479) se asociaba con un menor riesgo de desarrollar sepsis complicada durante la hospitalización después de un traumatismo. [22] Por lo tanto, si se confirma la asociación, la focalización de MC1R puede convertirse en una opción terapéutica para prevenir la sepsis grave.

Papel en el cáncer independiente del color de la piel

La señalización de MC1R estimula las vías antioxidantes y de reparación del ADN , como se revisó. [23] [24] Hay polimorfismos de un solo nucleótido en MC1R que están asociados con la predisposición al cáncer de piel no melanoma. [25] Se ha informado que las variantes de MC1R, incluso en heterocigotos e independientemente de sus efectos sobre la pigmentación, son factores de riesgo para el carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas . [26] Una revisión ha discutido el papel de algunas variantes de MC1R en el melanoma y los carcinomas de células basales y escamosas independientemente de la producción de pigmento. [24]

Papel en la patología renal

La glomerulonefritis membranosa es una enfermedad humana grave que puede tratarse con ACTH , que es un agonista conocido del MC1R. En un modelo de nefritis en ratas se descubrió que el tratamiento con un agonista diferente del MC1R mejoraba aspectos de la morfología renal y reducía la proteinuria , [27] [28] lo que puede ayudar a explicar el beneficio de la ACTH en humanos.

En otros organismos

El MC1R del pez cebra media la respuesta de los cromatóforos de los peces a la exposición a entornos oscuros (arriba), en comparación con entornos claros (abajo).

El MC1R tiene una función ligeramente diferente en animales de sangre fría como peces, anfibios y reptiles. Aquí, la activación del MC1R por α-MSH da como resultado la dispersión de melanosomas llenos de eumelanina por todo el interior de las células pigmentarias (llamadas melanóforos ). Esto le da a la piel del animal un tono más oscuro y a menudo ocurre en respuesta a cambios en el estado de ánimo o el entorno. Este cambio de color fisiológico implica al MC1R como un mediador clave de la coloración críptica adaptativa . El papel de la unión de ASIP al MC1R en la regulación de esta adaptación no está claro; sin embargo, al menos en los peces teleósteos, el antagonismo funcional lo proporciona la hormona concentradora de melanina . Esta envía señales a través de su receptor para agregar los melanosomas hacia una pequeña área en el centro del melanóforo, lo que da como resultado que el animal tenga una apariencia general más clara. [29] Los cefalópodos generan un efecto pigmentario similar, aunque más dramático, utilizando músculos para estirar y relajar rápidamente sus cromatóforos pigmentados . MC1R no parece jugar un papel en los rápidos y espectaculares cambios de color observados en estos invertebrados .

Ligandos

Agonistas

Antagonistas

Genética de la pigmentación

La expresión del gen MC1R está regulada por el factor de transcripción asociado a la microftalmia (MITF). [30] [31] Las mutaciones del gen MC1R pueden crear un receptor que envía señales constantemente, incluso cuando no está estimulado, o pueden reducir la actividad del receptor. Los alelos para MC1R constitutivamente activo se heredan de forma dominante y dan como resultado un color de pelaje negro, mientras que los alelos para MC1R disfuncional son recesivos y dan como resultado un color de pelaje claro. [32] Se han informado variantes de MC1R asociadas con colores de pelaje negro, rojo/amarillo y blanco/crema en numerosas especies animales, entre ellas:

Un estudio sobre individuos británicos e irlandeses no emparentados demostró que más del 80% de las personas pelirrojas o de piel clara que se broncean mal tienen una variante disfuncional del gen MC1R , en comparación con menos del 20% en las personas de pelo castaño o negro y menos del 4% en las personas que muestran una buena respuesta al bronceado. [12]

Asp294His (rs1805009) es un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el gen MC1R y está asociado con el cabello rojo y el tipo de piel clara. [12] [46] [26] Otros SNP en el gen, Arg151Cys y Arg160Trp, también están asociados con el cabello rojo.

El modelo Out-of-Africa propone que los humanos modernos se originaron en África y migraron al norte para poblar Europa y Asia. Estos migrantes probablemente tenían una variante funcional de MC1R y, en consecuencia, cabello y piel oscuros como los que muestran los africanos indígenas de hoy. A medida que los humanos migraron al norte, la ausencia de altos niveles de radiación solar en el norte de Europa y Asia relajó la presión selectiva sobre MC1R activo , lo que permitió que el gen mutara en variantes disfuncionales sin penalización reproductiva, y luego se propagara por deriva genética . [47] Los estudios muestran que el alelo MC1R Arg163Gln tiene una alta frecuencia en el este de Asia y puede ser parte de la evolución de la piel clara en las poblaciones del este de Asia. [48] No se conoce evidencia de selección positiva de alelos MC1R en Europa [49] y no hay evidencia de una asociación entre la aparición de variantes disfuncionales de MC1R y la evolución de la piel clara en las poblaciones europeas. El aclaramiento del color de la piel en europeos y asiáticos orientales es un ejemplo de evolución convergente . [50]

Evolución

Parálogos[51]

Véase también

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