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Célula madre cancerosa

Figura 1: Terapias contra el cáncer convencionales y específicas con células madre

Las células madre cancerosas ( CSC ) son células cancerosas (que se encuentran dentro de tumores o cánceres hematológicos ) que poseen características asociadas con las células madre normales , específicamente la capacidad de dar lugar a todos los tipos de células que se encuentran en una muestra de cáncer en particular. Por lo tanto, las CSC son tumorigénicas (formadoras de tumores), quizás en contraste con otras células cancerosas no tumorigénicas. [1] Las CSC pueden generar tumores a través de los procesos de las células madre de autorrenovación y diferenciación en múltiples tipos de células. Se plantea la hipótesis de que dichas células persisten en los tumores como una población distinta y causan recaídas y metástasis al dar lugar a nuevos tumores. Por lo tanto, el desarrollo de terapias específicas dirigidas a las CSC ofrece esperanzas de mejora de la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer, especialmente de los pacientes con enfermedad metastásica .

Los tratamientos actuales contra el cáncer se han desarrollado principalmente a partir de modelos animales , en los que se ha considerado que las terapias capaces de promover la reducción del tamaño de los tumores son eficaces. Sin embargo, los animales no proporcionan un modelo completo de la enfermedad humana. En particular, en los ratones, cuya esperanza de vida no supera los dos años, la recaída del tumor es difícil de estudiar.

La eficacia de los tratamientos contra el cáncer se mide a menudo, en las primeras fases de las pruebas, por la fracción de ablación de la masa tumoral ( fracción de muerte ). Como las células madre cancerosas constituyen una pequeña proporción del tumor, esto no necesariamente permite seleccionar fármacos que actúen específicamente sobre las células madre. La teoría sugiere que las quimioterapias convencionales matan las células diferenciadas o en proceso de diferenciación, que forman la mayor parte del tumor pero no generan nuevas células. Una población de células madre cancerosas, que le dio origen, podría permanecer intacta y provocar una recaída.

Las células madre cancerosas fueron identificadas por primera vez por John Dick en la leucemia mieloide aguda a fines de la década de 1990. Desde principios de la década de 2000 han sido un foco intenso de investigación sobre el cáncer . [2] El término en sí fue acuñado en un artículo muy citado en 2001 por los biólogos Tannishtha Reya , Sean J. Morrison , Michael F. Clarke e Irving Weissman . [3]

Modelos de propagación de tumores

En diferentes subtipos de tumores , las células dentro de la población tumoral exhiben heterogeneidad funcional y los tumores se forman a partir de células con diversas capacidades proliferativas y de diferenciación . [4] Esta heterogeneidad funcional entre las células cancerosas ha llevado a la creación de múltiples modelos de propagación para explicar la heterogeneidad y las diferencias en la capacidad regenerativa del tumor: el modelo de células madre cancerosas (CSC) y el modelo estocástico. Sin embargo, ciertas perspectivas sostienen que esta demarcación es artificial, ya que ambos procesos actúan de manera complementaria en lo que respecta a las poblaciones tumorales reales. [1] Es importante destacar que, mientras que en el epitelio esofágico humano sano la carga proliferativa es satisfecha por un epitelio basal que se divide estocásticamente, sin embargo, tras su transición al epitelio precanceroso del esófago de Barrett, aparece un pequeño compartimento dedicado a células madre que apoya la proliferación del epitelio mientras que, concomitantemente, desaparece la evidencia de un compartimento que se divide estocásticamente y contribuye al mantenimiento del tejido. Por lo tanto, al menos para ciertos tejidos neoplásicos, los compartimentos dedicados a células madre mantienen y amplían el tamaño del compartimento transformado [5].

Figura 2: Una jerarquía celular normal que comprende células madre en el ápice, que generan células progenitoras comunes y más restringidas y, en última instancia, los tipos de células maduras que constituyen tejidos particulares.
Figura 3. En el modelo de células madre cancerosas (CSC), solo las CSC tienen la capacidad de generar un tumor, basándose en sus propiedades de autorrenovación y su potencial proliferativo.

El modelo de células madre del cáncer

El modelo de células madre cancerosas, también conocido como modelo jerárquico, propone que los tumores están organizados jerárquicamente (las CSC se encuentran en el ápice [6] (Fig. 3).) Dentro de la población de tumores cancerosos hay células madre cancerosas (CSC) que son células tumorígenas y son biológicamente distintas de otras subpoblaciones [7]. Tienen dos características definitorias: su capacidad a largo plazo para auto-renovarse y su capacidad para diferenciarse en progenie que no es tumorígena pero que aún contribuye al crecimiento del tumor. Este modelo sugiere que solo ciertas subpoblaciones de células madre cancerosas tienen la capacidad de impulsar la progresión del cáncer, lo que significa que hay características específicas (intrínsecas) que se pueden identificar y luego apuntar para destruir un tumor a largo plazo sin la necesidad de combatir todo el tumor. [8]

Modelo estocástico

Para que una célula se vuelva cancerosa, debe sufrir un número significativo de alteraciones en su secuencia de ADN. Este modelo celular sugiere que estas mutaciones podrían ocurrir en cualquier célula del cuerpo y dar lugar a un cáncer. En esencia, esta teoría propone que todas las células tienen la capacidad de ser tumorígenas, lo que hace que todas las células tumorales sean equipotentes con la capacidad de autorenovarse o diferenciarse, lo que conduce a la heterogeneidad tumoral, mientras que otras pueden diferenciarse en células no cancerosas [7] [9]. El potencial de la célula puede verse influenciado por factores genéticos o epigenéticos imprevistos , lo que da como resultado células fenotípicamente diversas tanto en las células tumorígenas como en las no tumorígenas que componen el tumor. Según el "modelo estocástico" (o "modelo de evolución clonal"), cada célula cancerosa de un tumor podría adquirir la capacidad de autorenovarse y diferenciarse en los numerosos y heterogéneos linajes de células cancerosas que componen un tumor [10].

Estas mutaciones podrían acumularse progresivamente y mejorar la resistencia y la aptitud de las células que les permiten competir con otras células tumorales, mejor conocido como el modelo de evolución somática . [7] El modelo de evolución clonal, que ocurre tanto en el modelo CSC como en el modelo estocástico, postula que las células tumorales mutantes con una ventaja de crecimiento proliferan más que otras. Las células en la población dominante tienen un potencial similar para iniciar el crecimiento tumoral. [11] (Fig. 4).

Figura 4: En el modelo de evolución clonal, todas las células indiferenciadas tienen una posibilidad similar de transformarse en una célula tumorígena.

[12] Estos dos modelos no son mutuamente excluyentes, ya que las propias CSC experimentan una evolución clonal. Por lo tanto, pueden surgir CSC secundarias más dominantes si una mutación confiere propiedades más agresivas [13] (Fig. 5).

Uniendo los modelos CSC y estocásticos

Un estudio de 2014 sostiene que la brecha entre estos dos modelos controvertidos se puede salvar proporcionando una explicación alternativa de la heterogeneidad tumoral. Demuestran un modelo que incluye aspectos de los modelos CSC "Dreamy" y BULL. [9] Examinaron la plasticidad de las células madre cancerosas en la que las células madre cancerosas pueden realizar la transición entre células madre no cancerosas (Non-CSC) y CSC mediante un modelo más estocástico in situ . [9] [14] Pero la existencia de poblaciones biológicamente distintas de no CSC y CSC respalda un modelo más CSC, proponiendo que ambos modelos pueden desempeñar un papel vital en la heterogeneidad tumoral. [9]

Figura 5 : Ambos modelos tumorales pueden desempeñar un papel en el mantenimiento de un tumor. Inicialmente, el crecimiento del tumor está asegurado con una CSC específica (CSC1). Con la progresión del tumor, puede surgir otra CSC (CSC 2) debido a la selección clonal . El desarrollo de una nueva CSC más agresiva puede resultar de la adquisición de una mutación adicional o modificación epigenética.

El modelo inmunológico de las células madre del cáncer

Este modelo sugiere que las propiedades inmunológicas pueden ser importantes para comprender la tumorogénesis y la heterogeneidad. Como tal, las CSC pueden ser muy raras en algunos tumores, [15] pero algunos investigadores encontraron que una gran proporción de células tumorales pueden iniciar tumores si se trasplantan en ratones severamente inmunocomprometidos, [16] y por lo tanto cuestionaron la relevancia de las CSC raras. Sin embargo, tanto las células madre [17] como las CSC [18] poseen propiedades inmunológicas únicas que las hacen altamente resistentes a la inmunovigilancia. Por lo tanto, solo las CSC pueden ser capaces de sembrar tumores en pacientes con inmunovigilancia funcional, y el privilegio inmunológico puede ser un criterio clave para identificar las CSC. [19] Además, el modelo sugiere que las CSC pueden depender inicialmente de nichos de células madre, y las CSC pueden funcionar allí como un reservorio en el que las mutaciones pueden acumularse durante décadas sin restricciones del sistema inmunológico. Los tumores clínicamente evidentes pueden crecer si: A) las CSC pierden su dependencia de factores de nicho (tumores menos diferenciados), B) sus descendientes de células tumorales normales altamente proliferativas, aunque inicialmente inmunogénicas, desarrollan medios para escapar de la inmunovigilancia o C) el sistema inmunológico puede perder su capacidad supresora de tumores, por ejemplo, debido al envejecimiento. [19]

Debate

La existencia de las CSC es objeto de debate, ya que muchos estudios no han encontrado células con sus características específicas. [15] Las células cancerosas deben ser capaces de proliferar y auto-renovarse continuamente para retener las muchas mutaciones requeridas para la carcinogénesis y sostener el crecimiento de un tumor, ya que las células diferenciadas (limitadas por el Límite de Hayflick [20] ) no pueden dividirse indefinidamente. Para la consideración terapéutica, si la mayoría de las células tumorales están dotadas de propiedades de células madre, apuntar directamente al tamaño del tumor es una estrategia válida. Si las CSC son una pequeña minoría, apuntar a ellas puede ser más efectivo. Otro debate es sobre el origen de las CSC, si a partir de la desregulación de las células madre normales o de una población más especializada que adquirió la capacidad de auto-renovarse (que está relacionada con el problema de la plasticidad de las células madre ). Lo que confunde este debate es el descubrimiento de que muchas células cancerosas demuestran una plasticidad fenotípica bajo desafío terapéutico, alterando sus transcriptomas a un estado más parecido al de las células madre para escapar de la destrucción. [21]

Evidencia

La primera evidencia concluyente de las CSC llegó en 1997. Bonnet y Dick aislaron una subpoblación de células leucémicas que expresaban el marcador de superficie CD34 , pero no CD38 . [22] Los autores establecieron que la subpoblación CD34 + /CD38− es capaz de iniciar tumores en ratones NOD/ SCID que eran histológicamente similares al donante. La primera evidencia de una célula madre cancerosa de tumor sólido siguió en 2002 con el descubrimiento de una célula clonogénica formadora de esferas aislada y caracterizada a partir de gliomas cerebrales humanos adultos . Los tumores gliales corticales humanos contienen células madre neurales que expresan marcadores astrogliales y neuronales in vitro . [23] Se demostró que las células madre cancerosas aisladas de gliomas humanos adultos inducen tumores que se asemejan al tumor original cuando se injertan en modelos de ratones desnudos intracraneales. [24]

En los experimentos de investigación del cáncer , a veces se inyectan células tumorales en un animal de experimentación para establecer un tumor. Luego se sigue la progresión de la enfermedad en el tiempo y se pueden probar nuevos medicamentos para determinar su eficacia. La formación de tumores requiere la introducción de miles o decenas de miles de células. Clásicamente, esto se explicaba por una metodología deficiente (es decir, las células tumorales pierden su viabilidad durante la transferencia) o la importancia crítica del microambiente, el entorno bioquímico particular de las células inyectadas. Los partidarios del paradigma de las CSC argumentan que solo una pequeña fracción de las células inyectadas, las CSC, tienen el potencial de generar un tumor. En la leucemia mieloide aguda humana , la frecuencia de estas células es inferior a 1 en 10.000. [22]

La histología aporta más pruebas . Muchos tumores son heterogéneos y contienen múltiples tipos de células nativas del órgano huésped. La heterogeneidad tumoral suele conservarse en las metástasis tumorales . Esto sugiere que la célula que las produjo tenía la capacidad de generar múltiples tipos de células, un sello distintivo clásico de las células madre . [22]

La existencia de células madre de leucemia impulsó la investigación de otros tipos de cáncer. Recientemente se han identificado células madre de leucemia en varios tumores sólidos, entre ellos:

Modelos mecanicistas y matemáticos

Una vez que se han formulado hipótesis sobre las vías que conducen al cáncer, es posible desarrollar modelos matemáticos predictivos, [42] por ejemplo, basados ​​en el método del compartimento celular . Por ejemplo, los crecimientos de células anormales se pueden denotar con probabilidades de mutación específicas. Un modelo de este tipo predijo que el ataque repetido a células maduras aumenta la formación de progenie anormal y el riesgo de cáncer. [43] La eficacia clínica de dichos modelos [44] sigue sin establecerse.

Origen

Figura 6: Organización jerárquica de un tumor según el modelo CSC

El origen de las células madre cancerosas es un área de investigación activa. La respuesta puede depender del tipo de tumor y del fenotipo . Hasta ahora, la hipótesis de que los tumores se originan a partir de una única "célula de origen" no se ha demostrado utilizando el modelo de células madre cancerosas. Esto se debe a que las células madre cancerosas no están presentes en los tumores en etapa terminal.

Las hipótesis de origen incluyen mutantes en células madre o progenitoras en desarrollo, mutantes en células madre adultas o células progenitoras adultas y células mutantes diferenciadas que adquieren atributos similares a los de las células madre. Estas teorías a menudo se centran en la "célula de origen" de un tumor.

Hipótesis

Mutación de células madre

La hipótesis de la "mutación en poblaciones de nichos de células madre durante el desarrollo" sostiene que estas poblaciones de células madre en desarrollo son mutadas y luego se reproducen de modo que la mutación es compartida por muchos descendientes. Estas células hijas están mucho más cerca de convertirse en tumores y su número aumenta la probabilidad de una mutación cancerosa. [45]

Células madre adultas

Otra teoría asocia las células madre adultas (ASC) con la formación de tumores. Esto se asocia con mayor frecuencia a tejidos con una alta tasa de recambio celular (como la piel o el intestino ). En estos tejidos, las ASC son candidatas debido a sus frecuentes divisiones celulares (en comparación con la mayoría de las ASC) junto con la larga vida útil de las ASC. Esta combinación crea el conjunto ideal de circunstancias para que se acumulen mutaciones: la acumulación de mutaciones es el factor principal que impulsa la iniciación del cáncer . La evidencia muestra que la asociación representa un fenómeno real, aunque se han vinculado cánceres específicos a una causa específica. [46] [47]

Desdiferenciación

La desdiferenciación de células mutadas puede crear características similares a las de las células madre, lo que sugiere que cualquier célula puede convertirse en una célula madre cancerosa. En otras palabras, una célula completamente diferenciada sufre mutaciones o señales extracelulares que la devuelven a un estado similar al de una célula madre. Este concepto se ha demostrado más recientemente en modelos de cáncer de próstata , en los que las células sometidas a terapia de privación de andrógenos parecen alterar transitoriamente su transcriptoma al de una célula madre de la cresta neural , con las propiedades invasivas y multipotentes de esta clase de células madre. [ cita requerida ]

Jerarquía

El concepto de jerarquía tumoral sostiene que un tumor es una población heterogénea de células mutantes, todas las cuales comparten algunas mutaciones, pero varían en un fenotipo específico . Un tumor alberga varios tipos de células madre, una óptima para el entorno específico y otras líneas menos exitosas. Estas líneas secundarias pueden ser más exitosas en otros entornos, lo que permite que el tumor se adapte, incluida la adaptación a la intervención terapéutica. Si es correcto, este concepto afecta los regímenes de tratamiento específicos de células madre del cáncer. [48] Tal jerarquía complicaría los intentos de identificar el origen.

Identificación

Las células madre cancerosas, que ahora se encuentran en la mayoría de los tumores humanos, se identifican y enriquecen comúnmente utilizando estrategias para identificar células madre normales que son similares en todos los estudios. [49] Estos procedimientos incluyen la clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS), con anticuerpos dirigidos a marcadores de la superficie celular y enfoques funcionales que incluyen el ensayo de población lateral o el ensayo Aldefluor. [50] El resultado enriquecido con células madre cancerosas se implanta luego, en varias dosis, en ratones inmunodeficientes para evaluar su capacidad de desarrollo tumoral. Este ensayo in vivo se denomina ensayo de dilución limitante. Los subconjuntos de células tumorales que pueden iniciar el desarrollo tumoral en cantidades bajas de células se prueban además para determinar su capacidad de autorrenovación en estudios tumorales seriados. [51]

Las CSC también se pueden identificar por el eflujo de colorantes Hoechst incorporados a través de transportadores de resistencia a múltiples fármacos (MDR) y de casete de unión a ATP (ABC) . [50]

Otro enfoque son los ensayos de formación de esferas. Muchas células madre normales , como las hematopoyéticas o las células madre de tejidos , en condiciones de cultivo especiales, forman esferas tridimensionales que pueden diferenciarse. Al igual que con las células madre normales, las CSC aisladas de tumores cerebrales o de próstata también tienen la capacidad de formar esferas independientes del anclaje. [52]

En los últimos años se han producido enfoques genéticos para identificar células madre cancerosas en roedores experimentales. En dichos estudios, tras la inducción del cáncer (normalmente mediante la aplicación de mutágenos), se activa un casete genético que da lugar a la expresión de un marcador fácilmente identificable, por ejemplo, la proteína fluorescente verde (GFP). Esto supera las limitaciones de los enfoques tradicionales (por ejemplo, la técnica clásica de marcaje con bromodesoxiuridina (BrdU) se ha utilizado para identificar células de ciclo lento en animales), ya que los enfoques genéticos son independientes del ciclo celular y se pueden utilizar para el marcaje de pulso-persecución in vivo para identificar células quiescentes/de ciclo lento. [53] Esta estrategia, por ejemplo, fue fundamental para identificar el denominado compartimento Lgr5+ como un compartimento de células madre cancerosas en el cáncer de hígado y demostrar su potencial como objetivo terapéutico viable. [54]

Heterogeneidad (marcadores)

La heterogeneidad de las CSC es un conjunto de células tumorales diferenciadas e indiferenciadas que se reponen con células que poseen propiedades similares a las de las células tumorales y a las de las células madre y que tienen heterogeneidad fenotípica y metabólica dentro de la masa tumoral única. Existen dos teorías para explicar la heterogeneidad fenotípica y metabólica de las CSC: la variación clonal y la teoría de las células madre cancerosas. Mientras que la primera teoría dicta el papel del entorno genético, epigenético y microen el que reside la célula tumoral para adquirir rasgos tumorigénicos indiferenciados, la segunda teoría se centra más en los rasgos de malignidad adquiridos por las células madre, donde estas células madre indiferenciadas y altamente tumorigénicas repoblan la masa tumoral diferenciada. [55]

Se han identificado células madre cancerosas en varios tumores sólidos . Comúnmente, se utilizan marcadores específicos para células madre normales para aislar células madre cancerosas de tumores sólidos y hematológicos. Los marcadores más frecuentemente utilizados para el aislamiento de células madre cancerosas incluyen: CD133 (también conocido como PROM1 ), CD44 , ALDH1A1 , [56] CD34 , CD24 y EpCAM ( molécula de adhesión de células epiteliales , también conocida como antígeno específico epitelial, ESA ). [57] [56]

CD133 (prominina 1) es una glucoproteína de cinco dominios transmembrana expresada en células madre y progenitoras CD34 + , en precursores endoteliales y células madre neurales fetales . Se ha detectado utilizando su epítopo glucosilado conocido como AC133.

EpCAM (molécula de adhesión de células epiteliales, ESA, TROP1) es una molécula de adhesión celular hemofílica independiente de Ca 2+ expresada en la superficie basolateral de la mayoría de las células epiteliales .

CD90 (THY1) es una glicoproteína glicosilfosfatidilinositol anclada en la membrana plasmática e implicada en la transducción de señales . También puede mediar la adhesión entre los timocitos y el estroma tímico.

CD44 (PGP1) es una molécula de adhesión que tiene funciones pleiotrópicas en la señalización celular, la migración y el asentamiento. Tiene múltiples isoformas, entre ellas CD44H, que muestra una alta afinidad por el hialuronato , y CD44V, que tiene propiedades metastásicas.

CD24 (HSA) es una molécula de adhesión anclada en glicosilfosfatidilinositol glicosilado , que tiene un papel coestimulador en las células B y T.

CD200 (OX-2) es una glicoproteína de membrana tipo 1 , que envía una señal inhibidora a las células inmunes, incluidas las células T, las células asesinas naturales y los macrófagos .

El receptor de leptina ( LEPR ) es un receptor de citocina tipo I para la hormona asociada a la grasa leptina , que desempeña un papel importante en la promoción de la progresión maligna. [41]

La ALDH es una enzima de la familia ubicua de las aldehído deshidrogenasas , que cataliza la oxidación de aldehídos aromáticos a ácidos carboxílicos . Por ejemplo, tiene un papel en la conversión de retinol a ácido retinoico , que es esencial para la supervivencia. [58]

El primer cáncer sólido del que se aislaron e identificaron las CSC fue el cáncer de mama y son las que se han estudiado más intensamente. Las CSC de mama se han enriquecido en subpoblaciones CD44 + CD24 −/low , [26] SP [59] y ALDH + . [60] [61] Las CSC de mama son aparentemente diversas desde el punto de vista fenotípico . La expresión del marcador CSC en las células de cáncer de mama es aparentemente heterogénea y las poblaciones de CSC de mama varían entre los tumores. [62] Tanto las poblaciones de células CD44 + CD24 − como CD44 + CD24 + son células iniciadoras de tumores; sin embargo, las CSC están más enriquecidas utilizando el perfil de marcador CD44 + CD49f hi CD133/2 hi . [63]

Se han descrito células madre tumorales en muchos tumores cerebrales. Se han identificado células tumorales similares a células madre utilizando marcadores de superficie celular, incluidos CD133, [64] SSEA-1 (antígeno embrionario específico de la etapa 1), [65] EGFR [66] y CD44. [67] El uso de CD133 para la identificación de células madre tumorales cerebrales similares puede ser problemático porque las células tumorígenas se encuentran tanto en células CD133 + como CD133− en algunos gliomas y algunas células tumorales cerebrales CD133 + pueden no poseer capacidad de iniciar tumores. [66]

Se han descrito células madre cancerosas en el cáncer de colon humano . [27] Para su identificación, se utilizaron marcadores de superficie celular como CD133, [27] CD44 [68] y ABCB5 , [69] análisis funcional que incluía análisis clonal [70] y ensayo Aldefluor. [71] El uso de CD133 como marcador positivo para células madre cancerosas de colon generó resultados contradictorios. El epítopo AC133, pero no la proteína CD133, se expresa específicamente en células madre cancerosas de colon y su expresión se pierde tras la diferenciación. [72] Además, las células de cáncer de colon CD44 + y el subfraccionamiento adicional de la población de células CD44 + EpCAM + con CD166 mejoran el éxito de los injertos tumorales. [68]

Se han descrito múltiples CSC en próstata , [73] pulmón y muchos otros órganos, incluyendo hígado , páncreas , riñón u ovario . [74] En cáncer de próstata , las células iniciadoras de tumores han sido identificadas en CD44 + [75] subconjunto de células como CD44 + α2β1 + , [76] TRA-1-60 + CD151 + CD166 + [77] o ALDH + [78] poblaciones de células. Se han descrito marcadores putativos para CSC de pulmón , incluyendo CD133 + , [79] ALDH + , [80] CD44 + [81] y proteína oncofetal 5T4 + . [82]

Metástasis

La metástasis es la principal causa de letalidad tumoral. Sin embargo, no todas las células tumorales pueden hacer metástasis. [83] Este potencial depende de factores que determinan el crecimiento , la angiogénesis , la invasión y otros procesos básicos.

Transición epitelial-mesenquimal

En los tumores epiteliales, la transición epitelial-mesenquimal (EMT) se considera un evento crucial. [84] La EMT y la transición inversa de un fenotipo mesenquimal a un fenotipo epitelial ( MET ) están involucradas en el desarrollo embrionario , que implica la interrupción de la homeostasis de las células epiteliales y la adquisición de un fenotipo mesenquimal migratorio. [85] La EMT parece estar controlada por vías canónicas como WNT y el factor de crecimiento transformante β . [86]

Una característica importante de la EMT es la pérdida de la E-cadherina de membrana en las uniones adherentes , donde la β-catenina puede desempeñar un papel importante. La translocación de la β-catenina desde las uniones adherentes al núcleo puede conducir a una pérdida de la E-cadherina y, posteriormente, a la EMT. La β-catenina nuclear aparentemente puede activar directamente, transcripcionalmente, los genes diana asociados a la EMT , como el represor del gen de la E-cadherina SLUG (también conocido como SNAI2 ). [87] Las propiedades mecánicas del microambiente tumoral , como la hipoxia , pueden contribuir a la supervivencia de las CSC y al potencial metastásico a través de la estabilización de los factores inducibles por hipoxia mediante interacciones con ROS ( especies reactivas de oxígeno ). [88] [89]

Las células tumorales que se someten a una EMT pueden ser precursoras de células cancerosas metastásicas, o incluso de células madre metastásicas. [90] [83] En el borde invasivo del carcinoma pancreático , se definió un subconjunto de células CD133 + CXCR4 + (receptor de la quimiocina CXCL12 también conocido como ligando SDF1 ). Estas células exhibieron una actividad migratoria significativamente más fuerte que sus contrapartes CD133 + CXCR4 − , pero ambas mostraron una capacidad de desarrollo tumoral similar. [91] Además, la inhibición del receptor CXCR4 redujo el potencial metastásico sin alterar la capacidad tumorigénica. [92]

La transición epitelial-mesenquimal requiere hierro, que es absorbido por las células a través del CD44. Las células mesenquimales resultantes tienen propiedades de células madre cancerosas. [93]

Patrón de expresión de dos fases

En el cáncer de mama, las células CD44 + CD24− /low son detectables en los derrames pleurales metastásicos. [26] Por el contrario, se ha identificado un mayor número de células CD24 + en las metástasis distantes en pacientes con cáncer de mama. [94] Es posible que las células CD44 + CD24− /low hagan metástasis inicialmente y en el nuevo sitio cambien su fenotipo y experimenten una diferenciación limitada. [95] La hipótesis del patrón de expresión de dos fases propone dos formas de células madre cancerosas: estacionarias (SCS) y móviles (MCS). Las SCS están incrustadas en el tejido y persisten en áreas diferenciadas a lo largo de la progresión del tumor. Las MCS se encuentran en la interfaz tumor-huésped. Estas células aparentemente se derivan de las SCS a través de la adquisición de EMT transitoria (Figura 7). [96]

Figura 7: El concepto de células madre cancerosas migratorias (MSC). Las células madre cancerosas estacionarias están incrustadas en carcinomas tempranos y estas células son detectables en el área central diferenciada de un tumor. El paso importante hacia la malignidad es la inducción de la transición epitelial mesenquimal (EMT) en las células madre cancerosas estacionarias (SCS), que se convierten en células madre cancerosas móviles o migratorias. Las células madre se dividen asimétricamente. Una célula hija comenzará la proliferación y la diferenciación. Las MCS restantes migrarán una corta distancia antes de sufrir una nueva división asimétrica, o se diseminarán a través de los vasos sanguíneos o linfáticos y producirán una metástasis.

Trascendencia

Las CSC tienen implicaciones para la terapia del cáncer, incluida la identificación de enfermedades, objetivos farmacológicos selectivos, prevención de metástasis y estrategias de intervención.

Tratamiento

Las células madre cancerosas son inherentemente más resistentes a los agentes quimioterapéuticos . Hay cinco factores principales que contribuyen a esto: [97]

1. Su nicho los protege de entrar en contacto con grandes concentraciones de medicamentos contra el cáncer.
2. Expresan varias proteínas transmembrana, como MDR1 y BCRP , que bombean fármacos fuera del citoplasma.
3. Se dividen lentamente, como tienden a hacerlo las células madre adultas , y por lo tanto no son destruidas por agentes quimioterapéuticos que atacan a las células que se replican rápidamente dañando el ADN o inhibiendo la mitosis.
4. Regulan positivamente las proteínas reparadoras de daños en el ADN.
5. Se caracterizan por una sobreactivación de las vías de señalización antiapoptótica.

Después del tratamiento de quimioterapia, las células madre cancerosas supervivientes pueden repoblar el tumor y provocar una recaída. Para evitarlo, se debe utilizar un tratamiento adicional destinado a eliminar las células madre cancerosas además de las células somáticas cancerosas.

Orientación

La selección selectiva de las células madre cancerosas puede permitir el tratamiento de tumores agresivos no resecables, así como prevenir la metástasis y la recaída. La hipótesis sugiere que, tras la eliminación de las células madre cancerosas, el cáncer podría retroceder debido a la diferenciación y/o muerte celular. [ cita requerida ] No está clara la fracción de células tumorales que son células madre cancerosas y, por lo tanto, deben eliminarse. [98]

Los estudios buscaron marcadores específicos [26] y firmas tumorales proteómicas y genómicas que distinguen a las CSC de otras. [99] En 2009, los científicos identificaron el compuesto salinomicina , que reduce selectivamente la proporción de CSC de mama en ratones en más de 100 veces en relación con Paclitaxel , un agente quimioterapéutico de uso común. [100] Más tarde, en 2017, se demostró que la salinomicina mata las células madre cancerosas secuestrando hierro en los lisosomas y matando las células explotando su vulnerabilidad a la ferroptosis. [101] Algunos tipos de células cancerosas pueden sobrevivir al tratamiento con salinomicina a través de la autofagia , [102] mediante la cual las células usan orgánulos ácidos como los lisosomas para degradar y reciclar ciertos tipos de proteínas. El uso de inhibidores de la autofagia puede matar las células madre cancerosas que sobreviven por autofagia. [103]

El receptor de superficie celular interleucina-3 receptor alfa (CD123) se sobreexpresa en células madre leucémicas (LSC) CD34+CD38- en leucemia mieloide aguda (LMA), pero no en células de médula ósea CD34+CD38- normales . [104] El tratamiento de ratones NOD/SCID injertados con LMA con un anticuerpo monoclonal específico para CD123 afectó la localización de las LSC en la médula ósea y redujo la repoblación general de células de LMA, incluida la proporción de LSC en ratones receptores secundarios. [105]

En un estudio de 2015 se empacaron nanopartículas con miR-34a y bicarbonato de amonio y se las administraron a células madre cancerosas de próstata en un modelo de ratón. Luego, irradiaron el área con luz láser de infrarrojo cercano . Esto hizo que las nanopartículas se hincharan hasta tres veces o más su tamaño, haciendo estallar los endosomas y dispersando el ARN en la célula. El miR-34a puede reducir los niveles de CD44. [106] [107]

En 2017 se demostró que las células madre cancerosas tienen más hierro y que este es un talón de Aquiles de estas células. Si se ataca al hierro, en particular secuestrándolo en los lisosomas, se puede matar selectivamente a esta población de células. [108]

Un estudio de 2018 identificó inhibidores de la familia de enzimas ALDH1A y demostró que podrían agotar selectivamente las posibles células madre cancerosas en varias líneas celulares de cáncer de ovario. [109]

Un nuevo inhibidor de moléculas pequeñas, llamado compuesto 974, se dirige específicamente a las células madre cancerosas e inhibe las vías y los genes de las células madre cancerosas. Este inhibidor también redujo la frecuencia de células madre cancerosas en ratones. Este estudio de 2022 también identificó una nueva relación entre ALDH1A1 y la senescencia. El bloqueo de la senescencia por el compuesto 974 inhibió la pluripotencia cancerosa en las células de cáncer de ovario. [56]

También se ha descubierto que las CSC tienen la capacidad de exacerbar la resistencia a los fármacos a través de la sobreexpresión de las proteínas transportadoras ABC que pueden bombear compuestos hidrofóbicos. [110]

Caminos

El diseño de nuevos fármacos dirigidos a las CSC requiere comprender los mecanismos celulares que regulan la proliferación celular. Los primeros avances en esta área se lograron con células madre hematopoyéticas (CMH) y sus contrapartes transformadas en la leucemia , la enfermedad en la que se comprende mejor el origen de las CSC. Las células madre de muchos órganos comparten las mismas vías celulares que las CSC derivadas de la leucemia.

Una célula madre normal puede transformarse en una CSC a través de la desregulación de las vías de proliferación y diferenciación que la controlan o induciendo la actividad de las oncoproteínas .

IMC-1

El represor transcripcional del grupo Polycomb Bmi-1 fue descubierto como un oncogén común activado en el linfoma [111] y luego se demostró que regulaba las HSC. [112] El papel de Bmi-1 se ha ilustrado en células madre neurales. [113] La vía parece estar activa en las CSC de tumores cerebrales pediátricos . [114]

Muesca

La vía Notch desempeña un papel en el control de la proliferación de células madre de varios tipos de células, incluidas las células madre hematopoyéticas, neurales y mamarias [115] . Se ha propuesto que los componentes de esta vía actúan como oncogenes en los tumores mamarios [116] y otros.

Una rama de la vía de señalización Notch que involucra al factor de transcripción Hes3 regula una serie de células cultivadas con características de CSC obtenidas de pacientes con glioblastoma. [117]

Sonic Hedgehog y Wnt

Estas vías de desarrollo son reguladores de SC. [118] [119] Tanto la vía Sonic hedgehog (SHH) como la vía Wnt suelen estar hiperactivadas en los tumores y son necesarias para sostener el crecimiento tumoral. Sin embargo, los factores de transcripción Gli que están regulados por SHH toman su nombre de los gliomas , donde se expresan en gran medida. Existe un grado de diafonía entre las dos vías y, por lo general, se activan juntas. [120] Por el contrario, en el cáncer de colon, la señalización de hedgehog parece antagonizar a Wnt. [121]

Existen bloqueadores de Sonic Hedgehog, como la ciclopamina . Una ciclopamina soluble en agua puede ser más eficaz en el tratamiento del cáncer. DMAPT, un derivado soluble en agua de la partenólida , induce estrés oxidativo e inhibe la señalización de NF-κB [122] para la leucemia mieloide aguda (LMA) y posiblemente el mieloma y el cáncer de próstata. La telomerasa es un tema de estudio en la fisiología de las CSC. [123] Recientemente se inició el uso de GRN163L ( Imetelstat ) en ensayos dirigidos a las células madre del mieloma.

La señalización de Wnt puede volverse independiente de los estímulos regulares, a través de mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores que se activan permanentemente aunque el receptor normal no haya recibido una señal. La β-catenina se une a factores de transcripción como la proteína TCF4 y en combinación las moléculas activan los genes necesarios. LF3 inhibe fuertemente esta unión in vitro, en líneas celulares y redujo el crecimiento tumoral en modelos de ratón. Previno la replicación y redujo su capacidad de migrar, todo ello sin afectar a las células sanas. No quedaron células madre cancerosas después del tratamiento. El descubrimiento fue el producto del " diseño racional de fármacos ", que involucró tecnologías AlphaScreens y ELISA . [124]

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