La levofloxacina , que se vende bajo la marca Levaquin, entre otras, es un antibiótico de amplio espectro de la clase de fármacos de las fluoroquinolonas . [5] Es el isómero zurdo del medicamento ofloxacina . [5] [6] Se utiliza para tratar una serie de infecciones bacterianas que incluyen sinusitis bacteriana aguda , neumonía , H. pylori (en combinación con otros medicamentos), infecciones del tracto urinario , enfermedad del legionario , prostatitis bacteriana crónica y algunos tipos de gastroenteritis . [6] Junto con otros antibióticos, puede usarse para tratar la tuberculosis , la meningitis o la enfermedad inflamatoria pélvica . [6] Está disponible por vía oral, intravenosa , [6] y en forma de colirio . [7]
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas , diarrea y dificultad para dormir. [6] En 2016 se emitió una advertencia sobre todas las fluoroquinolonas: "Una revisión de seguridad de la FDA ha demostrado que las fluoroquinolonas cuando se usan sistémicamente (es decir, tabletas, cápsulas e inyectables) se asocian con efectos adversos graves incapacitantes y potencialmente permanentes que pueden ocurrir juntos. Estos Los efectos adversos pueden afectar los tendones, los músculos, las articulaciones, los nervios y el sistema nervioso central". [8]
Otros efectos secundarios graves pueden incluir rotura del tendón , inflamación del tendón , convulsiones , psicosis y daño potencialmente permanente a los nervios periféricos . [6] El daño al tendón puede aparecer meses después de completar el tratamiento. [6] Las personas también pueden quemarse con el sol más fácilmente . [6] En personas con miastenia gravis , la debilidad muscular y los problemas respiratorios pueden empeorar. [6] Si bien no se recomienda su uso durante el embarazo, el riesgo parece ser bajo. [5] El uso de otros medicamentos de esta clase parece ser seguro durante la lactancia ; sin embargo, la seguridad de la levofloxacina no está clara. [5]
La levofloxacina fue patentada en 1985 y aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1996. [6] [9] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10] Está disponible como medicamento genérico . [6] En 2021, fue el medicamento número 223 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1 millón de recetas. [11] [12]
La levofloxacina se usa para tratar infecciones que incluyen: infecciones del tracto respiratorio , celulitis , infecciones del tracto urinario , prostatitis , ántrax , endocarditis , meningitis , enfermedad inflamatoria pélvica , diarrea del viajero , tuberculosis y peste [6] [13] y está disponible por vía oral, por vía intravenosa. , [6] y en forma de colirio. [7]
A partir de 2016, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) recomendó que "los efectos secundarios graves asociados con los medicamentos antibacterianos de fluoroquinolonas generalmente superan los beneficios para los pacientes con sinusitis aguda, bronquitis aguda e infecciones no complicadas del tracto urinario que tienen otras opciones de tratamiento". En estas condiciones, las fluoroquinolonas deben reservarse para aquellos que no tienen opciones de tratamiento alternativas". [8]
La levofloxacina se usa para el tratamiento de la neumonía, las infecciones del tracto urinario y las infecciones abdominales. A partir de 2007, la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas (IDSA) y la Sociedad Torácica Estadounidense recomendaron levofloxacina y otras fluoroquinolinas respiratorias como tratamiento de primera línea para la neumonía adquirida en la comunidad cuando hay comorbilidades como enfermedades cardíacas, pulmonares o hepáticas o cuando están presentes. Se requiere tratamiento del paciente. [14] La levofloxacina también desempeña un papel importante en los regímenes de tratamiento recomendados para la neumonía asociada a ventiladores y a la atención sanitaria. [15]
A partir de 2010, la IDSA lo recomendó como opción de tratamiento de primera línea para las infecciones del tracto urinario asociadas a catéteres en adultos. [16] En combinación con metronidazol, se recomienda como una de varias opciones de tratamiento de primera línea para pacientes adultos con infecciones intraabdominales adquiridas en la comunidad de gravedad leve a moderada. [17] La IDSA también lo recomienda en combinación con rifampicina como tratamiento de primera línea para las infecciones de prótesis articulares. [18] La Asociación Estadounidense de Urología recomienda la levofloxacina como tratamiento de primera línea para prevenir la prostatitis bacteriana cuando se realiza una biopsia de la próstata. [19] y a partir de 2004, la red de investigación de los NIH que estudia la afección recomendó tratar la prostatitis bacteriana. [20]
La levofloxacina y otras fluoroquinolonas también se han utilizado ampliamente para el tratamiento de infecciones no complicadas del tracto respiratorio y urinario adquiridas en la comunidad, indicaciones para las cuales las principales sociedades médicas generalmente recomiendan el uso de fármacos más antiguos y de espectro más limitado para evitar el desarrollo de resistencia a las fluoroquinolonas. Debido a su uso generalizado, patógenos comunes como Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae han desarrollado resistencia. En muchos países, a partir de 2013, las tasas de resistencia entre las infecciones asociadas a la atención sanitaria con estos patógenos superaron el 20%. [21] [22]
La levofloxacina también se usa como gotas antibióticas para los ojos para prevenir infecciones bacterianas. Se ha descubierto que el uso de gotas para los ojos de levofloxacina, junto con una inyección de antibiótico de cefuroxima o penicilina durante la cirugía de cataratas , reduce la probabilidad de desarrollar endoftalmitis , en comparación con las gotas para los ojos o las inyecciones solas. [23]
Según la información de prescripción aprobada por la FDA, la levofloxacina pertenece a la categoría C del embarazo. [13] Esta designación indica que los estudios de reproducción animal han demostrado efectos adversos en el feto y no existen estudios adecuados y bien controlados en humanos, pero el beneficio potencial para el En algunos casos, el riesgo para la madre puede ser mayor que el riesgo para el feto. Los datos disponibles apuntan a un riesgo bajo para el feto. [5] La exposición a quinolonas, incluida la levofloxacina, durante el primer trimestre no se asocia con un mayor riesgo de muerte fetal, nacimientos prematuros, defectos de nacimiento o bajo peso al nacer. [24]
Levofloxacina penetra en la leche materna, aunque se espera que la concentración de levofloxacina en el lactante sea baja. [25] Debido a los riesgos potenciales para el bebé, el fabricante no recomienda que las madres lactantes tomen levofloxacina. [13] Sin embargo, el riesgo parece ser muy bajo y la levofloxacina se puede utilizar en madres que amamantan con un control adecuado del bebé, combinado con un retraso de la lactancia materna durante 4 a 6 horas después de tomar levofloxacina. [25]
La levofloxacina no está aprobada en la mayoría de los países para el tratamiento de niños, excepto en infecciones únicas y potencialmente mortales, porque se asocia con un riesgo elevado de lesión musculoesquelética en esta población, propiedad que comparte con otras fluoroquinolonas.
En Estados Unidos, la levofloxacina está aprobada para el tratamiento del ántrax y la peste en niños mayores de seis meses. [13]
La Sociedad de Enfermedades Infecciosas Pediátricas y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América recomiendan la levofloxacina como tratamiento de primera línea para la neumonía pediátrica causada por Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y como agente de segunda línea para el tratamiento de casos sensibles a la penicilina. [26]
En un estudio, [13] [27] 1534 pacientes jóvenes (de 6 meses a 16 años) tratados con levofloxacina como parte de tres ensayos de eficacia fueron seguidos para evaluar todos los eventos musculoesqueléticos que ocurrieron hasta 12 meses después del tratamiento. A los 12 meses de seguimiento, la incidencia acumulada de eventos adversos musculoesqueléticos fue del 3,4%, en comparación con el 1,8% entre 893 pacientes tratados con otros antibióticos. En el grupo tratado con levafloxacina, aproximadamente dos tercios de estos eventos adversos musculoesqueléticos ocurrieron en los primeros 60 días, el 86% fueron leves, el 17% fueron moderados y todos se resolvieron sin secuelas a largo plazo.
La levofloxacina y las fluoroquinolonas de última generación se denominan colectivamente "quinolonas respiratorias" para distinguirlas de las fluoroquinolonas anteriores que mostraban una actividad modesta contra el importante patógeno respiratorio Streptococcus pneumoniae . [28]
El fármaco muestra una mayor actividad contra el importante patógeno respiratorio Streptococcus pneumoniae en comparación con derivados de fluoroquinolonas anteriores como la ciprofloxacina . Por este motivo, se considera una "fluoroquinolona respiratoria" junto con las fluoroquinolonas desarrolladas más recientemente como la moxifloxacina y la gemifloxacina . Es menos activo que la ciprofloxacina contra las bacterias gramnegativas, especialmente Pseudomonas aeruginosa , y carece de la actividad anti- Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) de la moxifloxacina y la gemifloxacina . [29] [30] [31] [32] La levofloxacina ha mostrado una actividad moderada contra anaerobios y es aproximadamente dos veces más potente que la ofloxacina contra Mycobacterium tuberculosis y otras micobacterias, incluido el complejo Mycobacterium avium . [33]
Su espectro de actividad incluye la mayoría de las cepas de patógenos bacterianos responsables de infecciones respiratorias, del tracto urinario, gastrointestinales y abdominales, incluidas las Gram negativas ( Escherichia coli , Haemophilus influenzae , Klebsiella pneumoniae , Legionella pneumophila , Moraxella catarrhalis , Proteus mirabilis y Pseudomonas aeruginosa ), Gram positivos ( Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus epidermidis , Enterococcus faecalis y Streptococcus pyogenes sensibles pero no resistentes a la meticilina ) y patógenos bacterianos atípicos ( Chlamydophila pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae ). En comparación con los antibióticos anteriores de la clase de las fluoroquinolinas, como la ciprofloxacina , la levofloxacina muestra una mayor actividad contra las bacterias Gram positivas [29] pero menos actividad contra las bacterias Gram negativas, [34] especialmente Pseudomonas aeruginosa .
La resistencia a las fluoroquinolonas es común en estafilococos y pseudomonas . La resistencia se produce de múltiples maneras. Un mecanismo es mediante una alteración en la enzima topoisomerasa IV. Una forma doblemente mutante de S. pneumoniae Gyr A + Par C con mutaciones Ser-81-->Phe y Ser-79-->Phe respondió de ocho a dieciséis veces menos a la ciprofloxacina. [35]
Los prospectos mencionan que se debe evitar la levofloxacina en pacientes con hipersensibilidad conocida a la levofloxacina u otras quinolonas. [13] [36]
Como todas las fluoroquinolinas, la levofloxacina está contraindicada en pacientes con epilepsia u otros trastornos convulsivos y en pacientes con antecedentes de rotura del tendón asociada a quinolonas. [13] [36]
La levofloxacina puede prolongar el intervalo QT en algunas personas, especialmente los ancianos, y la levofloxacina no debe usarse en personas con antecedentes familiares de síndrome de QT largo , o que tienen QT largo, niveles bajos crónicos de potasio , no debe prescribirse con otros medicamentos que prolongar el intervalo QT. [13]
A diferencia de la ciprofloxacina, la levofloxacina no parece desactivar la enzima metabolizadora del fármaco CYP1A2 . Por tanto, los fármacos que utilizan esa enzima, como la teofilina , no interactúan con la levofloxacina. Es un inhibidor débil de CYP2C9 , [37] lo que sugiere potencial para bloquear la degradación de warfarina y fenprocumon . Esto puede resultar en una mayor acción de medicamentos como la warfarina, lo que genera más efectos secundarios potenciales, como sangrado. [38]
El uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) en combinación con dosis altas de fluoroquinolonas puede provocar convulsiones. [39]
Cuando se toma levofloxacina con antiácidos que contienen hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio, los dos se combinan para formar sales insolubles que son difíciles de absorber en los intestinos. Las concentraciones séricas máximas de levofloxacina pueden reducirse en un 90% o más, lo que puede impedir que la levofloxacina funcione. Se han informado resultados similares cuando se toma levofloxacina con suplementos de hierro y multivitaminas que contienen zinc. [40] [41]
Una revisión de 2011 que examina las complicaciones musculoesqueléticas de las fluoroquinolonas propuso pautas con respecto a la administración a los atletas, que pedían evitar todo uso de antibióticos fluoroquinolonas si es posible y, si se usan: garantizar que exista un consentimiento informado sobre los riesgos musculoesqueléticos e informar al personal de entrenamiento; no use corticosteroides si se usan fluoroquinolonas; considere suplementos dietéticos de magnesio y antioxidantes durante el tratamiento; reduzca el entrenamiento hasta que finalice el tratamiento con antibióticos y luego aumente con cuidado hasta volver a la normalidad; y monitorear durante seis meses después de finalizar el curso, y suspender toda actividad deportiva si surgen síntomas. [42]
Los efectos adversos suelen ser de leves a moderados. Sin embargo, a veces se producen efectos adversos graves, incapacitantes y potencialmente irreversibles, por lo que se recomienda limitar el uso de fluoroquinolonas.
Entre ellos destacan los efectos adversos que fueron objeto de una advertencia de recuadro negro por parte de la FDA en 2016. [8] La FDA escribió: "Una revisión de seguridad de la FDA ha demostrado que las fluoroquinolonas cuando se usan sistémicamente (es decir, tabletas, cápsulas e inyectables) son asociados con efectos adversos graves incapacitantes y potencialmente permanentes que pueden ocurrir juntos. Estos efectos adversos pueden afectar los tendones, los músculos, las articulaciones, los nervios y el sistema nervioso central". [8] En raras ocasiones, se puede producir tendinitis o rotura del tendón debido a los antibióticos fluoroquinolonas, incluida la levofloxacina. [43] Este tipo de lesiones, incluida la rotura del tendón, se han observado hasta seis meses después de la interrupción del tratamiento; dosis más altas de fluoroquinolonas, personas mayores, pacientes trasplantados y aquellos con uso actual o histórico de corticosteroides tienen un riesgo elevado. [44] [45] La etiqueta estadounidense de levofloxacina también contiene un recuadro negro de advertencia sobre la exacerbación de los síntomas de la enfermedad neurológica miastenia gravis . [13] [46] De manera similar, las recomendaciones de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido advierten sobre efectos adversos raros pero incapacitantes y potencialmente irreversibles, y recomiendan limitar el uso de estos medicamentos. [47] El aumento de la edad y el uso de corticosteroides parecen aumentar el riesgo de complicaciones musculoesqueléticas. [42]
Una amplia variedad de otros eventos adversos poco comunes pero graves se han asociado con el uso de fluoroquinolonas, con diversos grados de evidencia que respaldan la causalidad. Estos incluyen anafilaxia, hepatotoxicidad, efectos en el sistema nervioso central, incluidas convulsiones y efectos psiquiátricos, prolongación del intervalo QT , alteraciones de la glucosa en sangre y fotosensibilidad , entre otros. [13] [36] La levofloxacina puede producir menos de estos raros efectos adversos graves que otras fluoroquinolonas. [48]
Existe cierto desacuerdo en la literatura médica sobre si, y en qué medida, la levofloxacina y otras fluoroquinolonas producen efectos adversos graves con mayor frecuencia que otros fármacos antibacterianos de amplio espectro. [49] [50] [51] [52]
Con respecto a los efectos adversos más habituales, en los resultados agrupados de 7.537 pacientes expuestos a levofloxacino en 29 ensayos clínicos, el 4,3% interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas al medicamento. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción fueron gastrointestinales, incluidas náuseas, vómitos y estreñimiento. En general, el 7% de los pacientes experimentó náuseas, el 6% dolor de cabeza, el 5% diarrea y el 4% insomnio, junto con otras reacciones adversas experimentadas en tasas más bajas. [13]
La administración de levofloxacina u otros antibióticos de amplio espectro se asocia con diarrea asociada a Clostridium difficile , cuya gravedad puede variar desde diarrea leve hasta colitis mortal. La administración de fluoroquinolina puede estar asociada con la adquisición y el desarrollo de una cepa de Clostridium particularmente virulenta . [53]
Se necesita más investigación para determinar la mejor dosis y duración del tratamiento. [54]
Los experimentos de sobredosis en animales mostraron pérdida del control corporal y caída, dificultad para respirar, temblores y convulsiones. Dosis superiores a 1500 mg/kg por vía oral y 250 mg/kg por vía intravenosa produjeron una mortalidad significativa en roedores. [13]
En caso de sobredosis aguda, las autoridades recomiendan procedimientos estándar inespecíficos, como vaciar el estómago, observar al paciente y mantener una hidratación adecuada. La levofloxacina no se elimina eficazmente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal . [13]
La levofloxacina es un antibiótico de amplio espectro activo contra bacterias Gram positivas y Gram negativas . Como todas las quinolonas, funciona inhibiendo la ADN girasa y la topoisomerasa IV , dos topoisomerasas bacterianas de tipo IIA . [55] La topoisomerasa IV es necesaria para separar el ADN que se ha replicado (doblado) antes de la división celular bacteriana. Al no separarse el ADN, el proceso se detiene y la bacteria no puede dividirse. La ADN girasa, por otro lado, es responsable de superenrollar el ADN para que encaje en las células recién formadas. Ambos mecanismos equivalen a matar la bacteria. Levofloxacino actúa como bactericida . [56]
En 2011, el mecanismo de acción de las complicaciones musculoesqueléticas del fármaco no estaba claro. [42]
La levofloxacina se absorbe rápida y esencialmente completamente después de la administración oral, con un perfil de concentración plasmática a lo largo del tiempo que es esencialmente idéntico al obtenido con la administración intravenosa de la misma cantidad durante 60 minutos. Como tal, las formulaciones intravenosa y oral de levofloxacina se consideran intercambiables. [13] La capacidad de la levofloxacina para unirse a las proteínas del cuerpo oscila entre el 24 y el 38%. [54]
El fármaco se distribuye ampliamente en los tejidos del cuerpo. Los niveles máximos en la piel se alcanzan 3 horas después de la administración y exceden los del plasma en un factor de 2. De manera similar, las concentraciones en el tejido pulmonar varían de dos a cinco veces más altas que las concentraciones plasmáticas en las 24 horas posteriores a una dosis única.
La vida media de eliminación plasmática terminal media de levofloxacina varía de aproximadamente 6 a 8 horas después de dosis únicas o múltiples de levofloxacina administradas por vía oral o intravenosa. La eliminación se produce principalmente mediante la excreción del fármaco no metabolizado en la orina. Después de la administración oral, el 87% de la dosis administrada se recuperó en la orina como fármaco sin cambios en 2 días. Menos del 5% se recuperó en la orina como metabolitos desmetilo y N-óxido, los únicos metabolitos identificados en humanos.
Como todas las fluoroquinolonas, la levofloxacina es un ácido quinolonacarboxílico fluorado . Es una molécula quiral y el enantiómero puro (-)-( S ) -del fármaco racémico ofloxacino . [57] [58] [59] Este enantiómero se une más eficazmente a la enzima ADN girasa y a la topoisomerasa IV que su contraparte (+)-( R ). [54] La levofloxacina se conoce como un interruptor quiral : estos son medicamentos quirales que ya han sido patentados , aprobados y comercializados como racematos (o como mezclas de diastereómeros [60] pero que desde entonces se han vuelto a desarrollar como enantiómeros puros. [61] Distintos Los grupos funcionales de estas moléculas incluyen un grupo hidroxilo, un grupo carbonilo y un anillo aromático [62] [ verificación fallida ] .
La sustancia se utiliza como hemihidrato , que tiene la fórmula empírica C 18 H 20 FN 3 O 4 · 1 ⁄ 2 H 2 O y una masa molecular de 370,38 g/mol. La levofloxacina es un cristal o polvo cristalino de color blanco amarillento claro a blanco amarillento. [13] Un problema importante en la síntesis de levofloxacina es identificar las entradas correctas en el núcleo de benzoxazina para producir la forma quiral correcta. [63]
La levofloxacina es una fluoroquinolona de tercera generación , siendo uno de los isómeros de la ofloxacina , que era un análogo conformacionalmente bloqueado de espectro más amplio de la norfloxacina ; Tanto la ofloxacina como la levofloxaxina fueron sintetizadas y desarrolladas por científicos de Daiichi Seiyaku . [64] Los científicos de Daiichi sabían que la ofloxacina era racémica, pero intentaron sin éxito separar los dos isómeros; en 1985 lograron sintetizar por separado la forma levo pura y demostraron que era menos tóxica y más potente que la otra forma. [65] [66]
Su comercialización se aprobó por primera vez en Japón en 1993, para administración oral, y Daiichi lo comercializó allí bajo la marca Cravit. [66] Daiichi, trabajando con Johnson & Johnson como lo había hecho con la ofloxacina, obtuvo la aprobación de la FDA en 1996 bajo la marca Levaquin [65] para tratar la sinusitis bacteriana, las exacerbaciones bacterianas de la bronquitis, la neumonía adquirida en la comunidad, las infecciones cutáneas no complicadas y las infecciones urinarias complicadas. infecciones del tracto respiratorio y pielonefritis aguda. [13]
La levofloxacina es comercializada por Sanofi-Aventis en virtud de un acuerdo de licencia firmado con Daiichi en 1993, bajo la marca "Tavanic". [67]
En ese momento, la levofloxacina había alcanzado el estatus de éxito de taquilla; Las ventas mundiales combinadas de levofloxacina y ofloxacina sólo para J&J ascendieron a 1.600 millones de dólares en 2009. [67]
La duración de la patente estadounidense de levofloxacina fue extendida por la Oficina de Patentes y Marcas de EE. UU. 810 días según las disposiciones de la Enmienda Hatch Waxman, de modo que la patente expiraría en 2010 en lugar de 2008. [65] Esta extensión fue impugnada por el fabricante de medicamentos genéricos. Lupin Pharmaceuticals, que no cuestionó la validez de la patente, sino sólo la validez de la extensión de la patente, argumentando que la patente no cubría un "producto" y por lo tanto Hatch-Waxman no estaba disponible para extensiones. [65] El tribunal federal de patentes falló a favor de J&J y Daiichi, y las versiones genéricas de levofloxacina no ingresaron al mercado estadounidense hasta 2009. [65] [67]
La levofloxacina está disponible en forma de tabletas, inyección y solución oral. [13]
La FDA estimó que en 2011, se surtieron en los Estados Unidos más de 23 millones de recetas de fluoroquinolonas para pacientes ambulatorios, de las cuales la levofloxacina representó el 28%. [68]
En 2012, Johnson and Johnson enfrentaba alrededor de 3400 demandas estatales y federales presentadas por personas que afirmaban daños en los tendones debido a la levofloxacina; alrededor de 1900 pendientes en una demanda colectiva ante el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos en Minnesota [69] y alrededor de 1500 pendientes en un tribunal de distrito de Nueva Jersey. [70] [71]
En octubre de 2012, J&J resolvió 845 casos en la demanda de Minnesota, después de que Johnson y Johnson prevalecieran en tres de los primeros cuatro casos que iban a juicio. En mayo de 2014, todos los casos, excepto 363, habían sido resueltos o juzgados. [71] [72] [73]
